吳云姣，楊花榮

(延安大學(xué)附屬醫(yī)院 鼻咽喉頭頸外科， 陜西 延安 716000)

變應(yīng)性鼻炎(allergic rhinitis, AR)是一種機(jī)體接觸致敏變應(yīng)原后誘發(fā)的由特異性免疫球蛋白E(immunolobulin E,IgE)介導(dǎo)的、多種炎性細(xì)胞(如肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞等)參與的鼻黏膜的慢性非感染性炎癥。它是全球性的健康問(wèn)題，發(fā)病率有逐年增長(zhǎng)的趨勢(shì)。流行病學(xué)研究表明，20%～30%的成年人和高達(dá)40%的兒童受到影響[1]。AR患者主要表現(xiàn)為鼻癢、鼻塞、打噴嚏、流清涕，可伴有眼部癥狀，包括眼癢、流淚、眼部紅腫等，癥狀具有發(fā)作性、反復(fù)性等特點(diǎn)。作為一種變應(yīng)原介導(dǎo)的鼻腔變態(tài)反應(yīng)性疾病，AR經(jīng)常與哮喘和結(jié)膜炎同時(shí)發(fā)生，有報(bào)道稱85%的哮喘患者患有AR，而40%的AR患者患有或?qū)l(fā)展為哮喘。AR可對(duì)患者產(chǎn)生顯著的負(fù)面影響，造成重大的負(fù)擔(dān)和殘疾，并且常干擾睡眠，導(dǎo)致白天嗜睡和生活質(zhì)量下降[2]。目前抗組胺藥廣泛應(yīng)用于輕度至重度變態(tài)反應(yīng)性疾病，被國(guó)內(nèi)外多種指南推薦為AR的一線治療用藥，在AR的治療中發(fā)揮著不可或缺的作用。

1 組胺及組胺受體在AR中的作用機(jī)制

組胺是由左旋組氨酸通過(guò)組氨酸脫羧酶的作用產(chǎn)生的生物胺,存在于鼻肥大細(xì)胞和循環(huán)嗜堿性粒細(xì)胞中，并在變應(yīng)原攻擊后釋放。組胺介導(dǎo)的肥大細(xì)胞活化在各種變態(tài)反應(yīng)性疾病中起著關(guān)鍵作用。在AR速發(fā)相反應(yīng)中，組胺有3個(gè)立竿見(jiàn)影的作用:第一，刺激黏膜杯狀細(xì)胞產(chǎn)生水樣黏液；第二，刺激感覺(jué)神經(jīng)引起鼻癢和打噴嚏；第三，誘導(dǎo)血管擴(kuò)張和組織水腫，導(dǎo)致鼻塞。

