茅婭男，尤志學

(1.南京醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院，南京 210029；2.南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院婦科，南京 210029)

美國陰道鏡和子宮頸病理學會(American Society of Colposcopy and Cervical Pathology,ASCCP)2019版指南對子宮頸癌篩查及篩查結果異常管理更新[1]：(1)HPV感染的類型和持續(xù)時間決定了患者發(fā)生CINⅢ+(CINⅢ，AIS，癌)的風險。細胞學具有高度特異性(除外ASC-US)并且能有效評估當前風險，但與HPV檢測相比，其敏感性及陰性預測值較低，降低了長期風險預測價值。(2)美國2006年就推廣HPV疫苗接種，由于個體和群體免疫的結合，CINⅢ+的風險人群降低，非HPV16/18感染代表了高消退率和迅速進展為浸潤性癌的低風險，細胞學篩查的有效性下降。(3)患者發(fā)生或發(fā)展CINⅢ+的風險與患者的年齡、當前和過去5年內(nèi)有關篩查結果，以及過去25年內(nèi)癌前病變治療等相關。使用臨床行動閾值(Clinical Action Threshold)進行基于風險的個性化管理。

1 HPV初篩及樣本質(zhì)量的管理

1.1 HPV用于初篩 使用HPV檢測作為初篩方式時，無論何種基因型的HPV陽性，優(yōu)先選擇同樣本的細胞學分流檢測(CⅢ)。HPV16或18陽性而無法提供同標本的細胞學檢測，可接受陰道鏡檢查(CⅢ)，并推薦在陰道鏡檢查時細胞學檢測(CⅢ)。HPV檢測產(chǎn)品的應用應限于其批準的范圍(AI)。

解讀：2015年美國藥監(jiān)局(Food and Drug Administration,FDA)發(fā)布的高危型HPV檢測作為子宮頸癌初篩的過渡期指南[2]，是基于cobas HPV檢測“滿足高級別HPV診斷需求”(ATHENA)的研究。2018年4月美國FDA又批準了Onclarity HPV檢測，同樣用于≥25歲的子宮頸癌初篩。2020年7月美國癌癥協(xié)會(The American Cancer Society,ACS)發(fā)表的子宮頸癌篩查指南更新[3]，考慮到美國年輕人HPV疫苗接種率越來越高，在接種疫苗人群中，細胞學篩查的效率低，建議25～65歲女性首選每5年通過HPV檢測來實施子宮頸癌篩查。ASC新指南保留細胞學檢查的選項，是因在某些情況下女性可能無法獲取用于HPV初篩的檢查，未來指南將不再推薦單獨細胞學和聯(lián)合篩查作為一線初篩檢查。

HPV檢測比單用細胞學更有效，并且與聯(lián)合篩查的效果相似卻花費更少。2019年美國北加利福尼亞凱撒醫(yī)療機構(Kaiser Permanente Northern California,KPNC)數(shù)據(jù)[4]顯示，當篩查歷史未知，HPV陰性和聯(lián)合篩查陰性的CINⅢ+的5年風險分別為0.14%(95%CI為0.13%～0.15%)和0.12%(95%CI為0.12%～0.13%),低于0.15%的風險閾值。新版指南確定了HPV初篩陰性結果可間隔5年隨訪(2015年美國FDA認為是3年)。HPV16和18陽性具有最高的CINⅢ甚至潛在子宮頸癌風險。Demarco等[5]回顧KPNC數(shù)據(jù)中1萬多例25～65歲有HPV結果的篩查資料，發(fā)現(xiàn)HPV16陽性/NILM，CINⅢ+當前風險高達5.3%，HPV16陽性/HSIL,CINⅢ+當前風險超過60%。HPV18陽性/NILM，CINⅢ+當前風險為3.0%，低于陰道鏡檢查的臨床行動閾值，但HPV18陽性/NILM患癌癥的當前風險為0.2%，5年累計為0.56%，這表明HPV18相關的CINⅢ或AIS可能難以診斷和(或)更易從癌前病變快速發(fā)展為癌癥。有別于2015關于HPV初級篩查陽性結果管理，新版指南認為，無論HPV基因型如何，對所有HPV陽性的初篩結果都建議行細胞學檢查。HPV16陽性/HSIL時快速治療，而無需進行確診性活檢。新版指南還強調(diào)，對來自同一實驗室標本行細胞學檢查，如果HPV16或18陽性者無法實現(xiàn)同標本檢查應直接行陰道鏡檢查，并在進行陰道鏡檢查時收集細胞學檢查，為風險管理提供進一步的信息。

