賈東麗，張陽，韓歡歡（.邯鄲市第一醫(yī)院藥學部，河北 邯鄲 05600；.邯鄲市第一醫(yī)院胸外科，河北 邯鄲05600）

肺癌是目前全世界發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤，其中非小細胞肺癌（NSCLC）約占肺癌總發(fā)病率的80%～85%[1]，在NSCLC 患者的致癌驅動基因中，表皮生長因子受體（EGFR）基因的突變比例最高，約為50.2%[2]，針對該基因突變的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFRTKI）現(xiàn)已被廣泛應用于臨床。與傳統(tǒng)化療相比，EGFR-TKI 具有較少的不良反應和較高的安全性及有效性[3]，避免了傳統(tǒng)細胞毒類化療藥物常見的惡心、嘔吐、脫發(fā)和骨髓抑制等不良反應，但EGFR-TKI 有其特有的不良反應。吉非替尼是第一個用于治療NSCLC 的EGFR-TKI，其不良反應主要包括皮疹、腹瀉、甲溝炎、肝損傷、間質性肺疾病等，這些不良反應的發(fā)生會導致靶向治療藥物減量或中斷，從而影響抗腫瘤治療。本文對1 例應用吉非替尼后出現(xiàn)急性藥物性肝損傷（DILI）的案例進行分析，以期為臨床安全用藥提供參考。

1 病史資料

患者，女，54 歲，身高160 cm，體質量50 kg。2018年4月因體檢行胸部CT 檢查示：左肺下葉占位性病變，行氣管鏡檢查刷片示：有腺癌細胞。4月22日行胸腔鏡左肺下葉切除術＋縱隔淋巴結清掃術，術后診斷：左肺下葉浸潤性腺癌（T2N2M0 ⅢA 期）（腺泡型，乳頭型，微乳頭型）。既往無特殊病史，無食物及藥物過敏史。

2018年5—8 月行培美曲塞800 mg d1 ＋卡鉑500 mg d2 方案化療3 個周期，6月13日行基因檢測示E19缺失，6月16日開始應用吉非替尼靶向治療。8月15日（第4 周期化療前）復查提示肝功能異常[谷丙轉氨酶（ALT）997 U·L－1↑，谷草轉氨酶（AST）1029 U·L－1↑，堿性磷酸酶（ALP）209 U·L－1↑，γ-谷氨酰轉肽酶（γ-GGT） 271 U·L－1↑，總膽紅素（TBil） 25.3 μmol·L－1↑]，醫(yī)師考慮可能為化療藥物所致肝損傷，暫停化療及靶向治療，并給予保肝治療（還原型谷胱甘肽＋異甘草酸鎂）。9月26日復查肝功能各項指標較前明顯好轉（ALT 49 U·L－1↑，AST 67 U·L－1↑，ALP 102 U·L－1，γ-GGT 81 U·L－1↑，TBil 11.2 μmol·L－1），后逐漸停用保肝治療藥物。醫(yī)師及患者考慮到疾病治療的重要性，2018年12月13日開始繼續(xù)應用吉非替尼單藥治療，2019年1月1日復查肝功能再次出現(xiàn)異常（ALT 1144 U·L－1↑，AST 1177 U·L－1↑，ALP 263 U·L－1↑，γ-GGT 483 U·L－1↑，TBil 69.3 μmol·L－1↑），行腹部增強CT 示肝膽胰脾無異常，醫(yī)師、藥師均考慮為急性DILI，立即停用吉非替尼，給予保肝治療（還原型谷胱甘肽＋異甘草酸鎂＋熊去氧膽酸），定期復查。2019年2月21日檢查示肝功能各項指標明顯下降，但之后出現(xiàn)一過性升高，2019年9月3日肝功能恢復正常。保肝治療期間醫(yī)師建議患者更換為?？颂婺崂^續(xù)靶向治療，患者擔心藥物不良反應，堅持暫?？鼓[瘤治療。

2019年12月18 日復查示疾病進展（顱腦多發(fā)轉移、雙肺多發(fā)轉移），2019年12月—2020年1月給予培美曲塞＋卡鉑＋重組人血管內皮抑制素＋奧希替尼治療2 個周期，2020年2月13日給予培美曲塞＋重組人血管內皮抑制素＋奧希替尼治療1 個周期，后因血小板Ⅱ度減少（63×109·L－1）一直應用重組人血管內皮抑制素聯(lián)合奧希替尼方案維持。2020年2月10日療效評價為部分緩解，之后定期復查療效評價為穩(wěn)定，患者一直應用奧希替尼（80 mg qd）治療，用藥期間定期復查肝功能均未見異常。

2 分析討論

2.1 不良反應關聯(lián)性評價

根據(jù)國家藥品不良反應監(jiān)測的關聯(lián)性評價原則：① 患者用藥前肝功能正常，應用吉非替尼約2 個月后出現(xiàn)肝功能異常；② 吉非替尼說明書及文獻資料[4]指出其可致轉氨酶、總膽紅素升高，且極為常見；③ 患者停用吉非替尼并保肝治療1個月后，肝功能各項指標好轉；④ 為控制腫瘤，患者再次應用吉非替尼后肝功能再次出現(xiàn)明顯異常，停藥并保肝治療后好轉，后更換為奧希替尼治療期間肝功能未再出現(xiàn)異常；⑤ 患者左肺下葉浸潤性腺癌術后，無肝炎病史，復查腹部CT 排除肝轉移及其他肝臟疾病，故可以排除疾病本身所致肝功能異常。因此，該患者使用吉非替尼與肝損傷因果關系評價為肯定。

