王猛，左玲，曹文富，唐志宇

1.重慶醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院，重慶 400016；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川區(qū)中醫(yī)院，重慶 402160

惡性腫瘤是中西醫(yī)學(xué)共同關(guān)注的熱點疾病，隨 著醫(yī)學(xué)的發(fā)展與進(jìn)步，惡性腫瘤患者的生存率大大提高，但對于中晚期惡性腫瘤患者，中西醫(yī)學(xué)均難以取得理想效果。20世紀(jì)初，奧地利醫(yī)生姚雷格發(fā)明了將含有瘧原蟲的血液接種到麻痹性癡呆患者的一種療法，后世稱為“瘧疾療法”，姚雷格醫(yī)生因此獲得了諾貝爾醫(yī)學(xué)獎［1］。20世紀(jì)末，陳小平團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，瘧疾療法可以治療晚期惡性腫瘤［2］。2011年，聶作良基于陳小平的研究，進(jìn)一步探索了瘧疾療法治療晚期惡性腫瘤的可行性及要點［3］?！隘懠帛煼ā敝委煇盒阅[瘤是中醫(yī)“以毒攻毒”理論的擴(kuò)展與應(yīng)用，現(xiàn)筆者從“以毒攻毒”理論出發(fā)，探討“瘧疾療法”治療晚期惡性腫瘤的中西醫(yī)理論基礎(chǔ)及認(rèn)識，論述如下。

1 “以毒攻毒”理論源流

“以毒攻毒”法是用有毒之物治療各種疾病之“毒”。《周禮》言：“醫(yī)師掌醫(yī)之政令，聚毒藥以供醫(yī)事”，《淮南子》曰：“天下之物莫兇于鴆毒，然而良醫(yī)囊而藏之，有所用也?！敝嗅t(yī)認(rèn)為，陰陽者，為天地之道，萬事萬物均可分陰陽。無論是藥物偏性和致病邪氣都離不開陰陽屬性的劃分，所以張景岳《類經(jīng)》云：“藥以治病，以毒為能，所謂毒者，因氣味之有偏也。蓋氣味之正者，谷食之屬也，所以養(yǎng)人之正氣，蓋氣味之偏，藥餌之屬也，所以祛人之邪氣。”如熱病用辛溫大熱的藥物，會加劇陰液的損耗，不僅起不到治病的作用，還會導(dǎo)致病情加重，醫(yī)家則稱此藥為“毒藥”。相反，某些毒性劇烈的藥物使用得當(dāng)則具有“起死回生”的功效，最常見的是火神派大劑量附子的使用。如《醫(yī)法圓通·用藥弊端說》言：“病之當(dāng)服，附子砒霜皆是至寶；病之不當(dāng)服，參芪鹿茸枸杞皆是砒霜”。所以中醫(yī)多利用某些藥物的陰陽氣味偏性來達(dá)到調(diào)和體內(nèi)陰陽的目的，藥物不一定具有真正意義上的毒性，此處的“毒”是狹義的“毒”。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展和進(jìn)步，人類認(rèn)識到了越來越多的疾病運用傳統(tǒng)藥物干預(yù)的方法已達(dá)不到治療效果。對于惡性腫瘤，大量不良反應(yīng)明顯的化療、抗癌藥物的應(yīng)用是以毒攻毒理論的重要體現(xiàn)。陳小平報道的“瘧疾療法”治療晚期惡性腫瘤是該理論的發(fā)展與延伸。

