徐欠欠，黃永建

(華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院，湖北武漢 430030)

支氣管擴張癥是因為支氣管壁的彈性組織和肌肉組織受到破壞而導(dǎo)致的局部或廣泛的支氣管不可恢復(fù)的異常擴張，病因較多，包括感染、免疫缺陷、先天性發(fā)育異常等[1-2]。既往研究認為兒童支氣管擴張癥發(fā)病率已逐漸下降[3]，但隨著高分辨率CT(HRCT)、纖毛活檢、基因檢測等新的診斷技術(shù)的不斷發(fā)展，兒童支氣管擴張癥診斷率不斷提高，且臨床更加重視病因的診斷。近年來對兒童支氣管擴張癥病因的研究越來越多，而且大部分兒童支氣管擴張癥可以發(fā)現(xiàn)潛在病因[4]。本研究回顧性分析了我院收治的1例支氣管擴張癥患兒的診療經(jīng)過，并結(jié)合相關(guān)文獻進行分析和總結(jié)，現(xiàn)報道如下。

1 病例資料

1.1 一般資料

患兒，男，8歲，因“反復(fù)喘息、咳嗽6個月，加重1周”于2018年4月就診于我院?；純航?個月來反復(fù)喘息、咳嗽，初期咳少量白痰，予以吸入糖皮質(zhì)激素(ICS)+速效/長效β2受體激動劑(SABA/LABA)、白三烯受體拮抗劑(LTRA)、氨茶堿等藥物解痙平喘治療療效欠佳，經(jīng)充分抗感染治療后喘息、咳嗽明顯緩解。后仍有反復(fù)喘息、咳嗽加重，痰量逐漸增多，多次就診于我院，急性期需抗感染治療。近1周咳喘加重，咳黃膿痰，量多(可達每日200 mL)，憋悶明顯，活動耐力差。病程中偶有發(fā)熱，無發(fā)紺、嘔血、嗆咳、乏力、盜汗、胸痛等不適，無異物吸入史。既往史：患兒系G1P1足月順產(chǎn)，平素體質(zhì)可。2017年7月因“重癥肺炎、急性呼吸窘迫綜合征、肺炎支原體感染、乙型流感、雙側(cè)胸腔積液、心包積液等”收治于我院PICU。肺部HRCT示雙肺大葉性肺炎、肺實變，右側(cè)為重，經(jīng)抗感染(克拉霉素、頭孢噻肟/舒巴坦)、抗病毒(奧司他韋)、纖維支氣管鏡(纖支鏡)肺泡灌洗治療后好轉(zhuǎn)出院，住院19 d。否認過敏體質(zhì)，否認家族哮喘史。入院查體：體溫36.8 ℃，脈搏80次/分，呼吸35次/分，血壓115/73 mm Hg，血氧飽和度99%，體質(zhì)量35.5 kg，身高132 cm，神志清楚，精神可，咽充血，雙側(cè)扁桃體Ⅰ度腫大。呼吸稍促，雙肺呼吸音粗，可聞及哮鳴音及較多痰鳴音，心律齊，心率80次/分，心音有力，心臟各瓣膜未聞及雜音及額外心音。無杵狀指(趾)。發(fā)育正常，營養(yǎng)可。

1.2 輔助檢查

血常規(guī)：白細胞計數(shù)(WBC)14.64×109/L，中性粒細胞比例66.7%，中性粒細胞計數(shù)9.77×109/L，淋巴細胞比例24.7%，淋巴細胞計數(shù)3.61×109/L，單核細胞比例8.2%，單核細胞計數(shù)1.20×109/L，嗜酸粒細胞計數(shù)0.11×109/L，紅細胞計數(shù)5.21×1012/L，血紅蛋白137.0 g/L，血小板計數(shù)(PLT)293.0×109/L，多次復(fù)查間斷有WBC升高，其余兩系正常。炎癥指標：超敏C反應(yīng)蛋白2.0 mg/L，降鈣素原(PCT)0.06 ng/mL，間斷有CRP水平輕度升高，PCT、血沉(ESR)正常；尿、糞常規(guī)無異常；血生化正常；自身抗體、抗中性粒細胞抗體(ANCA)、類風(fēng)濕因子(RF)、淋巴細胞亞群、免疫球蛋白(Ig)及補體未見異常；總IgE 0.76 IU/mL，過敏原檢測陰性。病原學(xué)：結(jié)核菌感染T細胞斑點試驗(T-SPOT)陰性、結(jié)核分枝桿菌X-pert檢測陰性，結(jié)核菌素試驗(PPD)試驗陰性。G/GM試驗陰性。肺部HRCT(2018年4月)：局灶肺氣腫與磨玻璃影相間，呈地圖樣改變。肺功能檢查示阻塞性通氣功能障礙(小氣道功能重度障礙)，F(xiàn)EV1及FEF25～75均降低(FEV171.4%、FEF2559.7%、FEF5034.0%、FEF7510.2%)，F(xiàn)EV1/FVC 79.9 %；心臟彩超提示心臟及血管結(jié)構(gòu)未見明顯異常。