2.2 發(fā)生不良反應原因分析

2.2.1 食物藥物相互作用 吉非替尼與抑酸劑、CYP3A 抑制劑、CYP3A4 誘導劑或CYP2D6 抑制劑同時應用時肝毒性發(fā)生率可能增加[5-6]。食物如西柚和葡萄柚（汁）具有強效 CYP3A4 酶抑制作用，與吉非替尼同時應用可致吉非替尼血藥濃度增加，導致不良反應發(fā)生。另外，飲酒亦可加重肝損傷。該患者應用吉非替尼期間未合并使用其他藥物，服藥期間亦未飲酒或食用西柚和葡萄柚（汁），故可排除食物藥物相互作用的影響。

2.2.2 患者自身因素 首先，有研究顯示基因突變類型、腫瘤分期、rs1065852 位點基因型不同均是肝損害的獨立因素：腫瘤Ⅳ期肝損害發(fā)生風險率為Ⅰ期的4.729 倍[7]；EGFR 21 L858R突變的肝損傷發(fā)生風險率為EGFR 19del缺失的0.492倍（即負相關），肝毒性的嚴重程度與絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）1 rs13515 的遺傳突變相關[8]；單核苷酸基因多態(tài)性（SNP）：AA 和GA型的肝損傷發(fā)生風險率分別為GG 型的2.276 倍和2.797 倍。該患者為腫瘤Ⅳ期及第19 位外顯子缺失，這可能是其肝損傷的主要原因之一；其次，吉非替尼在體內主要經(jīng)肝臟CYP450 酶系中的CYP3A4/5、CYP1A1 和CYP2D6 代謝，其肝毒性與CYP2D6 的基因多態(tài)性有關，但該患者CYP2D6 的基因多態(tài)性未檢測。

2.3 藥物性肝損傷時的治療藥物調整

參考《藥物性肝損傷診治指南》[9]，該患者診斷為DILI，肝細胞損傷型，急性，RUCAM 10 分（極可能），嚴重程度2 級。參考美國 FDA 制訂藥物臨床試驗中出現(xiàn)DILI 的停藥原則，該患者ALT 及AST 均＞8 ULN，應立即停藥，并給予保肝治療。參考《腫瘤藥物相關性肝損傷防治專家共識》[10]，急性期建議使用1～2 種解毒護肝藥＋抗炎護肝藥治療，待血清生化指標穩(wěn)定或好轉，可改為抗炎護肝藥＋必需磷脂類藥物治療。醫(yī)師急性期立即停藥，并應用異甘草酸鎂＋還原型谷胱甘肽保肝治療合理。

患者兩次應用吉非替尼后均出現(xiàn)肝損傷，停藥近1年復查疾病進展（顱腦多發(fā)轉移、雙肺多發(fā)轉移）。查閱文獻資料有以下幾種方案：

① 吉非替尼減量使用：有研究顯示減量使用仍可抑制腫瘤生長，但也可能面臨疾病較快進展的風險[11-12]。

② 換用其他EGFR-TKI 如厄洛替尼、?？颂婺帷W希替尼等。有研究報道，對于吉非替尼所致肝毒性的患者，換用厄洛替尼，同時加強肝功能監(jiān)測，可能是不錯的替代方案，但也可能再次出現(xiàn)肝損傷。

③ 換用化療：不能耐受靶向藥物治療的患者可換用培美曲塞、紫杉醇、多西他賽或吉西他濱和鉑類藥物聯(lián)合的方案[13]。

患者再次行基因檢測（血液標本）提示E19突變，參考2020年中國臨床腫瘤學會（CSCO）《非小細胞肺癌診療指南》[14]，EGFR 突變陽性Ⅳ期非小細胞肺癌應給予EGFR-TKI 類藥物如一代吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺?，二代阿法替尼、達克替尼，三代奧希替尼治療，故醫(yī)師建議患者繼續(xù)應用EGFR-TKI 類靶向治療，下一步EGFR-TKI品種如何選擇值得深思。研究顯示[15-17]阿法替尼、達可替尼、奧希替尼療效優(yōu)于一代EGFR-TKI；二代EGFR-TKI 較一代EGFR-TKI 具有更優(yōu)的療效，但不良反應也顯著增加，近2/3 的患者因不良反應需要進行劑量調整；三代EGFR-TKI 奧希替尼較一代EGFR-TKI 顯著延長無進展生存期（PFS），且具有更好的顱內病灶控制效果。故醫(yī)師藥師共同分析建議患者選用顱內轉移癌療效好且不良反應相對小的奧希替尼[18-20]，并監(jiān)測肝功能，患者接受此治療方案。另外，對于Ⅳ期驅動基因陽性非小細胞肺癌的聯(lián)合治療模式，EGFR-TKI 聯(lián)合化療或抗血管生成治療也為一線選擇，但該患者奧希替尼＋培美曲塞＋卡鉑＋重組人血管內皮抑制素的四藥聯(lián)合方案是否合理還需要進一步循證證據(jù)支持。

3 小結

EGFR-TKI 能改善晚期NSCLC 患者的臨床結局，目前成為NSCLC 治療的重要部分，EGFRTKI 有其特有的不良反應，但多數(shù)不良反應是可防、可控的。本文闡述了1 例應用吉非替尼后出現(xiàn)急性DILI 的案例，對其原因進行分析，并對患者用藥過程進行監(jiān)護教育，保障了患者用藥安全。該病例提示，臨床醫(yī)師與藥師均應密切關注EGFR-TKI 藥物不良反應，做好患者宣教、及早識別和積極采取有效干預措施，使EGFR-TKI 所致不良反應最小化，避免不必要的減量或過早停藥而中斷有效治療，保障患者用藥安全、有效。