2 中醫(yī)對瘧疾和腫瘤的認(rèn)識

2.1 瘧疾《素問·瘧論》言：“夫痎瘧皆生于風(fēng)?！憋L(fēng)為百病之長，六淫之首，瘧疾發(fā)病與風(fēng)邪息息相關(guān)。正如后文所云：“夫風(fēng)之與瘧，相似同類，而風(fēng)獨常在。”又如下文：“先傷與寒，又傷于風(fēng)……病以時作，名曰寒瘧；先傷于風(fēng)，而后傷于寒……亦以時作，名曰溫瘧；風(fēng)寒舍于皮膚之內(nèi)、分肉之間而發(fā)……令人消爍肌肉，名曰癉瘧?！笨梢姱懠舶l(fā)病不僅因于風(fēng)，更因于寒。文中已有論述：“汗出遇風(fēng)，及得之以浴，水氣舍于皮膚之內(nèi)也?！苯Y(jié)合《素問·生氣通天論》中所云：“夏傷于暑，秋為痎瘧?！笔顬殛栃?，可“令人汗空疏，腠理開”，同時“遇夏氣凄愴之水寒”，后“秋傷于風(fēng)，則病成矣”。張景岳于《類經(jīng)》中提到：“此諸論者，皆以風(fēng)寒暑濕而言，而病瘧之因已盡于此?！绷硗猓端貑枴ど鷼馔ㄌ煺摗费裕骸憋L(fēng)者，百病之始也，清凈則肉腠閉……雖有大風(fēng)苛毒，弗之能害?！薄端貑枴く懻摗吩疲骸隘懼及l(fā)也，先起于毫毛?！本C上所述，瘧疾來源于風(fēng)寒暑之邪氣，起之于腠理肌表，為外感之病。

2.2 腫瘤《靈樞·百病始生》云：“積之始生，得寒乃生，厥乃成積，即此謂也。”此時機(jī)體為陰盛陽衰的狀態(tài)?！端貑枴ど鷼馔ㄌ煺摗分性疲骸盃I氣不從，逆于肉理，乃生癰腫?！庇衷疲骸瓣柌粍倨潢帲瑒t五臟氣爭，九竅不通?！焙畬訇?，為陰邪，陰邪致病，必然會傷陽耗氣，陽氣傷則氣機(jī)運行不暢，氣機(jī)不暢則血脈不通，著于某處而生積聚。若寒邪再客于此處，氣血更加瘀滯，持續(xù)虧耗人體陽氣，久而久之，本為氣機(jī)之病，蓄積成為積塊，難以消除。有研究發(fā)現(xiàn)［4］，胃腸癌患者多以陽虛質(zhì)、氣虛質(zhì)為主，說明陽氣虛損的患者易發(fā)腫瘤?！端貑枴に浾摗吩疲骸昂畾饪陀谀c外，與衛(wèi)氣相搏，氣不得榮，因有所系，癖而內(nèi)著，惡氣乃起，瘜肉乃生；石瘕生于胞中，寒氣客于子門，子門閉塞，氣不得通?！睆闹锌芍?，寒氣客于人體，消耗陽氣，影響人體精微物質(zhì)的正常輸布運化，故氣凝血瘀而成積。故寒邪的侵入是腫瘤發(fā)病的關(guān)鍵因素［5］。

3 瘧疾之“毒”與腫瘤之“毒”

