畢振澤 朱淑霞

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院兒童血液與神經(jīng)科，山東 256600

膠質(zhì)瘤是最常見(jiàn)的高度惡性原發(fā)性腦腫瘤，約占兒童、成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)固有腫瘤的1/3［1-2］。世界衛(wèi)生組織（WHO）將神經(jīng)膠質(zhì)瘤可分為4 個(gè)級(jí)別：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ［3］。在成人中最常見(jiàn)的是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（Ⅳ），而在兒童中最常見(jiàn)的神經(jīng)膠質(zhì)瘤類型為星形細(xì)胞瘤［4］。雖然整合神經(jīng)外科、放療和化療來(lái)控制惡性膠質(zhì)瘤，但神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者的中位生存率在過(guò)去的幾十年里并沒(méi)有顯著提高［5-6］。此外，由于伴隨這些治療的不良反應(yīng)以及膠質(zhì)瘤對(duì)放療和化療抵抗力的增加，臨床預(yù)后仍然很差［7］。染色體的異常和基因表達(dá)的失調(diào)已經(jīng)被認(rèn)為有助于膠質(zhì)瘤的發(fā)生和發(fā)展。然而膠質(zhì)瘤的具體分子機(jī)制仍然是難以捉摸，因此對(duì)膠質(zhì)瘤的生物學(xué)特性深入研究，探索新的分子靶點(diǎn)，對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)瘤的治療具有重要意義。

微小RNA（miRNA）是內(nèi)源的非編碼小RNA，長(zhǎng)度為20～24 nt，不編碼蛋白質(zhì)，主要參與調(diào)節(jié)基因表達(dá)［8-9］。miRNA可以與靶RNA的miRNA相關(guān)受體元件（MRE）結(jié)合，并調(diào)節(jié)功能基因的表達(dá)，包括原癌基因和抑癌基因基轉(zhuǎn)錄后水平，從而發(fā)揮其腫瘤促進(jìn)或抑制功能［10］。miRNA 通過(guò)靶向堿基對(duì)中的3’-非翻譯區(qū)（UTR）抑制靶基因的表達(dá)方式［11-12］。因此，miRNA 通過(guò)靶向關(guān)鍵途徑參與調(diào)節(jié)增殖、侵襲、細(xì)胞周期的分化［13］。miRNAs的發(fā)現(xiàn)開(kāi)辟了新一代對(duì)腫瘤發(fā)生和發(fā)展的新認(rèn)識(shí)。越來(lái)越多的研究證據(jù)表明，各種miRNA 在腫瘤組織中失調(diào)，這些miRNA 可作為診斷和預(yù)后的生物學(xué)標(biāo)志物，也可作為癌癥治療的靶點(diǎn)［14］。靶向特異性miRNA 在腦膠質(zhì)瘤的發(fā)展中顯示出有希望的抑制作用［15］。

微小RNA-613（microRNA-613）是一種新發(fā)現(xiàn)的miRNA，基因位于12 號(hào)染色體上的12p13.1；越來(lái)越多的研究表明，microRNA-613 在腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移中起著重要作用［16］。大量研究已經(jīng)證明，microRNA-613 在不同的腫瘤中發(fā)揮著不同的生物學(xué)作用，例如在肝細(xì)胞癌［17］、胃癌［18］、大腸癌［19］、乳腺癌［20］中抑制癌細(xì)胞增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移；在宮頸癌［21］中起到促進(jìn)癌細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移的作用；在非小細(xì)胞肺癌［22］中可增加耐順鉑的癌細(xì)胞對(duì)順鉑治療的敏感性。

本文就microRNA-613在神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖、凋亡和遷移中的作用及其對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)瘤放化療的影響做一綜述。

1 microRNA-613 靶向細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶14（CDK14）抑制Wnt信號(hào)通路

microRNA-613 可以通過(guò)靶向抑制神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤中的CDK14來(lái)調(diào)節(jié)Wnt信號(hào)通路抑制細(xì)胞的增殖和侵襲。細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CDKs）是多種細(xì)胞過(guò)程的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，包括細(xì)胞周期進(jìn)程、細(xì)胞分化和基因轉(zhuǎn)錄［23-24］。CDK14 又稱PFTAR 蛋白激酶1（PFTK1）［25］。生物信息學(xué)顯示CDK14 是microRNA-613 的一個(gè)直接下游靶點(diǎn)，研究表明過(guò)表達(dá)microRNA-613 可抑制CDK14 表達(dá)［26］。CDK14 可通過(guò)促進(jìn)β-catenin 的表達(dá)激活Wnt 信號(hào)通路，因此過(guò)表達(dá)microRNA-613 可通過(guò)抑制CDK14 表達(dá)顯著降低β-catenin并抑制Wnt信號(hào)的激活，進(jìn)而削弱細(xì)胞活性，抑制神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的遷移和侵襲［27］。此外，Wnt 信號(hào)通路下游的靶基因、c-myc 和細(xì)胞周期素D1（cyclinD1）的表達(dá)也受到microRNA-613 過(guò)表達(dá)的顯著抑制。因此microRNA-613 被認(rèn)為可能是一種抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖的抑癌基因，可能成為未來(lái)基于miRNA的治療發(fā)展的潛在的有用靶點(diǎn)。

2 microRNA-613靶向血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A（VEGFA）及血管生成素2（Ang-2）抑制膠質(zhì)細(xì)胞瘤的增殖

