唐玲玲，李 力

(廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科暨區(qū)域性高發(fā)腫瘤早期防治研究教育部重點室驗室，南寧 530021)

隨著宮頸癌的廣泛篩查及HPV疫苗的使用，宮頸癌的發(fā)病率逐漸下降，但是宮頸癌仍威脅女性的健康，是全球婦女死亡的第四大常見惡性腫瘤，尤其是在發(fā)展國家[1]。Q-M宮頸癌根治性手術(shù)分型中的C型根治性子宮切除術(shù)是治療宮頸癌FIGO(2009年)Ib1～IIa2及偏早的IIb期的標準術(shù)式，根據(jù)是否保留盆腔自主神經(jīng)分為C1型和C2型，相對應(yīng)術(shù)式為保留盆腔自主神經(jīng)功能的廣泛性子宮切除術(shù)(nerver-sparing radical hysterectomy,NSRH)和傳統(tǒng)廣泛性子宮切除術(shù)(radical hysterectomy,RH)。Q-M新分型(2017年)[2]強調(diào)以C1型手術(shù)為主，只有在神經(jīng)解剖不清的情況下才考慮C2型手術(shù)。但是Q-M分型只提供了C1型保留神經(jīng)的解剖學(xué)標志，并沒有提供實際手術(shù)技術(shù)。由于缺乏統(tǒng)一標準的手術(shù)技術(shù)和流程，各項研究結(jié)果間可能存在較大異質(zhì)性；不同識別和分離神經(jīng)纖維的手術(shù)器械也會對結(jié)果造成影響[3]。NSRH是否影響宮頸癌患者預(yù)后以及是否減少遠期并發(fā)癥一直是人們關(guān)注的主要問題，目前已經(jīng)有較多研究描述NSRH術(shù)后發(fā)生尿失禁等近期并發(fā)癥較RH低[4]，但是對于遠期并發(fā)癥評估稀缺。本研究通過回顧研究比較NSRH和RH術(shù)式的長期生存結(jié)局和遠期并發(fā)癥情況，評價保留盆腔自主神經(jīng)宮頸癌根治術(shù)對宮頸癌患者長期預(yù)后和遠期并發(fā)癥的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象 通過查詢病歷系統(tǒng)選取2007年1月至2019年5月在廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科行NSRH術(shù)式的宮頸癌患者?；颊呔炇鹬橥鈺?，并得到醫(yī)院倫理委員會的批準。

1.2 納入標準 (1)術(shù)前均經(jīng)病理證實為宮頸鱗癌或腺癌；(2)術(shù)前均由本院至少兩名副高及以上級別的婦科腫瘤醫(yī)師進行婦檢，F(xiàn)IGO分期(2009年)診斷為Ia1～IIa2期;(3)行C型根治性性子宮切除±盆腔淋巴結(jié)/腹主動脈旁淋巴結(jié)切除+雙側(cè)輸卵管切除術(shù)±卵巢切除/移位；(4)手術(shù)路徑為腹腔鏡或開腹；(5)臨床隨訪時間≥1年。排除標準：(1)失訪者及臨床病理影像資料不完整；(2)合并其他惡性腫瘤；(3)合并重大心腦血管疾病(如腦梗塞等)；(4)治療前合并孤立的遠處轉(zhuǎn)移病灶。

原FIGO 2009年分期主要基于臨床檢查，2018年FIGO婦科腫瘤委員會對分期進行了修訂，納入影像學(xué)或病理資料，形成了2018年分期[5]，對腫瘤大小和疾病程度進行臨床評估，在新分期影響腫瘤預(yù)后研究中發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移影響宮頸癌患者的預(yù)后，局部腫瘤的大小比淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對預(yù)后影響可能更具有意義[6]，因此2009年1月至2018年12月患者使用的是2009年FIGO分期，需將分期轉(zhuǎn)換為2018年FIGO分期。

1.3 傾向性評分匹配 在回顧性觀察研究中，選擇偏倚是導(dǎo)致組間患者特征分布不均和組間不可比性的主要原因，影響治療效果的評價[7]。傾向性評分匹配(Propensity Score Matching，PSM)是用于分析觀察性研究數(shù)據(jù)的一種均衡組間的偏倚和混雜因素的分布，模擬隨機試驗中受試者的隨機分配的常用統(tǒng)計學(xué)方法，是調(diào)整混雜變量和減少選擇偏倚的有力工具[8]，用于估計受試者在給定協(xié)變量基礎(chǔ)上被分配到暴露組的概率[9-10]。logistics回歸模型是估計傾向性評分的最常用方法，求解出傾向性評分值后，采用最鄰近匹配法和卡鉗匹配法進行組間匹配，采用標準均值差(standardized mean differences，SMD)進行PSM匹配后組間均衡性檢驗(SMD<0.1[11]，即表示匹配效果良好)，并繪制標準差異圖[12-13]。