3.1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度陳小平發(fā)現(xiàn)，瘧疾與腫瘤發(fā)病率在全世界范圍內(nèi)呈負(fù)相關(guān)［6］。然而其中機(jī)理卻難以闡明，多認(rèn)為與機(jī)體免疫狀態(tài)的改變相關(guān)。聶作良等［3］通過對腫瘤患者接種含瘧原蟲血液進(jìn)行研究，并使用熱力學(xué)計算公式得出腫瘤瘤體的明顯縮小可能與瘧疾誘發(fā)的超高體溫狀態(tài)有關(guān)。這與近年來醫(yī)學(xué)界新興的“熱療法”治療腫瘤不謀而合。瘧疾發(fā)病時表現(xiàn)為周期性高熱，體溫常常達(dá)到40℃，伴有明顯的寒戰(zhàn)，持續(xù)時間不等，然后大汗淋漓，熱退神清，身體極度疲乏。與“科利毒素療法”相像，均有共同的誘發(fā)高熱、汗出熱退的特點。已有研究證明，發(fā)熱是激活免疫系統(tǒng)的過程［7］，同時也會加快機(jī)體代謝速率［8］，促進(jìn)免疫細(xì)胞的遷移［9］。不同于瘧疾，腫瘤表現(xiàn)出起病隱匿，自身免疫力抑制，病勢逐漸深重，疾病持續(xù)進(jìn)展?fàn)顟B(tài)。如果僅從二者對機(jī)體免疫力調(diào)控方面來說，趨勢是相反的。近年研究發(fā)現(xiàn)，瘧疾的感染可促進(jìn)多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生，如白細(xì)胞介素1β（interleukin 1β，IL－1β）、白細(xì)胞介素12（interleukin 12，IL－12）、白細(xì)胞介素2（interleukin 2，IL－2）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factorα，TNF－α）、干擾素－γ（interferon－γ，IFN－γ）［10－12］，其中IL－2、TNF－α、IFN－γ可能是抑制腫瘤細(xì)胞的關(guān)鍵因子，與程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1，PD－1）、程序性死亡受體配體1（programmed cell death protein 1 ligand 1，PD－L1）蛋白通路密切相關(guān)［13］。瘧疾感染誘發(fā)的特異性細(xì)胞因子的產(chǎn)生可能是促進(jìn)殺死腫瘤細(xì)胞的一個因素。綜上所述，瘧疾無論在發(fā)病特點還是對機(jī)體免疫的調(diào)控方面，均與腫瘤密切相關(guān)。

3.2 傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)角度從陰陽屬性角度來看。前文已經(jīng)論述，瘧疾發(fā)病起之于腠理肌表。而衛(wèi)氣有溫分肉，充皮膚，肥腠理，司開合的生理功能?！鹅`樞·營衛(wèi)生會》云：“衛(wèi)氣行于陰二十五度，行于陽二十五度?！鄙頎顟B(tài)下，衛(wèi)氣出入脈道內(nèi)外有時間規(guī)律性，與瘧疾的發(fā)病特點相合。衛(wèi)氣屬陽，源于宗氣，出入于脈之內(nèi)外，與營氣相呼應(yīng)，“瘧氣”亦隨衛(wèi)氣往來出入，并于脈外則生熱，并于脈內(nèi)則身寒，其離入出合之機(jī)與衛(wèi)氣相似，衛(wèi)氣屬陽，有牽動脈內(nèi)外氣血之機(jī)。所以，瘧疾與衛(wèi)氣生理功能密切相關(guān)?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論》云：“陽勝則身熱，陰勝則身寒?！悲懠舶l(fā)病，寒熱俱在，但非寒熱固結(jié)之病，是寒熱往來交相發(fā)病。中醫(yī)陰陽理論認(rèn)為，陽有外、上、出、散之趨勢，陰有內(nèi)、下、入、斂之趨勢，而瘧疾高熱傷人，重則驚厥，然大汗出后熱能退，神志能清?！端貑枴り庩杽e論》認(rèn)為：“別于陽者，其病忌時?！迸c瘧疾“發(fā)作有時”特點相合。故瘧疾致病在于陽，緩解在于陰。

