王 紅， 婁 奇， 李為民

心力衰竭(簡(jiǎn)稱心衰)是指在多種致病因素作用下，心臟泵功能發(fā)生異常變化，導(dǎo)致心輸出量相對(duì)減少或絕對(duì)不足，以致不能滿足機(jī)體組織細(xì)胞代謝需要。按左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)，心衰可分為射血分?jǐn)?shù)降低心衰(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF;LVEF<40%)、射血分?jǐn)?shù)中間值心衰(heart failure with mid-range ejection fraction,HFmrEF;40%≤LVEF<50%)以及射血分?jǐn)?shù)保留心衰(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF;LVEF≥50%)。以往報(bào)告認(rèn)為HFpEF的患病率和HFrEF相當(dāng)，但隨著人口老齡化，特別是高血壓、糖尿病、肥胖患者的增加，HFpEF患病率有逐年增長(zhǎng)的趨勢(shì)。沙庫(kù)巴曲纈沙坦具有獨(dú)特的雙重調(diào)節(jié)機(jī)制，一方面通過(guò)沙庫(kù)巴曲來(lái)增強(qiáng)利鈉肽系統(tǒng)，起到排鈉利尿、舒張血管等作用；另一方面，通過(guò)纈沙坦來(lái)抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)的作用，起到改善水鈉潴留、減輕心臟負(fù)荷等作用。目前沙庫(kù)巴曲纈沙坦在心衰中的應(yīng)用數(shù)據(jù)鏈已日趨成熟，此次擴(kuò)展適應(yīng)證的獲批，也使沙庫(kù)巴曲纈沙坦成為首個(gè)，也是目前唯一一個(gè)獲批用于全射血分?jǐn)?shù)心衰的治療藥物。

1 PARAMOUNT-HF研究：HFpEF患者中首次取得陽(yáng)性結(jié)果的Ⅱ期臨床試驗(yàn)

2012年開展的PARAMOUNT-HF研究[1]是一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)、雙盲、多中心、Ⅱ期臨床試驗(yàn)，共納入274例紐約心臟協(xié)會(huì)(New York Heart Association,NYHA)分級(jí)為 Ⅱ～Ⅲ 級(jí)、射血分?jǐn)?shù)>45%、N末端B型利鈉肽原(N-terminal pro-B type natriuretic peptide,NT-proBNP)>400 ng/L的HFpEF患者。研究結(jié)果顯示，12周后沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療組患者NT-proBNP水平較纈沙坦組(對(duì)照組)明顯降低，治療36周后治療組患者左心房容積較對(duì)照組明顯減小，心功能較對(duì)照組明顯改善，美國(guó)堪薩斯城心肌病患者生存質(zhì)量量表(the Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire,KCCQ)評(píng)分較對(duì)照組明顯降低，證實(shí)沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)HFpEF患者有一定治療作用，有利于抑制心室重構(gòu)，且其對(duì)HFpEF患者NYHA分級(jí)、NT-proBNP、左心房容積的改善作用均獨(dú)立于降壓作用之外，但仍需進(jìn)一步研究證實(shí)這一結(jié)果。

2 PARADIGM-HF研究：沙庫(kù)巴曲纈沙坦領(lǐng)銜心衰藥物治療“新三角”時(shí)代

PARADIGM-HF研究[2]是首個(gè)評(píng)估沙庫(kù)巴曲纈沙坦改善HFrEF患者發(fā)病率及死亡率的研究，納入人群是NYHA Ⅱ～Ⅳ級(jí)的HFrEF患者。研究結(jié)果顯示，與依那普利相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦能夠顯著降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)20%，降低首次心衰住院風(fēng)險(xiǎn)21%，降低全因死亡風(fēng)險(xiǎn)16%。PARADIGM-HF研究對(duì)照組為依那普利10 mg/次，2次/d，其主要原因是依那普利是目前唯一在HFrEF患者人群中被證明能降低死亡率的ACEI類藥物，并且20世紀(jì)80年代經(jīng)典的CONSENSUS研究[3]和SOLVD研究[4]顯示，依那普利10 mg/次，2次/d是治療“金標(biāo)準(zhǔn)”。沙庫(kù)巴曲纈沙坦選擇200 mg/次，2次/d的依據(jù)是，200 mg/次，2次/d的沙庫(kù)巴曲纈沙坦所提供的纈沙坦暴露量與單獨(dú)用纈沙坦160 mg/次，2次/d相似，而后者是治療心衰和心梗的推薦劑量。此外，PARADIGM-HF研究入組人群“金三角”藥物使用率較高[血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitors,ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin receptor blockers, ARB)、β-受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑]，特別是β-受體阻滯劑的使用率在90%以上。因此，此次研究打破了傳統(tǒng)心衰治療藥物“金三角”格局，沙庫(kù)巴曲纈沙坦領(lǐng)銜“新三角”時(shí)代。