1.4 隨訪 本研究的主要結(jié)局事件是復(fù)發(fā)和總生存時間指標。復(fù)發(fā)是指規(guī)范手術(shù)治療后1年，放化療后6個月出現(xiàn)新的病灶。通過檢驗和影像學(xué)評估患者復(fù)發(fā)部位，活檢組織病理證實為宮頸惡性腫瘤復(fù)發(fā)。無復(fù)發(fā)生存(recurrence free survival，RFS)時間為從手術(shù)日期至發(fā)現(xiàn)腫瘤進展或腫瘤復(fù)發(fā)日期的時間間隔?？偵?overall survival，OS)時間為從患者手術(shù)日期至死于宮頸癌的日期或最后一次隨訪日期的時間間隔，以月為單位。本研究的截止事件為失訪者、死于其他疾病者和存活者。對所有患者進行電話隨訪，末次隨訪時間截至2020年5月13日。

2 結(jié) 果

2.1 納入研究人群的流程和基本特征 2007年1月至2019年5月通過電子病歷系統(tǒng)查詢，共有2178例行根治性子宮切除術(shù)的宮頸癌患者。根據(jù)納入和排除標準，篩選出942例，進行2018年FIGO新分期轉(zhuǎn)換，最終篩選出可比性NSRH組患者48例，RH組792例(圖1)。將不同C型手術(shù)方式(NSRH組=1，RH組=0)作為應(yīng)變量，將年齡、體質(zhì)量指數(shù)、FIGO分期(2018年)、新輔助化療、組織病理分級、神經(jīng)侵犯、病理類型、術(shù)后輔助治療作為協(xié)變量，匹配前NSRH和RH兩組在FIGO分期、手術(shù)方式上存在統(tǒng)計學(xué)差異。為了減少不同協(xié)變量引起的偏倚，采用基于logistic回歸的PSM，采用最鄰近匹配法，卡鉗值為0.04，將NSRH組和RH組進行1∶2匹配，共有45對匹配成功，兩組患者在以上協(xié)變量間無顯著差異(P均>0.05)，見表1。使用PS分布抖點圖表示兩組匹配前后的分布情況，見圖2A；用Love-plot圖展示PSM前后各協(xié)變量分布平衡性，SMD均<0.1，表明各協(xié)變量在組間均衡分布，見圖2B。

圖1 研究設(shè)計流程圖

表1 患者PSM匹配前后基本臨床病理特征

圖2 PS分布抖點圖和Love-plot圖A:PS分布抖點圖;B:Love-plot圖

2.2 復(fù)發(fā)和生存結(jié)果 中位隨訪時間為47.2個月(范圍12～85個月)，其中NSRH組47.5個月，RH組47.1個月，NSRH組有3例失訪，1例腫瘤復(fù)發(fā)后死于腫瘤，1例復(fù)發(fā)肺轉(zhuǎn)移健在，失訪率為6.7%。RH組有8例失訪，5例腫瘤復(fù)發(fā)后死于腫瘤，失訪率為8.9%。兩組的失訪率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.012，P=0.911)。Kaplan-Meier法計算兩組的總生存率和無復(fù)發(fā)生存率，并進行l(wèi)og-rank檢驗，兩組的總生存率和無復(fù)發(fā)生存率無明顯差異(P>0.05)。見圖3。

圖3 兩組患者的總無復(fù)發(fā)生存率及總生存率比較A:兩組患者總無復(fù)發(fā)生存率的比較;B:兩組患者總生存率的比較

2.3 兩組術(shù)后3年以上膀胱和直腸功能恢復(fù)情況的比較 刪除失訪病例，超過術(shù)后3年的健存患者納入研究，并進行1∶2 PSM匹配。術(shù)后1例患者常合并多種膀胱和直腸功能障礙癥狀。NSRH和RH組的膀胱功能障礙總發(fā)生率無差異[9/26(34.6%) vs 15/52(28.8%)，P=0.795]，漏尿、咳嗽漏尿、尿急、尿潴留、排尿困難發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩者的直腸肛門障礙總發(fā)生率無顯著差異[7/26(26.9%) vs 14/52(26.9%)，P=1.000]，兩者發(fā)生便秘、排便急迫、排便時疼痛、無法排盡大便發(fā)生情況比較，均無統(tǒng)計學(xué)差異，見表2。

表2 兩組在膀胱功能和直腸功能障礙方面的比較[n(%)]