用于HPV初篩產(chǎn)品需滿足臨床表現(xiàn)的特定基準標準，包括高敏感性、高特異性、高實驗室內(nèi)和實驗室間的重現(xiàn)性。2009年歐洲指南[6]就提出HPV檢測產(chǎn)品滿足以下條件：檢出CINⅡ+的臨床敏感性達90%，特異性達98%。美國FDA僅批準cobas 4800 HPV和BD Onclarity HPV檢測用于HPV初篩。

1.2 不滿意細胞學 對于細胞學檢查結果不滿意，HPV檢測陰性或未知者，推薦2～4個月內(nèi)重復基于年齡的篩查(細胞學檢查，聯(lián)合篩查或HPV初篩)(BⅢ)，不推薦HPV檢測(DⅢ)。在重復細胞學檢查之前，可以通過治療來解決萎縮或隱匿特定感染炎癥(CⅢ)。對于25歲及以上聯(lián)合篩查患者，細胞學檢查不滿意，HPV檢測陽性而無基因分型，在2～4個月內(nèi)重復細胞學檢查或進行陰道鏡檢查都是可接受的(BⅡ)。如分型HPV檢測時HPV16或HPV18陽性，推薦直接轉(zhuǎn)診陰道鏡(BⅡ)。連續(xù)2次不滿意的篩查結果(CⅢ)應行陰道鏡檢查。

解讀：評估標本的質(zhì)量是Bethesda系統(tǒng)中重要的內(nèi)容[7]。標本不滿意包括：(1)細胞數(shù)量。對于有子宮頸的女性，一張滿意的液基涂片，應至少有5000個形態(tài)清晰/保存完好的鱗狀或鱗狀化生細胞；對于有過放/化療，或絕經(jīng)后萎縮改變，或子宮切除術后的患者，如細胞數(shù)低于2000個，通常認為是不滿意的標本。(2)遮蓋因素。如無異常細胞，當超過75%的鱗狀細胞被遮蓋時(如嚴重的急性炎癥)，應定為不滿意標本。(3)干擾物質(zhì)。包括潤滑劑和過多血液遮蓋的標本。不滿意的細胞學標本其檢測結果是不可靠的。盡管標本中的細胞樣本量不足時，與細胞學相同試劑瓶的HPV檢測也能進行，但尚未驗證該情況下HPV陰性結果的準確性，依然擔心細胞樣本量不足會導致假性結果，如果缺乏充分的細胞學評估，不應認為HPV檢測的陰性結果是有效的。

至于再次子宮頸取樣的間隔時間，2019版指南沿襲2012版指南的要求，考慮到患者的焦慮心情，有的指南也定為6～12周[8]。

1.3 轉(zhuǎn)化區(qū)組成部分缺失 對于年齡21～29歲，細胞學陰性而子宮頸管細胞/轉(zhuǎn)化區(qū)成分缺失(即子宮頸管細胞或鱗狀化生細胞)者，推薦采用常規(guī)篩查(BⅢ)。該年齡段是不可接受將HPV檢測作為細胞學檢查陰性而子宮頸管細胞/轉(zhuǎn)化區(qū)成分缺失時的分流檢測(DⅢ)。≥30歲者，細胞學檢查陰性而子宮頸管細胞/轉(zhuǎn)化區(qū)成分缺失，優(yōu)先選擇HPV檢測(BⅢ)。若不進行HPV檢測，可接受間隔3年的細胞學檢查(BⅢ)。

解讀：轉(zhuǎn)化區(qū)的成分并不是滿意標本所必需的，一個足夠的轉(zhuǎn)化區(qū)樣本至少需10個以上保留完好的單個或成團的子宮頸管細胞或鱗狀化生細胞。當細胞學樣本子宮頸管細胞/轉(zhuǎn)化區(qū)成分缺失，是否意味著樣本不能很好地代表發(fā)生鱗狀上皮內(nèi)病變的高危區(qū)?2012版指南綜述文獻后認為，沒有轉(zhuǎn)化區(qū)/子宮頸管細胞者的CINⅢ+風險比存在細胞者的風險更低，因此推薦用相同的方式管理。而最近對于細胞學檢查陰性而缺失轉(zhuǎn)化區(qū)成分的研究[9-10]也顯示，這類結果與患者隨后發(fā)生組織學HSIL(CINⅡ，Ⅲ)的風險并無相關性，因此不需重復細胞學檢查，但對于≥30歲的女性來說，優(yōu)先選擇HPV檢測更利于后續(xù)基于風險的管理。