3 PARAGON-HF研究：美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(the United States Food and Drugs Administration,FDA)批準(zhǔn)沙庫(kù)巴曲纈沙坦適應(yīng)證擴(kuò)展的基石

2019年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(European Society of Cardiology,ESC)會(huì)議公布了心衰領(lǐng)域具有里程碑式的研究成果——PARAGON-HF研究[5]。這是迄今為止HFpEF領(lǐng)域規(guī)模最大，且唯一一項(xiàng)與活動(dòng)藥物對(duì)照的Ⅲ期臨床研究，研究共納入43個(gè)國(guó)家4 822例LVEF≥45%的心衰患者?；颊唠S機(jī)接受沙庫(kù)巴曲纈沙坦(目標(biāo)劑量200 mg/次，2次/d)或纈沙坦(目標(biāo)劑量160 mg/次，2次/d)治療，中位隨訪時(shí)間35個(gè)月。研究結(jié)果雖以微小差距未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異，但仍揭示了令人振奮的數(shù)據(jù)：與纈沙坦相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦可降低主要終點(diǎn)(心血管死亡和總心衰住院)風(fēng)險(xiǎn)13%。主要終點(diǎn)的敏感性分析表明，包括緊急心衰就診在內(nèi)的主要終點(diǎn)事件及研究者報(bào)告的主要終點(diǎn)事件均顯著降低。在次要終點(diǎn)方面，沙庫(kù)巴曲纈沙坦較纈沙坦顯著改善NYHA分級(jí)45%，改善KCCQ評(píng)分30%，復(fù)合腎臟終點(diǎn)發(fā)生率顯著降低。此外，研究亞組分析顯示，女性和LVEF≤57%兩大預(yù)先設(shè)定的亞組觀察到顯著獲益：女性風(fēng)險(xiǎn)降低27%，低LVEF組風(fēng)險(xiǎn)降低22%。這一結(jié)果提示，沙庫(kù)巴曲纈沙坦可能對(duì)于75%以上的HFpEF患者獲益，這對(duì)于HFpEF患者來(lái)說(shuō)，是前所未有的突破。PARAGON-HF后繼分析發(fā)現(xiàn)HFpEF患者基線NT-proBNP水平是心衰住院和心血管死亡強(qiáng)而有力的預(yù)測(cè)指標(biāo)，而與纈沙坦相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦顯著降低NT-proBNP達(dá)19%，且在射血分?jǐn)?shù)及性別亞組中，NT-proBNP降低效果一致。更重要的是PARAGON-HF的另一項(xiàng)事后分析評(píng)估了入選時(shí)間對(duì)于患者獲益程度的影響。結(jié)果證實(shí)，對(duì)于之前有過(guò)住院經(jīng)歷的患者中，沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)于心衰住院總次數(shù)和心血管死亡的獲益，在住院期間或住院后30 d篩選入組的患者中最為明顯。與從未住院的患者相比，住院后30 d內(nèi)入組的患者使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療可使主要終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。該結(jié)果提示，風(fēng)險(xiǎn)越大的HFpEF患者，使用時(shí)間越早，從沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療中獲益越大。

4 PROVE-HF及EVALUATE-HF研究：為沙庫(kù)巴曲纈沙坦逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)再添力證

2019年ESC會(huì)議上重磅發(fā)布了沙庫(kù)巴曲纈沙坦逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)的兩項(xiàng)研究——PROVE-HF[6]及EVALUATE-HF研究[7]。PROVE-HF研究是一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、單臂研究，在美國(guó)78個(gè)門診中心入選794例HFrEF患者。研究結(jié)果顯示，HFrEF患者起始沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療后14 d NT-proBNP降低幅度達(dá)30%，且在隨訪1年內(nèi)呈持續(xù)改善趨勢(shì)，NT-proBNP的降低與心臟逆轉(zhuǎn)重構(gòu)呈顯著相關(guān)性。同時(shí)，沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療可顯著降低左心室舒張末期容積指數(shù)(left ventricular end-diastolic volume index,LVEDVi)等心功能指標(biāo)，NT-proBNP和LVEDVi降幅最大的患者，6個(gè)月死亡率或12個(gè)月時(shí)住院率最低。EVALUATE-HF研究是一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、多中心、雙盲雙模擬的臨床試驗(yàn)。結(jié)果顯示，與依那普利相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦進(jìn)一步改善了患者12周時(shí)心臟結(jié)構(gòu)和功能的超聲心動(dòng)圖指標(biāo)，包括LVEDVi、左心房容積指數(shù)(left atrial volume index,LAVi)、二尖瓣E/e′比率(與左室纖維化及僵硬度有關(guān))。同時(shí)，在心臟損傷標(biāo)志物方面，沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療12周可較依那普利大幅度降低NT-proBNP、可溶性ST2和超敏肌鈣蛋白的水平，升高尿環(huán)磷酸鳥苷/肌酐比值。在患者生活質(zhì)量方面，沙庫(kù)巴曲纈沙坦組較依那普利組KCCQ評(píng)分顯著改善。上述兩項(xiàng)研究相互補(bǔ)充、相互驗(yàn)證，進(jìn)一步證實(shí)了沙庫(kù)巴曲纈沙坦在HFrEF患者中逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)中的巨大優(yōu)勢(shì)，我們有理由相信今后同樣的結(jié)果在HFpEF患者中也會(huì)得到證實(shí)。

