葉青,李志剛,胡煜,曹祖懋,時素華
北京中醫(yī)藥大學(xué),北京 100029
脊髓損傷(spinal cord injury,SCI)是一類高度致殘的神經(jīng)創(chuàng)傷性疾病,造成運(yùn)動、感覺和自主功能在損傷水平以下的突然變化,并導(dǎo)致許多繼發(fā)性疾?。?]。流行病學(xué)資料顯示,SCI的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)約為0.010 4‰~0.083 0‰,而北美地區(qū)每年發(fā)病率高達(dá)0.027 1‰~0.083 0‰[2]。我國每年SCI發(fā)病率約為0.037 0‰,北京的最高年患病率為0.060 2‰,是上海
的4.4倍[3]。造成脊髓損傷的主要原因中機(jī)動車事故占48%,其次是跌倒占21%,運(yùn)動損傷占14.6%[4]。目前,SCI最常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病是不完全性四肢癱瘓,占67.3%,只有不到1%的人出院后神經(jīng)系統(tǒng)能完全恢復(fù)[5]。自1973年美國SCI數(shù)據(jù)庫建立以來,40年的跟蹤記錄中,造成SCI患者預(yù)期壽命下降,影響最大的死因是肺炎和敗血癥,神經(jīng)系統(tǒng)疾病、肌肉骨骼疾病和精神疾病的死亡率在不斷上升[2]。
SCI最主要的治療方法有手術(shù)、藥物干預(yù)和行為療法。但是這些療法都有其局限性,如抗驚厥類藥物易造成外周水腫和嗜睡等不良反應(yīng)[6]。越來越多的SCI患者選擇了替代藥物的針灸療法,與其他治療方式相比,針灸治療幾乎沒有不良反應(yīng),且能改善SCI患者功能活動和神經(jīng)恢復(fù)[7-8],抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡,改善損傷區(qū)微環(huán)境[9]。研究表明,針灸能有效控制SCI的一系列并發(fā)癥,包括疼痛、壓瘡、痙攣、骨質(zhì)疏松[10]、神經(jīng)源性腸和膀胱功能性障礙
[11-13]。電針可以通過抑制脊髓神經(jīng)元凋亡,促進(jìn)大鼠后肢運(yùn)動神經(jīng)元改善[14]。通過下調(diào)血小板衍生生長因子,控制星形膠質(zhì)細(xì)胞增生,促進(jìn)功能活動恢復(fù)[15]。電針還可通過上調(diào)乙酰膽堿酯酶活性,增加GNDFmRNA表達(dá),促進(jìn)脊髓損傷后前角運(yùn)動神經(jīng)元功能活動恢復(fù)[16]。所有納入研究的針灸形式幾乎都是電針,這可能是由于脊髓損傷后感覺和運(yùn)動喪失導(dǎo)致對手動針灸缺乏敏感反應(yīng),因此,這種情況更適合使用電針[17]。
神經(jīng)營養(yǎng)因子(neurotrophic factors,NTFs)及其受體變化是中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后的重要病理反應(yīng),是由神經(jīng)所支配的組織和星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的一類蛋白質(zhì)分子,而NTFs的缺乏影響脊髓損傷后期神經(jīng)修復(fù)。NTFs常通過軸漿運(yùn)輸以受體介導(dǎo)的方式進(jìn)入神經(jīng)末梢,促進(jìn)胞體有關(guān)蛋白質(zhì)的合成,軸突的再生,神經(jīng)細(xì)胞再生、發(fā)育和功能恢復(fù)[18-19]。NTFs可以向不同的長距離感覺或運(yùn)動纖維系統(tǒng)提供軸突神經(jīng)元表達(dá)不同類型的受體[20-21]。不同類型或組合的NTFs靶向神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞可減少炎癥和瘢痕形成的負(fù)面影響,并能減少脫髓鞘或增強(qiáng)髓鞘再形成等作用[22]。NTFs可以分為4類:神經(jīng)生長因子家族、成纖維細(xì)胞生長因子、細(xì)胞因子家族、其他神經(jīng)營養(yǎng)因子[23]。其中,神經(jīng)生長因子家族在脊髓損傷的研究較多,是由四個結(jié)構(gòu)相關(guān)的神經(jīng)營養(yǎng)蛋白:神經(jīng)生長因子(nerve growth factor,NGF)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)、神經(jīng)營養(yǎng)素(neurotrophins,NT)-3以及NT-4/5組成,其對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育,細(xì)胞的再生、分化和軸突的生長具有重要作用。每種神經(jīng)營養(yǎng)蛋白都有其特異性的高親和力原肌球蛋白受體激酶(tropomyosin receptor kinase,Trk)受體,但神經(jīng)營養(yǎng)蛋白也能與有較低親和力的p75 NTR受體結(jié)合[24-25]。