1.4 絕經(jīng)前患者的良性子宮內(nèi)膜細胞或子宮切除術后患者的良性腺細胞 對于無癥狀絕經(jīng)前，細胞學為良性子宮內(nèi)膜細胞、子宮內(nèi)膜間質(zhì)和組織細胞者，不建議更進一步評估(BⅡ)。對于絕經(jīng)后患者，細胞學為良性子宮內(nèi)膜細胞的患者，建議行子宮內(nèi)膜評估(BⅡ)。對于子宮切除術后細胞學為良性腺細胞的患者，不建議進一步評估(BⅡ)。

解讀：子宮頸的細胞學檢查是篩查性的，不可能檢測到所有惡性病變，而且其主要是用于篩查子宮頸的鱗狀細胞病變而不是子宮內(nèi)膜病變。對于無癥狀絕經(jīng)前患者，沒有證據(jù)顯示細胞學為子宮內(nèi)膜細胞與子宮內(nèi)膜病變的關聯(lián)。

2 子宮頸癌篩查結果異常的管理

HPV檢測陰性與聯(lián)合篩查陰性具有一樣的價值。HPV檢測陰性后再呈陽性表明是新的或復發(fā)的感染，這比持續(xù)感染(一般定義為：在既往未感染過相關HPV亞型的女性中，6～12個月的間隔時間內(nèi)連續(xù)2次以上檢測到相同亞型的HPV DNA)的風險要低。Katki等[11]研究顯示，新檢測的HPV陽性者的3年CINⅢ+風險為5%，而以往HPV陰性、第二次檢測為HPV陽性者的3年CINⅢ+風險降至3%。因此，HPV陰性婦女的患病風險低于未知病史的患者。同樣，既往CINⅡ+治療史會增加CINⅢ+風險。KPNC相關研究證明[12]，CINⅢ/AIS治療后的5年CINⅡ+風險達8%～16%。而未發(fā)現(xiàn)CINⅡ+的陰道鏡檢查可降低CINⅢ+風險。單獨的既往細胞學陰性并不像基于HPV檢測陰性可以降低后續(xù)風險，以調(diào)整后續(xù)的管理推薦。

分析KPNC在2003～2017年間，年齡25～65歲150萬例篩查人群的HPV(HC2 HPV)和每3年的細胞學篩查結果[4]，2019版指南擴展了2012版指南提出的“同等風險，同等管理”原則，對子宮頸癌篩查的管理，需要依據(jù)現(xiàn)在篩查結果和既往情況(包括既往篩查結果、既往陰道鏡/活檢以及癌前病變治療等)作出目前或隨后發(fā)生CINⅢ+的風險評估，確定“臨床行動閾值”。包括:治療，治療或陰道鏡/活檢，陰道鏡/活檢，間隔1年或3年的監(jiān)測或5年的常規(guī)檢查(圖1)。

圖1 患者的風險評估

當前CINⅢ+風險分為3組：(1)高級別篩查結果(細胞學ASC-H、AGC、≥HSIL)，具有高風險(>25%)；(2)低級別篩查結果(HPV陽性/ASC-US或LSIL且既往篩查史未知，每年監(jiān)測連續(xù)兩次HPV陽性/NILM)風險高于4%；(3)既往未進行陰道鏡檢查的組合(HPV陽性/NILM、HPV陰性/ASC-US和HPV陰性/LSIL且既往篩查史未知)風險低于4%。

推薦陰道鏡檢查的臨床行動閾值：(1)根據(jù)病史和目前的結果，當患者診斷為CINⅢ+的當前風險≥4%時，推薦使用陰道鏡檢查(AII)。4%的閾值的確定是根據(jù)未知篩查史、HPV陽性/ASC-US或LSIL轉(zhuǎn)診陰道鏡的當前CINⅢ+風險而確定的。采用陰道鏡檢查的臨床行動閾值，在第2輪篩查中轉(zhuǎn)診陰道鏡檢查的患者數(shù)量從2012年ASCCP指南建議時的9.8%減少到8.3%。(2)在缺乏充分證據(jù)時，轉(zhuǎn)診陰道鏡閾值可接受2012版指南的推薦。

推薦治療的臨床行動閾值：對于25歲或以上的非妊娠患者，根據(jù)病史和目前的結果，當前CINⅢ+風險≥60%，優(yōu)先選擇切除性手術治療(未經(jīng)活檢確認)，可接受陰道鏡活檢(BII)。當前CINⅢ+風險≥25%而<60%，陰道鏡活檢或切除性手術治療均可以接受(AII)。