5 PARALLAX研究：為沙庫(kù)巴曲纈沙坦在HFpEF患者中的治療再度向前躍進(jìn)

在PARAGON-HF研究成功的基礎(chǔ)上，ESC 2020重磅公布了PARALLAX研究[8]。研究結(jié)果顯示，與個(gè)體化治療組(包括依那普利、纈沙坦以及安慰劑)相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療第12周時(shí)進(jìn)一步降低NT-proBNP水平達(dá)16%，同時(shí)也顯著降低首次心衰住院風(fēng)險(xiǎn)51%和心衰住院或死亡復(fù)合事件風(fēng)險(xiǎn)36%。第4周時(shí)，沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療組NT-proBNP已經(jīng)出現(xiàn)明顯下降，顯著低于個(gè)體化治療組，提示心功能在短期內(nèi)的改善和心衰癥狀的緩解。而且我們看到24周時(shí)，無(wú)論是心衰導(dǎo)致的首次住院還是死亡或心衰住院的復(fù)合終點(diǎn)，沙庫(kù)巴曲纈沙坦組都要低于個(gè)體化治療組。但是在24周后6分鐘步行距離(6 minutes walking distance,6MWD)、KCCQ評(píng)分以及NYHA心功能分級(jí)方面，盡管有改善，但是均未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。可能與患者病情較重，至少1個(gè)月前都需要持續(xù)使用利尿劑，半年時(shí)間尚不足以使改善運(yùn)動(dòng)耐量等有關(guān)，倘若能延長(zhǎng)時(shí)間，也許能看到我們期望的結(jié)果。在受試對(duì)象方面，PARALLAX研究入選了LVEF>40%的心衰患者，而PARAGON-HF研究則是納入了LVEF≥45%的心衰人群，所以PARALLAX研究結(jié)論的適用對(duì)象更為廣泛，為全射血分?jǐn)?shù)心衰患者的管理帶來(lái)了諸多有意義的啟示。沙庫(kù)巴曲纈沙坦也成為了首次在大型的HFpEF研究中觀察到心衰住院及死亡預(yù)后顯著改善陽(yáng)性結(jié)果的心衰治療藥物。

6 總結(jié)與展望

2021年1月，美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(American College of Cardiology,ACC)更新了優(yōu)化心衰管理決策路徑專家共識(shí)[9]。本次更新基于近年來(lái)的證據(jù)基礎(chǔ)，集中回答了10個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題，其中包括HFrEF患者在不使用ACEI/ARB預(yù)處理的情況下，可優(yōu)先使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦，并盡早滴定到最大耐受劑量或目標(biāo)劑量，即200 mg/次，2次/d，啟動(dòng)后和滴定期間密切監(jiān)測(cè)血壓、電解質(zhì)和腎功能。而2021年2月FDA專家委員以12∶1高票結(jié)果支持沙庫(kù)巴曲纈沙坦的擴(kuò)展適應(yīng)證審批[10]，用于降低成人慢性心衰患者的心血管死亡和心衰住院風(fēng)險(xiǎn)，終結(jié)HFpEF患者無(wú)藥可醫(yī)的局面。我們可以確信中國(guó)HFpEF患者應(yīng)用沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療的適應(yīng)證也會(huì)獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(National Medical Products Administration,NMPA)審批。此外，多項(xiàng)薈萃分析和研究表明，沙庫(kù)巴曲纈沙坦在高血壓的降壓治療中也正嶄露頭角，期待未來(lái)更多證據(jù)共同助力沙庫(kù)巴曲纈沙坦在心血管領(lǐng)域的適應(yīng)證擴(kuò)展。