組胺的作用通過(guò)4種類型組胺受體表現(xiàn)出來(lái),分別是組胺H1受體(histamine H1 receptor，H1R)、組胺H2受體(H2R) 、組胺H3受體(H3R)和組胺H4受體(H4R),均為G蛋白偶聯(lián)受體(G-protein-coupled receptors,GPCR)超家族，均有7個(gè)跨膜區(qū)的膜蛋白受體，并與神經(jīng)傳遞、平滑肌收縮、血管通透性、胃酸分泌、嗜堿性粒細(xì)胞功能等有關(guān)[3-4]。這4種組胺受體亞型在組織分布、激動(dòng)劑拮抗劑結(jié)合親和力、結(jié)構(gòu)和功能方面各有不同。越來(lái)越多的證據(jù)表明H1R和H4R在組胺介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)性疾病的進(jìn)展和調(diào)節(jié)中具有重要作用。H1R被認(rèn)為與組胺誘導(dǎo)的鼻黏膜炎癥密切相關(guān)，H1R在許多組織和細(xì)胞中表達(dá)，包括神經(jīng)、呼吸上皮、內(nèi)皮細(xì)胞、肝細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等，組胺通過(guò)Gαq/11激活H1R，然后激活磷脂酶C，增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平，從而引起呼吸道平滑肌收縮，增加血管通透性，并通過(guò)激活H1R誘導(dǎo)前列環(huán)素和血小板活化因子的產(chǎn)生[5]。因此，幾乎所有的速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，包括在皮膚中觀察到的癥狀，如紅斑、瘙癢和水腫，都可能是由H1R的激活引起的[6]。H2R對(duì)氣道、子宮和血管平滑肌細(xì)胞的松弛起著重要作用。此外，H2R參與免疫系統(tǒng)的激活，如Th1細(xì)胞因子的產(chǎn)生、嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒的減少、T細(xì)胞增殖和抗體合成等。H3R可以作為控制組胺合成和釋放的自身受體或調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放的異受體，如乙酰膽堿、多巴胺、去甲腎上腺素、P物質(zhì)和γ-氨基丁酸[7-8]。H4R發(fā)現(xiàn)于造血細(xì)胞，包括嗜酸性粒細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、肥大細(xì)胞和T細(xì)胞，Cowden等[9]已表明，H4R深刻影響免疫細(xì)胞功能，包括細(xì)胞因子的產(chǎn)生、趨化和趨化因子的表達(dá)。組胺通過(guò)H4R增強(qiáng)黏附分子表達(dá)、細(xì)胞形狀改變和細(xì)胞骨架重排，導(dǎo)致嗜酸性粒細(xì)胞遷移增加[10]。Shiraishi等[11]指出，在AR患者中，H4R在鼻組織中上調(diào)，并與變態(tài)反應(yīng)性炎癥相關(guān)。這些都表明H4R可能是AR的新治療靶點(diǎn)。

2 抗組胺藥在AR中的作用機(jī)制

抗組胺藥與組胺有共同的乙胺基團(tuán)，是一類在H1R水平阻斷組胺的藥物。

按功能分，H1抗組胺藥可分為第一代、第二代和新型第二代。市場(chǎng)上較早發(fā)布的抗組胺藥被稱為第一代抗組胺藥，即傳統(tǒng)的抗組胺藥，如撲爾敏、苯海拉明、羥嗪和酮替芬等，它們很容易滲透到大腦中，并占據(jù)腦組織中50%以上的H1R(Yanai等，2011)，其與H1R和其他受體(如膽堿能受體、α-腎上腺素能受體和5-羥色胺能受體等)結(jié)合缺乏選擇性，因此不可避免地表現(xiàn)出中樞抑制或鎮(zhèn)靜活性，而且還會(huì)表現(xiàn)出抗膽堿能等不良反應(yīng)，如口干、尿潴留和心動(dòng)過(guò)速，最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為心臟毒性，甚至?xí)p害認(rèn)知、記憶和精神運(yùn)動(dòng)功能[12]。由于其抗膽堿能活性，第一代抗組胺藥顯著增加了患者癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)。第二代抗組胺藥如特非那丁、氯雷他定、西替利嗪、氮卓斯汀等具有高H1受體選擇性、低腦滲透性和更長(zhǎng)的作用持續(xù)時(shí)間。由于分子中引入了親水基團(tuán)，它們是兩親性的，穿過(guò)血腦屏障的幾率大大減少，因此中樞鎮(zhèn)靜作用輕微或者無(wú)中樞抑制作用，無(wú)抗膽堿能作用。雖然第二代抗組胺藥的腦滲透率大大降低，但它們可能只被稱為“最低限度鎮(zhèn)靜”而不是“非鎮(zhèn)靜”。它們腦滲透率低的原因是它們被p-糖蛋白(一種質(zhì)子泵)主動(dòng)泵出血腦屏障。基于此我們是否能開(kāi)發(fā)出一種新的藥物，使用膜質(zhì)子泵來(lái)提高其療效或減少其不良影響。新二代抗組胺藥大多是第二代抗組胺藥物的活性代謝產(chǎn)物或光學(xué)異構(gòu)體，如左西替利嗪、地氯雷他定等。汪建等[13]指出新二代抗組胺藥中樞鎮(zhèn)靜作用及抗膽堿能作用幾乎沒(méi)有，而且具有更高的抗組胺活性及更強(qiáng)的抗炎作用。因此，新二代抗組胺藥在快速緩解鼻癢、噴嚏和清水樣涕等癥狀的同時(shí)對(duì)鼻塞也有較好的療效。