1.3 診斷、治療及轉(zhuǎn)歸

入院后診斷：支氣管哮喘(？)；肺炎；閉塞性細支氣管炎。治療予以敏感抗菌藥物抗感染：頭孢哌酮/舒巴坦；抗炎：甲潑尼龍“20 mg，qd，7 d”；氣管舒張劑：ICS+短效β2受體激動劑(SABA)、白三烯受體拮抗劑(LTRA)、氨茶堿；主動呼吸訓(xùn)練及體位排痰。纖支鏡檢查提示雙側(cè)支氣管通暢，黏膜光滑，雙肺各段支氣管膿性分泌物；支氣管灌洗液培養(yǎng)銅綠假單胞菌陽性，未培養(yǎng)出真菌及結(jié)核分枝桿菌。按藥敏試驗結(jié)果予以哌拉西林/他唑巴坦抗感染。多次復(fù)查肺功能示阻塞性通氣功能障礙(小氣道功能重度障礙)。支氣管舒張試驗陰性；呼出氣一氧化氮(FeNO)極低(4 ppb)。結(jié)合病史及輔助檢查，排除支氣管哮喘診斷，患兒經(jīng)治療好轉(zhuǎn)出院。

患兒治療好轉(zhuǎn)后于我院門診長期隨訪，期間仍有多次呼吸道感染，間斷咳膿痰、喘息，2018年6月肺部HRCT示雙肺散在淡片狀、磨玻璃樣密度影；右肺中葉、雙肺下葉節(jié)段性支氣管柱狀擴張并感染。鼻咽部CT示腺樣體肥大、副鼻竇炎、雙下鼻甲肥大。多次行纖支鏡肺泡灌洗示化膿性支氣管炎，右下葉大量分泌物堵塞管腔，未見異物、新生物、肉芽、干酪壞死。兩次灌洗液培養(yǎng)：銅綠假單胞菌陽性。修正診斷：支氣管擴張癥并肺部感染；閉塞性細支氣管炎；銅綠假單胞菌感染。

患兒存在鼻竇炎、支氣管擴張，無先天或后天性免疫缺陷依據(jù)，考慮原發(fā)性纖毛運動障礙(primary ciliary dyskinesia，PCD)。為明確診斷，遂于2018年11月在獲得患兒家長知情同意后，對患兒及其父母進行了全外顯子測序(WES)，結(jié)果顯示患兒PCD相關(guān)DNAH5基因有3個位點復(fù)合雜合突變：chr5:13692190 NM_001369.2:c.13 778 C>T(p.Thr4593Met)雜合(父源性)；chr5:13721109 NM_001369.2:c.12 279 C>T(p.=)雜合(母源性)；chr5:13916572 NM_001369.2:c.10 90-8 T>A雜合(母源性)。予以規(guī)范抗感染、抗炎(小劑量阿奇霉素、吸入ICS)、促排痰等對癥治療，患兒咳嗽、咳痰癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，肺部啰音逐漸消失，復(fù)查纖支鏡內(nèi)膜炎癥較前減輕，分泌物較前減少。2018年11月22日復(fù)查肺部CT示左下肺斑片影基本吸收，但仍遺留支氣管擴張。出院后繼續(xù)行主動呼吸訓(xùn)練、體位排痰，長期小劑量口服阿奇霉素，吸入ICS+LABA，門診長期隨診，監(jiān)測肺功能、FeNO，近6個月急性發(fā)作次數(shù)減少，生長發(fā)育正常，肺功能好轉(zhuǎn)、FeNO正常。2018年11月復(fù)查胸部CT，肺氣腫、馬賽克征明顯好轉(zhuǎn)，支氣管擴張征象軌道征仍存在，印戒征及管壁增厚明顯好轉(zhuǎn)。2019年5月復(fù)查胸部CT示未見雙肺通氣不均勻，未見明顯支氣管擴張征象。

