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        葉酸水平與心腦血管疾病終點事件的關(guān)聯(lián)性及性別差異研究

        2021-07-12 05:43:46楊志康木拉力別克黑扎提王中蓉熱依拉阿不都熱依木吳自豪潘鳳瑜李南方
        中國臨床新醫(yī)學 2021年6期
        關(guān)鍵詞:水平分析研究

        楊志康, 木拉力別克·黑扎提, 王 林, 李 梅, 王中蓉, 熱依拉·阿不都熱依木,吳自豪, 潘鳳瑜, 洪 靜, 李南方

        心腦血管疾病(cardio-cerebrovascular disease,CVD)是世界范圍內(nèi)造成死亡的首要病因,據(jù)世界衛(wèi)生組織報告[1],全球每年約有30%的死亡事件與CVD相關(guān),其中大部分出現(xiàn)在發(fā)展中國家。我國作為最大的發(fā)展中國家,承擔著較重的CVD防控負擔[2]。高血壓、糖尿病、抽煙、肥胖、體育運動等危險因素與CVD之間的關(guān)聯(lián)性已得到廣泛證實,而機體葉酸水平與CVD之間的關(guān)系近年來也受到研究者的關(guān)注。有研究[3-5]提出葉酸缺乏會增加CVD的發(fā)生風險,但研究結(jié)論尚不一致。與西方發(fā)達國家不同,我國未施行全民葉酸補充計劃,這使得我國約有40%的北方人口及6%的南方人口存在葉酸缺乏(<3 ng/ml)的情況,而其中又以新疆人群葉酸缺乏情況較為嚴重[6]。鑒此,本研究以新疆人群作為研究對象探討葉酸水平與CVD發(fā)生的關(guān)聯(lián)性,以期為該地區(qū)的CVD防控提供參考。

        1 對象與方法

        1.1研究對象 本研究基于2014年1月至2014年12月我中心的一項課題項目基礎上開展,通過多級分層隨機抽樣的方法抽選研究對象[7]:將額敏縣分為農(nóng)區(qū)、牧區(qū)和城區(qū),并以每個地區(qū)的2個鎮(zhèn)及所選鎮(zhèn)的2個鄉(xiāng)作為調(diào)查點。納入標準:(1)年齡≥15歲;(2)在本地居住時間超過6個月的常駐居民;(3)知情同意參與本研究并能配合調(diào)查問卷、體格檢查及血液標本采集者。排除標準:(1)腎功能不全、惡性貧血、惡性腫瘤患者;(2)孕婦;(3)在過去1個月服用過抗驚厥藥物、抗結(jié)核藥物、避孕藥、多巴胺藥物及葉酸補充劑者;(4)既往有CVD病史。本研究共有1 926人完成了問卷調(diào)查、體格檢查及血液樣本采集,其中信息完整、葉酸檢測合格的1 807人,排除既往有CVD病史的16人,最終納入1 791名研究對象進行隨訪。

        1.2基線數(shù)據(jù)采集 (1)人口學基本信息采集,由培訓合格的調(diào)查員進行面對面問卷調(diào)查,包括年齡、性別、民族、受教育水平及疾病史等。(2)體格檢查,人體測量學指標由調(diào)查員按照標準測量方法獲得,包括身高、體重、血壓、體質(zhì)量指數(shù)(Body Mass Index,BMI)等。(3)血液指標檢測,采集研究對象清晨空腹靜脈血3 ml,并在30 min內(nèi)進行血清分離(3 000 r/min,離心10 min),儲存于-80 ℃超低溫冰箱中備用。由新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院檢驗科完成葉酸(儀器:Beckman-UniCel D×I 800)和同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)(儀器:DIRUI-CS-T300)的檢測。