3 抗組胺藥的藥理學(xué)特征

H1抗組胺藥通過(guò)充當(dāng)組胺H1R反向激動(dòng)劑來(lái)阻斷組胺的作用。不同的H1抗組胺藥具有不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥代動(dòng)力學(xué)和藥物-藥物及藥物-食物相互作用。第一代H1抗組胺藥物的藥理學(xué)特征尚未得到最佳研究，因?yàn)檫@些藥物大多數(shù)試驗(yàn)不符合研究設(shè)計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)，這意味著它們的相對(duì)療效未知[14]。而第二代抗組胺藥的藥理學(xué)特征研究已經(jīng)日趨成熟。朱魯平等[15]指出抗組胺藥在口服15～30 min后即可發(fā)揮作用，達(dá)到血漿峰值水平的時(shí)間為1～2 h,這些藥物具有高生物利用度，并且可快速分布在人體組織和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中。每天1次給藥后，作用時(shí)間至少為24 h。常規(guī)使用不會(huì)產(chǎn)生耐藥性，其藥效可持續(xù)至停藥1～4 d后。大多數(shù)第二代抗組胺藥通過(guò)幾種細(xì)胞色素p450(CYP)同工酶CYP3A4進(jìn)行肝代謝，但除外非索非那定、西替利嗪和左西替利嗪。該酶在不同年齡、不同患者中其活性存在差異，且藥物不同依賴其代謝的程度也有所區(qū)別。地氯雷他定可在肝臟中經(jīng)歷廣泛的代謝，非索非那定通常在藥物活性運(yùn)輸分子的作用下主動(dòng)分泌入腸道后，主要在糞便中排泄。新二代抗組胺藥大部分是老二代抗組胺藥的代謝產(chǎn)物，其與肝臟細(xì)胞色素p450酶無(wú)相互作用，所以其應(yīng)用范圍更寬，與藥物聯(lián)合使用也不易產(chǎn)生相互作用。

4 抗組胺藥在治療AR中的臨床應(yīng)用

4.1 口服抗組胺藥在AR中的臨床應(yīng)用

第二代抗組胺藥是輕度或中度AR或不想使用鼻內(nèi)類固醇療法的患者的理想用藥。國(guó)內(nèi)外諸多權(quán)威指南包括ARIA(2008)和全球變態(tài)反應(yīng)和哮喘歐洲協(xié)作網(wǎng)(global allergy and asthma European network，GA2LEN)、歐洲變態(tài)反應(yīng)和臨床免疫學(xué)院皮膚病學(xué)組(European academy of allergology and clinical immunology，EAACI)等均推薦使用無(wú)中樞鎮(zhèn)靜作用且對(duì)細(xì)胞色素p450酶無(wú)作用的第二代口服抗組胺藥作為治療AR的一線用藥。目前第一代抗組胺藥在某些地區(qū)仍有使用，但由于其中樞鎮(zhèn)靜、心臟毒性等諸多不良反應(yīng)，故當(dāng)有條件使用二代抗組胺藥時(shí)不推薦一代藥物。李華斌等[16]指出可根據(jù)患者的癥狀特點(diǎn)及個(gè)體差異考慮單獨(dú)或聯(lián)合使用抗組胺藥與其他治療AR藥物(如鼻用類固醇激素、抗白三烯藥等)。程雷[17]研究指出連續(xù)用藥的療效較間斷性的按需給藥明顯更佳，間歇性發(fā)作患者療程不少于2周，而對(duì)于持續(xù)性發(fā)作的患者療程應(yīng)在4周以上。根據(jù)ARIA階梯式治療方案推薦，口服抗組胺藥用于治療輕度間歇性AR和輕度持續(xù)性AR，而中重度間歇性AR和中重度持續(xù)性AR首選鼻用糖皮質(zhì)激素治療的同時(shí)常需與抗組胺藥聯(lián)合使用。對(duì)一些變應(yīng)性疾病如花粉癥可在致敏花粉傳播之前預(yù)防性使用抗組胺藥以控制癥狀發(fā)作[18]。新二代抗組胺藥較二代抗組胺藥起效更快、療效更好、副作用更少，某些新二代抗組胺藥物(左西替利嗪、地氯雷他定等)在緩解鼻塞方面療效甚好。目前在歐美國(guó)家，這些新二代抗組胺藥應(yīng)用非常廣泛，中國(guó)現(xiàn)已逐步開(kāi)始使用。盡管新二代抗組胺藥在臨床上的應(yīng)用日益廣泛，但其基礎(chǔ)研究及對(duì)鼻腔炎癥改變的作用機(jī)制仍需進(jìn)一步深入，尤其是對(duì)中國(guó)人AR的療效及副作用以及在治療鼻塞方面還需更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。