2 討論

支氣管擴張癥的典型臨床表現(xiàn)為反復(fù)咳嗽、咯痰、咯血，患兒易患反復(fù)上、下呼吸道感染，間斷咳大量膿痰[5]，50%～70%的成人支氣管擴張癥有反復(fù)咯血史[6]。但兒童支氣管擴張癥的臨床表現(xiàn)與上述表現(xiàn)并不相同，并沒有特異性的臨床表現(xiàn)，已有研究表明兒童支氣管擴張癥出現(xiàn)咯血的比例較低，僅通過臨床表現(xiàn)來診斷兒童支氣管擴張癥十分困難[7]。本例患兒早期主要表現(xiàn)為反復(fù)喘息，曾考慮擬診支氣管哮喘。但多次行支氣管舒張試驗均為陰性，肺功能檢查示：阻塞性通氣功能障礙(小氣道功能重度障礙)；FeNO水平極低。治療上ICS+SABA/LABA吸入、LTRA、氨茶堿等藥物解痙平喘治療療效欠佳，但充分抗感染治療后喘息、咳嗽明顯緩解。以上均不支持支氣管哮喘的診斷。隨著疾病進展患兒咳大量黃綠色膿痰等典型支氣管擴張癥癥狀才表現(xiàn)出來。

胸部HRCT仍是診斷支氣管擴張癥的主要方法，臨床上對于反復(fù)咳嗽、咳痰，或無明顯咳痰而主要表現(xiàn)為反復(fù)喘息的患兒，都應(yīng)考慮支氣管擴張可能，及早行胸部 HRCT以明確診斷。本例患兒病程中多次行肺部HRCT檢查，影像學(xué)上早期表現(xiàn)為閉塞性細支氣管炎，后期出現(xiàn)典型的支氣管擴張癥征象(印戒征、軌道征)，經(jīng)治療后較前明顯好轉(zhuǎn)，達到痊愈。兒童支氣管擴張癥急性加重期和穩(wěn)定期在影像學(xué)上可表現(xiàn)不同，僅憑1次HRCT結(jié)果就否定支氣管擴張癥的診斷易導(dǎo)致兒童支氣管擴張癥的漏診和延遲診斷，引起遠期肺功能下降，且支氣管擴張癥可能影響患兒的生長發(fā)育，相當比例的支氣管擴張癥患兒存在生長遲緩和體質(zhì)量不增。因此早期診斷及干預(yù)顯得尤為重要。

明確診斷后，肺功能是評估支氣管擴張癥的重要檢查方法，但無確切診斷意義。兒童支氣管擴張癥可出現(xiàn)阻塞性通氣功能障礙、限制性通氣功能障礙及小氣道功能受損，早期肺功能可相對正常[8]。本例患兒肺功能表現(xiàn)為輕度阻塞性肺通氣功能障礙，小氣道功能重度下降。經(jīng)治療癥狀好轉(zhuǎn)后肺功能較前恢復(fù)，急性加重期可再次下降。應(yīng)重視支氣管擴張癥患兒肺功能的監(jiān)測，并結(jié)合影像學(xué)及臨床表現(xiàn)，有效評估治療效果。本例患兒支氣管舒張試驗陰性，也提示吸入治療平喘效果欠佳。已有研究表明支氣管擴張患者FeNO水平明顯降低[9]，合并哮喘的支氣管擴張癥患者FeNO水平可升高。本例患兒FeNO水平極低，此點也側(cè)面否認了支氣管哮喘的診斷。

纖維支氣管鏡技術(shù)對于支氣管擴張癥患兒一方面是治療手段，可進行支氣管肺泡灌洗，達到引流膿痰目的，并行微生物學(xué)檢查；另一方面可診斷潛在的基礎(chǔ)疾病，如氣道畸形、氣管-支氣管軟化和異物吸入等。本例患兒急性期曾多次行纖支鏡檢查治療，經(jīng)充分灌洗，大大縮短急性期病程。該患兒并未發(fā)現(xiàn)先天性畸形或異物吸入等基礎(chǔ)病變。