推薦監(jiān)測的臨床行動閾值：根據(jù)目前的檢測結果和篩查史，如果患者發(fā)生CINⅢ+的風險高于一般篩查人群，但低于推薦進行陰道鏡檢查的風險，則建議進行監(jiān)測。5年CINⅢ+風險<0.15%時，建議每5年進行一次基于HPV的常規(guī)篩查。風險≥0.15%但<0.55%時，推薦間隔3年(既往篩查史未知的HPV陰性的ASC-US，估計5年CINⅢ+風險0.40%)。風險<4%但≥0.55%，推薦間隔1年(既往篩查史未知的HPV陽性/NILM或HPV陰性/LSIL的當前CINⅢ+風險分別為2.1%和1.1%)。

值得注意的是，對高?；颊?如未經(jīng)治療的CINⅡ和僅接受子宮頸切除性治療的AIS)觀察時，推薦每隔6個月進行陰道鏡檢查和HPV檢測。

2.1 HPV陽性/NILM的管理 單純的子宮頸細胞學檢測子宮頸癌及其直接前體的敏感性有限。加入HPV檢測能彌補細胞學敏感性的不足，增加了CINⅢ+的檢出率，因此其后檢測中CINⅢ+的檢出率隨之下降。2019版指南提供HPV陽性/NILM的管理策略中HPV檢測方法采用的是HC2 HPV。

在30歲以上接受篩查的女性中，HPV陽性/NILM檢出約4%，12個月CINⅢ+的風險為0.8%～4.1%[13]，在KPNC隊列研究中[14]，其5年CINⅢ+和癌癥的風險分別為4.5%和0.34%。47%的女性在1年后仍保持HPV陽性。因此，HPV持續(xù)感染，才轉(zhuǎn)診陰道鏡檢查。見表1。

表1 HPV陽性/NILM的管理

2.2 細胞學ASC-US和LSIL的管理 早在2001年ASCCP就提出轉(zhuǎn)診陰道鏡指征是LSIL和ASC-US/HPV陽性，其轉(zhuǎn)診陰道鏡的當前CINⅢ+風險是3%～7%。HPV檢測陰性后，HPV陽性的ASC-US和LSIL，幾乎將當前CINⅢ+風險降低了一半(4.4%、4.3%降至2.0%、2.1%)，并將管理從立即轉(zhuǎn)診陰道鏡改為1年隨訪。此外，HPV陽性/NILM后HPV陰性/ASC-US和HPV陰性/LSIL，推薦1年后的延遲監(jiān)測管理。見表2。

表2 細胞學ASC-US和LSIL的管理

2.3 細胞學ASC-H和HSIL的管理 在KPNC數(shù)據(jù)中[4]，HPV陰性的ASC-H和HPV陽性的ASC-H中CINⅢ+發(fā)生率差異很大，但癌癥發(fā)生率卻相似。HPV陽性/ASC-H的當前CINⅢ+風險為26%，癌癥風險為0.92%，而HPV陰性/ASC-H分別為3.4%和0.69%。因此，不論HPV檢測結果如何，建議對所有ASC-H患者進行陰道鏡檢查。HPV陽性/HSIL的當前CINⅢ+和CINⅡ+風險分別為49%和77%，HPV陰性/HSIL的發(fā)生僅占人群的0.01%，但當前CINⅢ+和CINⅡ+風險也高達25%和47%。HPV16陽性/HISL的當前CINⅢ+風險達到60%，浸潤性癌風險高達7.3%。見表3。

表3 細胞學ASC-H和HSIL的管理

2.4 細胞學AGC和AIS的管理 初始管理：無論HPV結果，細胞學AGC和AIS推薦采用陰道鏡檢查，除妊娠期外，初始評估時推薦子宮頸管內(nèi)取樣(AⅡ)。不推薦HPV檢測分流和重復細胞學檢查(DⅡ)?！?5歲非妊娠者，推薦子宮內(nèi)膜取樣聯(lián)合陰道鏡下子宮頸管內(nèi)取樣(BⅡ)。<35歲、具有子宮內(nèi)膜病變高風險臨床指征(不明原因的子宮出血、慢性無排卵、肥胖)，推薦子宮內(nèi)膜取樣(AⅡ)。對特指的非典型子宮內(nèi)膜細胞者，初始評估優(yōu)先選擇僅限于子宮內(nèi)膜和子宮頸管內(nèi)取樣，可接受同時陰道鏡檢查。若陰道鏡檢查延遲，無子宮內(nèi)膜病變發(fā)現(xiàn)，推薦陰道鏡檢查。