血管生長(zhǎng)在腫瘤生長(zhǎng)和腫瘤進(jìn)展的過(guò)程中起到關(guān)鍵作用。VEGFA 是誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤血管生長(zhǎng)中最具潛力的生長(zhǎng)因子［28］。研究表明，microRNA-613 可通過(guò)與VEGFA 3’-UTR中的一個(gè)位點(diǎn)連接，對(duì)VEGFA 的表達(dá)起著負(fù)調(diào)節(jié)表達(dá)的作用，進(jìn)而抑制腫瘤血管的生長(zhǎng)［29］。血管生成素2（Ang-2）是調(diào)節(jié)腫瘤血管生成的另一種重要蛋白［29］，Ang-2 和VEGFA在腫瘤血管生成中起協(xié)同作用［30］；試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，將microRNA-613 過(guò)表達(dá)后可顯著降低Ang-2 的表達(dá)水平，故microRNA-613 也可通過(guò)調(diào)控Ang-2 抑制腫瘤血管的生成［31］。該研究表明，microRNA-613 可通過(guò)下調(diào)VEGFA 和Ang-2 的水平抑制腫瘤血管的生長(zhǎng)，從而間接抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。

3 microRNA-613靶向性別決定區(qū)Y-box9（SOX9）調(diào)節(jié)Wnt29和AKT信號(hào)通路抑制膠質(zhì)瘤增值

SOX9 是一種高遷移率群盒轉(zhuǎn)錄因子，是性別決定區(qū)Y家族的成員，在胚胎發(fā)生、細(xì)胞分化、腫瘤起始和侵襲以及干細(xì)胞的自我更新過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用［32］。有研究表明SOX9 的失調(diào)具有癌基因的作用，可促進(jìn)細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞衰老和促進(jìn)細(xì)胞轉(zhuǎn)化［33］。相關(guān)試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了SOX9 可以通過(guò)調(diào)節(jié)Wnt29 和AKT 信號(hào)通路等多種途徑顯著增加膠質(zhì)細(xì)胞瘤的增殖、遷移和侵襲［34］。通過(guò)熒光素酶試驗(yàn)和Western blotting 等相關(guān)試驗(yàn)證實(shí)SOX9 是microRNA-613 的直接靶點(diǎn)，SOX9 的過(guò)表達(dá)與microRNA-613 在膠質(zhì)細(xì)胞瘤中的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)［34］。因此，microRNA-613可直接抑制SOX9表達(dá)通過(guò)Wnt29和AKT 信號(hào)通路抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。故microRNA-613 調(diào)控Wnt29 和AKT 信號(hào)通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的機(jī)制，將有助于開(kāi)發(fā)一種新的抗癌策略。

4 microRNA-613靶向精氨酸酶2抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）發(fā)展

精氨酸酶是一種金屬酶，主要在肝外組織中表達(dá)，如腎臟、大腦和視網(wǎng)膜。精氨酸酶家族包括ARG1 和ARG2，功能是將半必需氨基酸L-精氨酸水解為L(zhǎng)-鳥(niǎo)氨酸和尿素［35］。有關(guān)研究表明，ARG2通過(guò)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲和血管生成來(lái)促進(jìn)腫瘤的發(fā)生［36］。Wang Y 等［37］研究提示microRNA-613 可通過(guò)直接靶向GBM 中ARG2 mRNA 的3’-UTR 來(lái)負(fù)調(diào)控ARG2 的表達(dá)，并且通過(guò)過(guò)表達(dá)的ARG2 可以逆轉(zhuǎn)microRNA-613 對(duì)GBM 細(xì)胞增殖、克隆、侵襲和遷移的抑制作用明確了ARG2 是microRNA-613 下游的一個(gè)直接靶點(diǎn)，進(jìn)一步證實(shí)了microRNA-613 通過(guò)抑制ARG2 的表達(dá)而抑制GBM 的進(jìn)展。這一新發(fā)現(xiàn)的microRNA-613 靶點(diǎn)可作為GBM 患者的預(yù)后指標(biāo)和治療靶點(diǎn)。

5 結(jié) 語(yǔ)

神經(jīng)膠質(zhì)瘤作為最常見(jiàn)的原發(fā)性惡性腦腫瘤，有較高的病死率，經(jīng)過(guò)治療后仍有較高的復(fù)發(fā)率，因此探討神經(jīng)膠質(zhì)瘤的生物學(xué)特點(diǎn)及潛在治療靶點(diǎn)具有重要意義［38］。目前已發(fā)現(xiàn)多個(gè)miRNAs在神經(jīng)膠質(zhì)瘤組織中失調(diào)，并在腫瘤發(fā)生、發(fā)展和侵襲中起著關(guān)鍵作用。

在本綜述中，主要討論了在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中microRNA-613 可以通過(guò)靶向CDK14 調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin 信號(hào)通路抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖；microRNA-613 可以通過(guò)靶向VEGFA 抑制膠質(zhì)細(xì)胞瘤組織血管的生成；以及microRNA-613 的過(guò)表達(dá)可以通過(guò)靶向SOX9 調(diào)節(jié)Wnt29 和AKT 信號(hào)通路抑制腫瘤細(xì)胞的發(fā)生，同時(shí)它可以通過(guò)精氨酸酶2 抑制GBM 發(fā)展?？傊甿icroRNA-613 可以通過(guò)調(diào)控多種信號(hào)通路參與神經(jīng)膠質(zhì)瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，有望成為神經(jīng)膠質(zhì)瘤的基因診斷、治療靶點(diǎn)。對(duì)microRNA-613進(jìn)行深入研究必將為神經(jīng)膠質(zhì)瘤的發(fā)病機(jī)制、診斷及治療提供新思路。

我們相信microRNA-613 相關(guān)研究將為多發(fā)性惡性腫瘤的診斷、預(yù)后評(píng)估和新的治療方法帶來(lái)積極的意義。