對于兒童支氣管擴張癥的診斷，明確病因至關(guān)重要。感染、原發(fā)性免疫功能缺陷、支氣管異物和PCD等為兒童支氣管擴張的主要病因[10]。在我國，重癥肺部感染后為兒童支氣管擴張癥首位病因，其中以支原體肺炎后多見[7]，而銅綠假單胞菌是支氣管擴張患者肺部重要的定植菌，可增加急性風(fēng)險及病死率[11]。本例患兒不存在先天或后天免疫缺陷、支氣管異物或先天氣道畸形等情況，既往有重癥支原體肺炎、乙型流感，且多次肺泡灌洗液培養(yǎng)銅綠假單胞菌陽性，感染仍是主要病因。為進一步明確病因?qū)純盒蠾ES，顯示患兒PCD相關(guān)DNAH5基因3個位點復(fù)合雜合突變，可能使患兒從基因水平存在支氣管擴張的易感性，但原發(fā)性纖毛運動障礙、免疫缺陷等基礎(chǔ)疾病多引起彌漫性支氣管擴張，其病變通常累及多個肺葉。本例患兒為右肺中葉、雙肺下葉節(jié)段性支氣管柱狀擴張，此點并不支持。兒童支氣管擴張癥與DNAH基因突變方式的關(guān)系尚有待進一步的研究。

兒童支氣管擴張癥的主要治療目的是減少急性呼吸道感染次數(shù)，緩解反復(fù)咳嗽、咯痰、喘息等癥狀，減少并發(fā)癥發(fā)生，維持肺功能穩(wěn)定，改善生活質(zhì)量。治療原則包括：(1)物理治療，體位引流、振動排痰等簡單易行，便于提高依從性，急性加重期可行纖支鏡肺泡灌洗，充分排痰；(2)抗感染治療，支氣管擴張癥急性加重期應(yīng)積極抗感染治療，并充分行微生物學(xué)檢查(痰液、BALF等)，根據(jù)藥敏結(jié)果調(diào)整治療方案；(3)阿奇霉素的應(yīng)用，阿奇霉素不僅對革蘭陽性鏈球菌和非典型病原體有抗菌作用，同時有抗炎特性，可減少黏液和前炎癥因子的產(chǎn)生，且阿奇霉素滲透性較高，可穿透增厚的支氣管壁，生物利用度高[12]，因此 ,穩(wěn)定期小劑量大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物長期使用(3～12 個月)，可有效減少急性感染的次數(shù)，穩(wěn)定肺功能；(4)吸入糖皮質(zhì)激素及支氣管擴張劑，減輕氣道炎癥，控制喘息癥狀。同時支氣管擴張癥患兒的管理也至關(guān)重要，應(yīng)使患兒家長充分了解支氣管擴張癥的特點，急性加重期及時就診，穩(wěn)定期應(yīng)定期隨訪，監(jiān)測肺功能，鼓勵適當?shù)倪\動、全面的營養(yǎng)、減少環(huán)境暴露。大多數(shù)患兒經(jīng)規(guī)范治療及管理能阻止疾病的進一步惡化，本例患兒經(jīng)及時治療肺功能基本恢復(fù)正常，影像學(xué)上支氣管擴張完全消失，達到痊愈。

綜上所述，兒童支氣管擴張癥因臨床表現(xiàn)不典型，早期診斷困難。本例患兒以反復(fù)喘息、咳嗽為首發(fā)癥狀，經(jīng)多次行胸部HRCT檢查明確支氣管擴張癥診斷，肺部感染是其主要病因，患兒存在PCD基因復(fù)合雜合，此點或許使其具有支氣管擴張癥的易感性。經(jīng)規(guī)范化的治療和管理，患兒急性發(fā)作次數(shù)減少，肺功能穩(wěn)定，生長發(fā)育正常，并達到影像學(xué)上支氣管擴張的治愈，預(yù)后較好。因此，對于反復(fù)喘息、咳嗽患兒，應(yīng)考慮到支氣管擴張癥的診斷，動態(tài)隨訪，及時行胸部HRCT，并積極尋找病因。早期診斷、病因治療、規(guī)范管理是支氣管擴張癥診治的關(guān)鍵。兒童感染后支氣管擴張癥需要引起足夠重視，重癥肺部感染后多久會出現(xiàn)支氣管擴張癥還有待進一步觀察研究。