《難經(jīng)·二十八難》云:“督脈者,起于下極之俞,并于脊里,上至風(fēng)府,入屬于腦。”督脈與脊髓并行于脊柱之中,根據(jù)中醫(yī)經(jīng)脈學(xué)說,SCI患者,傷其脊骨是表象,損其督脈是實(shí)質(zhì),故脊髓病變當(dāng)求治于督脈[26-27]。有學(xué)者探究電針對脊髓橫斷大鼠神經(jīng)營養(yǎng)因子系統(tǒng)調(diào)節(jié)的影響,取“命門、脊中、至陽、大椎”等穴位,發(fā)現(xiàn)NGF、IGF-1、FGF-2、CNTF、PDGF、TGF-b1、TrkA、TrkB和TrkC的基因表達(dá)在督脈電針處理后下調(diào)。同時,該研究表明,督脈電針治療對于肢體運(yùn)動和感覺功能恢復(fù)有顯著促進(jìn)作用[28]。有學(xué)者觀察電針對大鼠受損脊髓NT-3及其不同受體TrkC、p75NTR介導(dǎo)的信號通路相關(guān)蛋白的影響,結(jié)果顯示,受損脊髓組織中NT-3、TrkC表達(dá)有不同程度的增加。說明督脈電針治療可以促進(jìn)內(nèi)源性NT-3及其特異性受體TrkC合成與分泌,發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)元,促進(jìn)神經(jīng)元存活,減少p75NTR受體的激活[29-30]。
督脈電針治療脊髓損傷后NTFs的表達(dá)有不同的選穴特點(diǎn),最常見的是腰背部穴位,其次是骶部穴位。黃志強(qiáng)等[31]觀察電針“長強(qiáng)”穴治療急性脊髓損傷后NGF及BDNF表達(dá)的變化,結(jié)果顯示,NGF和BDNF表達(dá)均顯著升高,說明電針“長強(qiáng)”穴能促進(jìn)大鼠急性脊髓損傷后NGF、BDNF的表達(dá),使損傷脊髓得到有效修復(fù),促進(jìn)大鼠肢體運(yùn)動功能恢復(fù),但電針“長強(qiáng)”穴是通過哪些信號通路調(diào)控NGF和BDNF表達(dá),有待進(jìn)一步研究。還有一些學(xué)者選取頭部督脈穴位作為研究對象,張麗等[32]研究督脈電針對慢性期脊髓損傷大鼠NTFs的影響,取“百會、風(fēng)府”檢測受損脊髓BDNF、NT-3mRNA和蛋白的表達(dá)。結(jié)果表明,與對照組相比,電針治療后大鼠BDNF、NT-3mRNA及其蛋白的表達(dá)都顯著提高,說明電針治療能增加NTFs的表達(dá),促進(jìn)大鼠運(yùn)動功能的恢復(fù)。但是,也有研究表明,督脈電針背腰部穴位可能比頭部及骶部穴位治療SCI療效更優(yōu)[33]。
夾脊電針是高維濱教授通過多年臨床實(shí)踐總結(jié)出來的一種治療不完全性脊髓性截癱的治療方法[34],華佗夾脊穴位于背部第1胸椎至第5腰椎棘突下旁開0.5寸,左右各一,簡稱夾脊穴。其位于督脈和足太陽膀胱經(jīng)之間,兩條經(jīng)脈同循于背,同絡(luò)于腦,夾脊穴與這兩條經(jīng)絡(luò)互相貫通[35],研究表明,夾脊電針在治療脊髓損傷方面具有顯著的療效[36-37]。李曉寧等[38]觀察夾脊電針治療脊髓損傷后NGF和BDNF的表達(dá)變化,在損傷椎體棘突下旁開3~4 mm處取穴,結(jié)果顯示,夾脊電針可使NGF和BDNF的表達(dá)上調(diào)。說明夾脊電針可以增強(qiáng)NGF、BDNF的表達(dá),促進(jìn)神經(jīng)損傷的修復(fù)和功能的重塑。崔仙映[23]探討不同頻率電針對SCI大鼠NGF、BDNF、VEGF的影響,取夾脊穴電針治療,在損傷椎體棘突下旁開3~4 mm處取穴,分為疏波組2 Hz,疏密波組2~100 Hz和甲基強(qiáng)的松龍組。與對照組相比,三組NGF、BDNF以及VEGF表達(dá)顯著增加。其中,疏波組數(shù)值最高,其次為疏密波組,兩組均高于甲基強(qiáng)的松龍組,該研究指出,電針治療脊髓損傷,NTFs表達(dá)具有時間窗。電針治療脊髓損傷各時相點(diǎn)NGF、BDNF以及VEGF表達(dá)增加,NGF的表達(dá)趨勢為損傷后8 h~7 d,呈逐漸增多的高水平表達(dá),與正常組比較有顯著差異。BDNF、VEGF的陽性表達(dá)為8 h~3 d,呈逐漸上升趨勢,到7 d時有所回落,且各時間點(diǎn)三個因子陽性細(xì)胞表達(dá)與對照組相比差異顯著。在臨床和實(shí)驗(yàn)研究中,可以將電針頻率作為參考因素,并且注意不同NTFs的表達(dá)時間趨勢。