        1.3隨訪 隨訪開始于2016年1月,最近的一次隨訪結(jié)束于2019年12月,共1 687人完成了隨訪,失訪率約為5.8%。通過現(xiàn)場調(diào)查的方式實施隨訪,為了提高研究對象的主動參與性,隨訪與當?shù)氐哪甓热耋w檢地點和時間一致。未能參加現(xiàn)場調(diào)查的隨訪對象則通過電話訪問、入戶調(diào)查、于當?shù)乜h醫(yī)院檢索住院信息等方式完成隨訪,同時向家屬確認研究對象的存活情況、死亡原因及死亡時間。同時還調(diào)查了研究對象的長期藥品使用情況。以葉酸水平三分位將研究人群共分為三組:<4.55 ng/ml組(組1,569例)、4.55~6.96 ng/ml組(組2,560例)和>6.96 ng/ml組(組3,558例)。

        1.4相關(guān)指標定義 (1)CVD終點事件:包括首發(fā)的腦血管事件、心絞痛、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、需要住院治療的心衰、檢查發(fā)現(xiàn)的血管狹窄(腎動脈、上下肢動脈及頸動脈)及CVD相關(guān)死亡。研究對象需回答“疾病是否被區(qū)縣及以上級別醫(yī)院診斷過”“是否有支持診斷的檢查報告結(jié)果”。為了提升終點事件報告的質(zhì)量,僅研究對象回答“是”的終點事件被用于分析。(2)抽煙:定義為過去累計吸煙量超過20包香煙,目前正在吸煙。(3)飲酒:定義為在調(diào)查的前30 d內(nèi)的每周至少飲酒1次。

        1.5統(tǒng)計學方法 應用SPSS25.0統(tǒng)計軟件進行單因素和多因素Cox回歸分析。應用網(wǎng)頁工具(http://www.dagitty.net)進行基于因果關(guān)系的有向無環(huán)圖(Directed Acyclic Graph,DAG)分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

        2 結(jié)果

        2.1CVD終點事件的單因素Cox回歸分析結(jié)果 在隨訪過程中共有143人發(fā)生了CVD終點事件,其中腦卒中和心梗占72.7%(104/143)。單因素Cox回歸分析結(jié)果顯示,年齡、Hcy水平、文化水平、婚姻狀態(tài)、職業(yè)、抽煙、飲酒、合并高血壓、合并糖尿病與CVD終點事件的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)(P<0.05)。見表1。

        表1 CVD終點事件的單因素Cox回歸分析結(jié)果

        續(xù)表1

        2.2基于因果關(guān)系的DAG分析結(jié)果 通過開發(fā)者提供的網(wǎng)頁工具(http://www.dagitty.net)分析變量間的因果關(guān)系,獲得最小充分必要校正集:性別、年齡、BMI、腹型肥胖、民族、文化水平、婚姻狀態(tài)、職業(yè)、抽煙、飲酒、合并高血壓及Hcy水平。DAG見圖1。

        圖1 DAG分析結(jié)果圖

        2.3多因素Cox回歸分析結(jié)果 根據(jù)單因素Cox回歸分析結(jié)果,對年齡、Hcy、文化水平、婚姻狀態(tài)、職業(yè)、抽煙、飲酒、合并高血壓、合并糖尿病進行校正,多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示,葉酸與CVD終點事件的發(fā)生無顯著關(guān)聯(lián)(P>0.05)。根據(jù)DAG分析結(jié)果,對性別、年齡、BMI、腹型肥胖、民族、文化水平、婚姻狀態(tài)、職業(yè)、抽煙、飲酒、合并高血壓、Hcy水平進行校正,多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示,與組2比較,組1發(fā)生CVD終點事件的風險更高(P<0.05)。見表2。

        表2 多因素Cox回歸分析結(jié)果

        2.4以性別分層的多因素Cox回歸分析結(jié)果 對于男性,與組3相比,組1發(fā)生CVD終點事件的風險更高(HR=2.57,P=0.007);其他組間比較風險差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。對于女性,與組2相比,組1和組3發(fā)生CVD終點事件的風險均更高(HR=2.11,P=0.026;HR=1.84,P=0.039)。見表3。