關(guān)于惡性腫瘤的陰陽屬性，歷代醫(yī)家爭論甚多。盧燊等［14］認(rèn)為，腫瘤形成的關(guān)鍵病機(jī)為陰陽失調(diào)，瘤體具有“體陰用陽”的性質(zhì)。寒邪的收引凝滯，阻遏氣血是腫瘤起病的基礎(chǔ)病機(jī)，邪陰的生長［15］，陽氣的虛損及抗邪能力的下降，是腫瘤持續(xù)進(jìn)展的關(guān)鍵所在。病勢逐漸進(jìn)展之后，出現(xiàn)痰、瘀、毒等病理產(chǎn)物的堆積，久可化熱變?yōu)闊岫?。著名中醫(yī)臨床學(xué)家李可論曰：“一切陰（四肢百骸、五官臟腑、津精水液）皆是靜止的，古人謂之‘死陰’。唯獨陽才是生動活潑的”。惡性腫瘤表現(xiàn)的腫物迅速增大，侵襲、破壞周圍組織，攝取營養(yǎng)的高活動性狀態(tài)，提示其具有明顯的“陽”性特點。如郁仁存［16］言腫瘤具有兩方面特點：一方面是潛伏性、隱匿性，其性應(yīng)屬陰；一方面是致癌性、兇頑性、流竄性［17］，其性屬陽。故惡性腫瘤表現(xiàn)為高活動性、高致病性的陽性，高凝聚性、堅實難化的陰性。無論中西醫(yī)，治療以縮小、殺滅瘤體（有形物質(zhì)為陰）為主要治則，同樣有類似于瘧疾的致病在于陽，緩解（治療）在于陰的特點。二者陰陽屬性相似，可能是瘧疾能夠治療腫瘤的病機(jī)基礎(chǔ)。

從營衛(wèi)關(guān)系來看。瘧疾致病，《黃帝內(nèi)經(jīng)》稱為“瘧氣”，瘧氣與衛(wèi)氣相感，隨衛(wèi)氣往來出入于營衛(wèi)，即脈道內(nèi)外，瘧氣亦可散布于經(jīng)絡(luò)之間，若發(fā)病則熱勢陡生，汗出則熱勢能降，其人可安靜平和?！端貑枴く懻摗诽岬剑骸鞍D瘧……但熱而不寒……令人消爍肌肉”，指出熱勢持續(xù)偏高可消散人體內(nèi)有形有質(zhì)的“陰液”“肌肉”，積塊也屬于此類。這是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)瘧疾高熱期后惡性腫瘤明顯縮小的中醫(yī)理論基礎(chǔ)。《靈樞·百病始生》云：“蓋無虛，故邪不能獨傷人，此必因虛邪之風(fēng)，與其身形，兩虛相得，乃客其形；兩實相逢，眾人肉堅?！比梭w正氣充足，則邪不能獨傷人，肉堅即腠理堅固［18］。正氣不足，抗邪無力，邪氣直中臟腑，若氣機(jī)不通，留滯于經(jīng)絡(luò)臟腑，易成積聚之病?！端貑枴ぴu熱論》云：“今邪氣交爭于骨肉得汗者，是邪卻而精盛也?！悲懠舶l(fā)病本就有引經(jīng)絡(luò)營血之邪氣徐徐外出，通過衛(wèi)表發(fā)汗而散邪之意，《素問·瘧論》提到瘧疾是風(fēng)、暑邪、水寒之氣藏于腠理之中而形成瘧氣，若有寒邪侵入人體欲發(fā)積聚，或寒氣內(nèi)生，欲阻滯經(jīng)絡(luò)氣血而發(fā)病，瘧氣與衛(wèi)氣相合可領(lǐng)邪氣外出，有緩緩消散之功，其汗出是營衛(wèi)通暢的表現(xiàn)，符合葉天士“在衛(wèi)汗之可也”的理論。周岱翰提出，腫瘤發(fā)病與營衛(wèi)二氣功能失常密切相關(guān)［19］，寒濕入營會導(dǎo)致腫瘤惡病質(zhì)的發(fā)生［5］。故瘧疾和腫瘤在營衛(wèi)上的高度相關(guān)性，也可能是瘧疾療法發(fā)揮作用的關(guān)鍵機(jī)制。