4.2 鼻用抗組胺藥在AR中的臨床應(yīng)用

鼻用抗組胺藥于2000年在美國(guó)推出，拓寬了鼻內(nèi)藥物治療AR的前景。根據(jù)指南，鼻用抗組胺藥通常用于治療季節(jié)性AR，可作為一線治療或與鼻內(nèi)類固醇激素聯(lián)合治療AR。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[19]，鼻用氮卓斯汀在治療中度至重度AR方面的療效與鼻內(nèi)氟替卡松相當(dāng)，它們能改善打噴嚏、流鼻涕、鼻塞和鼻癢的總鼻癥狀評(píng)分和每個(gè)單獨(dú)的鼻癥狀評(píng)分，起效更快，療效相似[20]。美國(guó)現(xiàn)有的兩種鼻用抗組胺藥是奧洛他定和氮卓斯汀。奧洛替丁是一種選擇性H1受體拮抗劑，而氮卓斯汀具有多種作用機(jī)制，包括H1受體拮抗、肥大細(xì)胞穩(wěn)定和白三烯受體抑制[21-23]。鼻內(nèi)氮卓斯汀還可下調(diào)黏附分子的表達(dá)，并增強(qiáng)炎癥細(xì)胞的凋亡[24]。有研究指出氮卓斯汀鼻噴霧劑特別適用于輕、中度AR患者，不僅治療季節(jié)性AR效果好，對(duì)于常年性AR也有一定的療效，其安全性及耐受性均令人滿意[25-26]。相比于單獨(dú)使用口服抗組胺藥，單獨(dú)使用鼻用抗組胺藥效果更佳，因?yàn)樗芸焖倬徑釧R癥狀，比鼻用糖皮質(zhì)激素起效更快。從總體上看，鼻用抗組胺藥耐受性好，安全性高，目前報(bào)道的主要不良反應(yīng)有苦味和金屬味覺(jué)等。

5 總結(jié)與展望

AR的變應(yīng)原種類繁多，機(jī)制復(fù)雜，盡管針對(duì)H1R的藥物正在被探索用于治療各種肥大細(xì)胞相關(guān)的變態(tài)反應(yīng)性疾病，但它們并不總是在臨床上有效。目前，幾種H4R拮抗劑已進(jìn)入不同范圍的變態(tài)反應(yīng)性和炎性疾病的臨床試驗(yàn)的后期階段。然而，它們的臨床療效報(bào)告尚未公布。此外，H1R和H4R在功能上似乎有一些重疊，為使用協(xié)同治療策略開(kāi)辟了可能性。因此，H4R和H1R拮抗劑聯(lián)合使用的聯(lián)合療法可能在治療各種變態(tài)反應(yīng)性和炎性疾病中提供潛在的益處，但是目前的研究還不成熟，更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)有待我們進(jìn)一步探索。