3 討 論

目前較多研究表明，與RH相比，NSRH可降低膀胱和直腸功能障礙發(fā)生率，且不影響復(fù)發(fā)和生存率[4,14]。但大部分研究缺乏對照組，隨訪時間短，無法判斷NSRH遠期療效，更重要的是生存結(jié)局可能受新輔助化療或術(shù)后輔助治療所混淆。通過PSM匹配，控制影響宮頸癌預(yù)后因素的平衡分布，發(fā)現(xiàn)NSRH與RH具有類似的腫瘤學(xué)結(jié)果，與Gil-Moreno等[15]長達17年隨訪的回顧性研究NSRH生存結(jié)果相一致。關(guān)于比較NSRH和RH的生存分析，缺乏足夠的病例數(shù)、隨訪時間長的隨機對照試驗。Roh等[16]表明，開腹NSRH和RH組術(shù)后10年DFS和OS無差異。本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后3年以上NSRH和RH的膀胱和直腸肛門功能障礙癥狀發(fā)生率無差異，與Zhao等[17]研究一致，這可能與RH術(shù)后神經(jīng)重塑有關(guān)。以上研究多為回顧性研究，缺乏關(guān)于患者術(shù)后長期膀胱和直腸功能的主觀評估指標，研究結(jié)論存在一定偏差。因此，需開展多中心、前瞻性、隨機對照研究,以進一步驗證NSRH治療對宮頸癌的遠期療效。

宮頸癌的治療需要平衡手術(shù)效果和術(shù)后并發(fā)癥，行NSRH術(shù)應(yīng)考慮嗜神經(jīng)浸潤可能[18]。NSRH術(shù)后若組織病理檢測提示神經(jīng)侵犯，可能使得NSRH術(shù)式失去意義。文獻報道，周圍神經(jīng)浸潤(perineural invasiveness,PNI)可通過術(shù)前CT、MRI和組織學(xué)等準確定位[19-20]，主要發(fā)現(xiàn)在口腔鱗狀細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌中，在宮頸癌中的相關(guān)術(shù)前檢測少之甚少。Howe等[21]報道，宮頸癌患者病灶沿神經(jīng)向周圍擴散至坐骨神經(jīng)或15cm以外的位置，可通過MRI檢測出來，因此需更多的研究為術(shù)前影像檢測PNI和制定NSRH納入標準[18]提供參考依據(jù)。隨著腹腔鏡設(shè)備改進和腹腔鏡根治性子宮切除術(shù)的深入研究，腹腔鏡技術(shù)不斷引入NSRH術(shù)式，腹腔鏡的放大倍數(shù)使得術(shù)中識別和分離神經(jīng)纖維更加容易，為NSRH提供了一種更方便的手術(shù)路徑。最近一項LACC試驗[22]和一項研究[23]表明，腹腔鏡手術(shù)患者比開腹手術(shù)有更差的生存結(jié)局，關(guān)于腹腔鏡下保留盆腔自主神經(jīng)宮頸癌根治術(shù)是否比開腹的生存結(jié)局更差，尚未可知。目前文獻報道，NSRH大多通過腹腔鏡完成，并不能提供腹腔鏡和開腹在NSRH領(lǐng)域生存結(jié)局差異的強有力證據(jù)，因此選擇何種手術(shù)途徑進行NSRH有待進一步大樣本研究。

本研究具有以下局限性：(1)本研究為單中心回顧性隊列研究，存在選擇偏倚和回憶偏倚，盡管使用PSM均衡協(xié)變量來減少潛在的選擇偏倚，但PSM無法控制不可觀測的混雜因素和缺失數(shù)據(jù)，如宮旁浸潤等與預(yù)后至關(guān)重要的病理因素，采用PSM匹配后結(jié)果可能與真實值之間產(chǎn)生偏差。(2)僅通過電話隨訪患者的主觀癥狀，缺乏尿動力學(xué)檢測等客觀指標對NSRH進行術(shù)后遠期并發(fā)癥的評估。(3)由于NSRH手術(shù)操作困難和存在預(yù)后爭議，NSRH推廣受限，NSRH病例數(shù)有限可能影響結(jié)果并限制了相關(guān)結(jié)論的推斷。(4)本研究NSRH患者死亡病例較少，無法使用比例風(fēng)險回歸模型(Cox回歸模型)進行生存分析，評估影響NSRH生存結(jié)局的危險因素。

綜上所述，NSRH術(shù)式的長期預(yù)后結(jié)局與RH相似，NSRH術(shù)式并不能改善患者術(shù)后遠期的并發(fā)癥。NSRH可能是一種有效的手術(shù)方式，但是NSRH診治流程和手術(shù)技術(shù)應(yīng)該規(guī)范化，并建立統(tǒng)一的評估標準。NSRH作為宮頸癌治療的標準手術(shù)之前，還需進行更多精心設(shè)計和大規(guī)模的多中心臨床試驗來評估其療效和腫瘤安全性。