從臟腑機(jī)能方面來看?！鹅`樞·五變論》云：“皮膚薄而不澤，肉不堅而淖澤，如此則腸胃惡，惡則邪氣留止，積聚乃傷。脾胃之間，寒溫不次，邪氣稍至；蓄積留止，大聚乃起?！敝嗅t(yī)認(rèn)為，肺主皮毛，主通調(diào)水液，其腑為大腸；脾主四肢肌肉，主運化水濕，其腑為胃。若皮毛、肌肉不榮，說明肺胃不足，則水液運化失常，停積于腸胃，邪氣難以祛除，故積而成病。脾為陽喜燥，胃為陰喜潤，若脾胃失調(diào)，則寒溫失調(diào)，感邪則生積聚。正如《靈樞·百病始生》所論：“卒然外中于寒，若內(nèi)傷于憂怒，則氣上逆，氣上逆則六輸不通，溫氣不行，凝血蘊裹而不散，津液澀甚，著而不去，而積乃成也”，指出腫瘤起于寒，因于氣滯、血瘀、痰凝的病機(jī)。所以水液的代謝失常與體內(nèi)寒熱的失調(diào)是導(dǎo)致腫瘤形成的病理因素，同時與肺、脾、胃關(guān)系密切。而肺胃又是營衛(wèi)二氣生成的基礎(chǔ)，如《靈樞·營衛(wèi)生會》所言：“人受氣與谷。谷入于胃，以傳于肺，五臟六腑，皆以受氣，其清者為營，濁者為衛(wèi)?！鼻拔囊呀?jīng)論述，衛(wèi)氣的周期性運行是瘧疾周期性發(fā)作的根本原因?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，瘧疾周期性發(fā)熱是原蟲紅內(nèi)裂體增殖周期同步化的反映［20－21］。又有研究發(fā)現(xiàn)，瘧原蟲含有豐富的全息胚分化促進(jìn)劑［22］，可以對抗腫瘤細(xì)胞的低分化狀態(tài)。但是衛(wèi)氣的運行如何與瘧原蟲周期性的增殖與分化聯(lián)系起來？衛(wèi)氣屬于陽，存在“至陰而止，至陽而起”的特點，與之相應(yīng)的正常機(jī)體有“晝精夜瞑”的生命規(guī)律，其防御、溫煦作用減弱，加上睡眠時機(jī)體免疫功能的低下及代謝水平的降低，為原蟲的增殖創(chuàng)造了良好的條件。至白晝，衛(wèi)氣開始亢奮，遇到大量增殖后的原蟲，出現(xiàn)劇烈的邪正抗?fàn)?，表現(xiàn)出高熱的癥狀，所以瘧疾發(fā)熱多出現(xiàn)在中午前后陽氣“亢奮”之時［17］?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)也有裂殖體破裂釋放的毒素誘發(fā)的機(jī)體產(chǎn)熱之說或吞噬細(xì)胞發(fā)揮防御作用時釋放內(nèi)生致熱源誘發(fā)高熱之說［23］。無論如何，瘧疾發(fā)作期誘發(fā)的高熱及多種免疫因子的產(chǎn)生均與衛(wèi)氣發(fā)揮抗邪作用密切相關(guān)［24］。前文已經(jīng)論述，瘧疾感染產(chǎn)生的多種免疫因子有抑制腫瘤細(xì)胞的作用，故激發(fā)衛(wèi)氣的抗邪能力是對抗腫瘤的重要途徑，其中調(diào)養(yǎng)肺胃又最為關(guān)鍵。