        表3 以性別分層的多因素Cox回歸分析結(jié)果

        3 討論

        3.1CVD是危害人類健康的主要病因,當學者們圍繞傳統(tǒng)危險因素進行激烈討論時,葉酸缺乏也被認為與先天性神經(jīng)管缺陷的發(fā)生具有關(guān)聯(lián)[8],而近年的研究也指出其可能增加了CVD的患病及相關(guān)死亡的風險,但是目前的研究結(jié)果并不一致。本研究結(jié)果提示,低葉酸水平增加了CVD終點事件的發(fā)生風險。一項涉及2.7萬人,平均隨訪時間為4.4年的中國人群隊列研究[9]結(jié)果顯示,葉酸缺乏組(<4 ng/ml)患冠心病的風險為非缺乏組的1.33倍。而本研究發(fā)現(xiàn),與葉酸4.55~6.96 ng/ml組比較,<4.55 ng/ml組發(fā)生CVD終點事件的風險更高(HR=1.56)。

        3.2血清葉酸濃度在不同性別間存在差異[10]。日本的一項關(guān)于葉酸水平與精神分裂癥的橫斷面調(diào)查[11]提出,有必要進行基于性別的葉酸水平與疾病的關(guān)聯(lián)性分析。但目前,關(guān)于葉酸水平與CVD終點事件的關(guān)聯(lián)性研究仍鮮有。本研究就此進行了補充,結(jié)果提示,不論性別情況,低葉酸水平均為促進CVD終點事件發(fā)生的危險因素;而對于女性人群,過高或過低的葉酸水平均促進了CVD終點事件的發(fā)生。在2017年,有學者發(fā)現(xiàn)較高的葉酸水平會升高冠心病的發(fā)生風險(OR=1.85,95%CI:1.56~2.20)[12]。而美國學者Nkemjika等[13]通過隊列研究發(fā)現(xiàn),較高或較低的葉酸水平均可增加CVD死亡風險。而本研究結(jié)果提示,葉酸水平與CVD終點事件的關(guān)聯(lián)存在性別差異,這也部分解釋了前期關(guān)于葉酸水平與CVD發(fā)病及死亡關(guān)聯(lián)存在不一致的結(jié)論。有研究[14]認為可將葉酸作為谷物的添加成分預防CVD的發(fā)生,臨床上也常常將葉酸片等B族維生素制劑作為高Hcy患者的CVD二級預防藥物。本研究結(jié)果提示在進行這些干預前應充分考慮性別差異。

        3.3葉酸不足可以通過影響血管內(nèi)皮的功能、增加胰島素抵抗、干擾DNA的甲基化過程和誘導Hcy水平升高等途徑損傷心腦血管系統(tǒng)[15-16],其中高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia,HHcy)作為葉酸缺乏的主要結(jié)果,被大量的研究認為是促發(fā)CVD終點事件的獨立危險因素[17]。而本研究在校正了Hcy水平后仍顯示葉酸水平與CVD終點事件存在顯著關(guān)聯(lián),提示兩者可能存在獨立于Hcy的相關(guān)關(guān)系,這與Morrison等[18]的研究結(jié)果相似。對于高葉酸導致CVD終點事件發(fā)生風險升高的機制,既往有研究認為這與高葉酸濃度導致非結(jié)合葉酸水平的急劇上升,進而加快葉酸降解速度有關(guān)[19]。高濃度葉酸通過上調(diào)甲基化水平導致DNA和組織蛋白的表觀遺傳修飾異常,從而影響基因的表達,這種損傷對上皮細胞等快速增殖組織影響明顯。在血管粥樣硬化的病理機制中,甲基化異常促進了血管平滑肌細胞的增殖和遷移這一重要過程[20]。

        3.4本研究采用自然人群隊列研究設計,能夠明確葉酸水平與CVD終點事件的因果關(guān)系,同時,我國目前尚未施行全民葉酸補充計劃,國民葉酸水平處于自然狀態(tài),較少受到干擾。但是,本研究也存在一些不足之處,如隨訪時間仍較短,需延長隨訪時間以進一步明確結(jié)論。

        綜上所述,低葉酸水平與發(fā)生CVD終點事件的風險增加有關(guān),而對于女性,較高的葉酸水平也同樣會增加此類事件發(fā)生的風險。因此,在考慮通過補充葉酸預防CVD時應考慮性別差異的因素。

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