督脈電針與夾脊電針是目前治療脊髓損傷的最主要的兩個手段。一方面,有學(xué)者比較兩種電針是否存在差異,蔣松鶴等[39]探討督脈、夾脊電針對脊髓損傷的功能恢復(fù)是否有差異,選取兩組不同配穴的電針:“大椎、命門”組、“夾脊”組,觀察BDNF和NT3mRNA及蛋白的表達(dá)變化。結(jié)果顯示,與對照組相比,電針組BDNF和NT3mRNA及蛋白的表達(dá)水平顯著升高,且“夾脊”組高于“大椎、命門”組。說明督脈電針和夾脊電針均能增強(qiáng)BDNF、NT-3的表達(dá)水平,促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞和功能的恢復(fù),并且夾脊電針組的作用強(qiáng)于督脈電針組[39]。另一方面,聯(lián)合取穴也是當(dāng)前電針治療脊髓損傷的趨勢[40]。杜旭等[41]觀察電針對脊髓損傷大鼠BDNF的表達(dá),取“大椎、命門”和“夾脊穴”(左右交替使用),結(jié)果顯示,與模型組相比,電針組治療后BDNF陽性細(xì)胞數(shù)明顯增強(qiáng),表明電針治療可增強(qiáng)脊髓損傷后BDNF的表達(dá),從而促進(jìn)脊髓損傷后神經(jīng)細(xì)胞再生與功能恢復(fù)。
治療SCI的難點(diǎn)之一就是軸突再生和再連接。干細(xì)胞擁有很強(qiáng)的增殖和分化潛力,因此,干細(xì)胞移植技術(shù)為治療SCI提供了新思路[42]。楊新利等[43]探討電針聯(lián)合骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植對脊髓損傷大鼠BDNF、NGF表達(dá)的影響,選擇“至陽、脊中、三陰交、足三里、環(huán)跳、腰陽關(guān)及委中穴”,結(jié)果表明,與對照組相比,聯(lián)合治療組、電針組BDNF、NGF表達(dá)水平顯著增高,且聯(lián)合治療組高于電針組和細(xì)胞移植組。提示電針聯(lián)合治療增強(qiáng)損傷脊髓BDNF、NGF,抑制脊髓損傷大鼠炎癥反應(yīng),能明顯改善大鼠肢體運(yùn)動功能。孫兆忠等[44]探討電針聯(lián)合臍血干細(xì)胞移植治療SCI大鼠NGF及NT-3的表達(dá),電針組選取督脈穴位治療,結(jié)果顯示,聯(lián)合組與移植組相比,NGF、NT-3表達(dá)水平均增加。說明電針聯(lián)合臍血干細(xì)胞移植治療SCI具有協(xié)同作用,使損傷脊髓NGF、NT-3的表達(dá)量顯著上調(diào),有利于脊髓損傷后功能恢復(fù)。梁希港[45]探討電針聯(lián)合臍血干細(xì)胞對SCI大鼠BDNF表達(dá)的影響,結(jié)果表明,與模型組相比,治療組BDNF及BDNFmRNA顯著升高。提示電針聯(lián)合臍血干細(xì)胞移植治療能促進(jìn)SCI大鼠功能恢復(fù)。
電針可促進(jìn)神經(jīng)營養(yǎng)因子表達(dá),督脈電針和夾脊電針是目前最主要的脊髓損傷治療手段,兩種方法聯(lián)合治療是目前研究的方向之一,如電針結(jié)合不同的康復(fù)訓(xùn)練,電針聯(lián)合干細(xì)胞移植等。此外,還應(yīng)考慮電針頻率和神經(jīng)營養(yǎng)因子時間窗對結(jié)果的影響,研究表明,疏密波的療效更好,動物研究中神經(jīng)營養(yǎng)因子在第7天會達(dá)到高峰。
脊髓損傷后神經(jīng)修復(fù)一直是脊髓損傷治療的難點(diǎn),電針治療為解決這個難題提供了新的思路。但電針治療脊髓損傷的作用機(jī)制還未完全揭示清楚,針刺穴位是通過哪些信號通路調(diào)控神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)還有待進(jìn)一步研究,在治療方式、選穴標(biāo)準(zhǔn)以及科研思路和方法上需要更深入的研究。