4 “瘧疾療法”治療晚期惡性腫瘤的局限性

不同于傳統(tǒng)的以藥物之“毒”來對抗某疾病之“毒”，用“瘧疾療法”來治療惡性腫瘤，依賴于正氣的充養(yǎng)。有研究發(fā)現(xiàn)，瘧疾感染的貧血發(fā)生率達(dá)95%以上，脾大率為84%［25］。瘧原蟲寄生于紅細(xì)胞，直接導(dǎo)致了紅細(xì)胞免疫功能的下降，并加速紅細(xì)胞的破壞、抑制紅細(xì)胞的生成［20］，宿主的大量破壞可能是聶作良團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)的瘧疾療法治療惡性腫瘤發(fā)熱中斷且難以再次誘發(fā)高熱的原因。紅細(xì)胞免疫功能在腫瘤治療中發(fā)揮著重要作用［26－27］，其清除腫瘤細(xì)胞相關(guān)的循環(huán)免疫復(fù)合物的能力是白細(xì)胞的500～1 000倍［28］。而瘧原蟲對紅細(xì)胞的侵襲使其清除免疫復(fù)合物的活性明顯降低［29］。瘧疾發(fā)病后及惡性腫瘤后期均會出現(xiàn)明顯的虛弱狀態(tài)，其中癌因性疲乏的發(fā)生率達(dá)90%左右［30］，惡病質(zhì)的形成更是多見。所以此療法應(yīng)用不當(dāng)則病情兇險，甚至得不償失，及時的補養(yǎng)正氣是此療法能夠持續(xù)進(jìn)行的基石，已有現(xiàn)代醫(yī)學(xué)證明瘧疾早期注射IL－12可使血細(xì)胞比容及脾細(xì)胞上升［20］。而肺胃的充養(yǎng)可以促進(jìn)營衛(wèi)二氣的正常運行，與瘧疾和腫瘤的發(fā)生發(fā)展均密切相關(guān)，是中醫(yī)在該療法中實行干預(yù)的一個切入點。

5 發(fā)熱與汗法

汗法是中醫(yī)常用的治法，《素問·評熱論》云：“今邪氣交爭于骨肉得汗者，是邪卻而精盛也”。汗法應(yīng)用得當(dāng)，可以調(diào)和陰陽寒熱、祛除邪氣，從而治療諸多疾病。瘧疾發(fā)病時高熱及汗出是其癥狀能夠緩解的主要原因，也是瘧疾療法治療腫瘤的關(guān)鍵機(jī)制。19世紀(jì)美國紐約外科醫(yī)生科利用鏈球菌活菌治療癌癥晚期患者，引起該患者發(fā)熱與大量出汗，最后腫瘤消失而痊愈［1］?；诖税l(fā)現(xiàn)，后續(xù)研究出了“科利毒素”，有效率達(dá)50%，成為癌癥免疫療法的先驅(qū)者?！翱评舅亍迸c“瘧疾療法”的共同之處是均可誘發(fā)患者的發(fā)熱、汗出，從而激發(fā)機(jī)體自身的免疫力來達(dá)到治療目的，與中醫(yī)“陰陽和則汗出”的思想相合。汗法治療腫瘤現(xiàn)代醫(yī)學(xué)考究甚少，中醫(yī)方面已有相關(guān)理論。由鳳鳴［31］、鄭川等［32］基于“陽化氣，陰成形”理論提出了汗法治療腫瘤，認(rèn)為汗法可以激發(fā)陽氣，以消散有形之陰邪（惡性腫瘤），而高熱使瘤體縮小的思路在熱療法中已得到廣泛應(yīng)用［33］。

所以，瘧疾療法不僅與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)免疫療法及熱療法有關(guān)，同時又是中醫(yī)“以毒攻毒”理論的新闡釋。以”瘧疾療法”為代表的“以毒攻毒”療法用于癌癥的治療需要更加完善的理論支持及臨床試驗。

6 小結(jié)

通過探討“瘧疾療法”治療腫瘤的理論基礎(chǔ)，為傳統(tǒng)中醫(yī)的“以毒攻毒”理論應(yīng)用打開了新的思路。中醫(yī)始終以整體觀來看待人體，如發(fā)病時常常表現(xiàn)出的陰陽、寒熱、臟腑功能、營衛(wèi)運行的失調(diào)及氣機(jī)水液代謝的紊亂等，不同的疾病有不同的發(fā)病機(jī)制和不同的病理狀態(tài)。無論是瘧疾、腫瘤還是其他現(xiàn)代醫(yī)學(xué)難以解決的疑難雜癥，中醫(yī)理論應(yīng)在疑難病防治的過程中起到應(yīng)有的作用。