解讀：2014年Bethesda分類術語將非典型腺細胞(atypical glandular cells，AGC)納入子宮頸細胞學報告中。非典型腺細胞應盡可能歸類起源部位(子宮頸管或子宮內(nèi)膜)，臨床管理可因細胞類型的不同而有顯著差異，當無法判定其來源時，就使用廣義的“非典型腺細胞”。“非典型性子宮頸管腺細胞”和“非典型性腺細胞”應進一步確定是否傾向于腫瘤(favor neoplastic，F(xiàn)N)。如無特殊確定，可使用“非特異性”(not otherwise specified,NOS)。非典型性子宮內(nèi)膜腺細胞不再進一步細分為NOS或FN，這反映了進一步分類缺乏可靠性。由于AGC的罕見性(約占總體細胞學結果的0.5%～1%)，其判讀非常難以掌握，診斷重復性差,雖然細胞學形態(tài)特征歸類到腺細胞，但其組織來源、病變性質(zhì)復雜。HSIL(CINⅡ或CINⅢ)累及腺體、各種子宮頸和子宮內(nèi)膜腺細胞良性改變、輸卵管上皮化生和Aria Stella等細胞學形態(tài)也可貌似腺細胞病變；子宮下段細胞、子宮頸管刷取樣時用力過大，刷下大片完整深染的正常頸管細胞(子宮頸管刷效應)也貌似非典型腺細胞[15-16]。細胞學AGC最終組織學診斷為AIS者為3%～4%，CINⅡ+約為9%，甚至檢出2%～3%的浸潤性癌。

盡管子宮內(nèi)膜癌在沒有危險因素的絕經(jīng)前患者中很少見，但絕經(jīng)前子宮內(nèi)膜癌的患病率正在增加。Scheiden等[18]選取261例細胞學診斷為AGC-NOS的患者進行回顧性研究，結果顯示有50例確診為子宮內(nèi)膜癌，年齡47～84歲，并且發(fā)病率隨年齡增加而升高。韓國的一項納入713例細胞學診斷為AGC患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)[19]：子宮內(nèi)膜病變常發(fā)生在年齡≥40歲(28.4%)女性，其中≥40歲子宮內(nèi)膜癌發(fā)生率高達18.2%，不容忽視的是<40歲的子宮內(nèi)膜癌發(fā)生率達4.6%。

在KPNC數(shù)據(jù)中，HPV陽性/AGC的當前CINⅢ+風險為26%，HPV陰性/AGC的當前CINⅢ+風險為1.1%。其中HPV陽性/AGC(非AGC-FN)的當前CINⅢ+風險約為20%,HPV陽性/AGC-FN的CINⅢ+風險為55%。總之，考慮到潛在CINⅡ+/AIS+的高風險，AGC患者應直接進行陰道鏡檢查。然而，HPV檢測結果與年齡相結合，可以區(qū)分來自子宮頸和非子宮頸病變的不同風險從而改善診斷過程。

后續(xù)管理：AGC-NOS或非典型性子宮頸管腺細胞，非特異性，組織學未確定HSIL(CINⅡ+)或AIS/癌者，推薦第1、2年進行聯(lián)合篩查。若聯(lián)合篩查均陰性，推薦3年聯(lián)合篩查。若任何一項異常，推薦采用陰道鏡檢查(BⅡ)。如果組織學為CINⅡ或CINⅢ，但未發(fā)現(xiàn)腺上皮病變，依據(jù)2019版指南相關CINⅡ或CINⅢ管理(CⅡ)。對細胞學AGC，F(xiàn)N或AIS者，若初始陰道鏡檢查未發(fā)現(xiàn)浸潤性病變，推薦采用子宮頸的診斷性切除術并提供完整切緣(BⅡ)。在切除性治療的同時，優(yōu)先選擇子宮頸管內(nèi)取樣(BⅡ)。

解讀：非典型腺細胞-無具體指定(AGC-NOS)中CINⅡ+風險為9%～41%。而非典型腺細胞-傾向瘤變(AGC-FN)中為96%。AGC-FN發(fā)生高級別病變的概率明顯高于AGC-NOS，陰道鏡下(包括子宮頸管內(nèi)取樣)活檢若為CIN1/正常時極有可能已漏診高級別病變，均需要診斷性切除術提高診斷的準確性。

2.5 細胞學為ASC-H或HSIL，組織學

對于選擇觀察的細胞學HSIL和ASC-H，若1年后的所有檢查均為陰性，則在第2年重復基于HPV的檢測。1年和2年的所有檢查均為陰性，則推薦3年后進行基于HPV的檢測，并進入長期篩查隨訪。若觀察過程中任何一項檢查異常，推薦重復陰道鏡檢查。如果1年或2年細胞學檢查仍為HSIL則推薦診斷性切除術，連續(xù)2年的細胞學為ASC-H則推薦診斷性切除術(CⅢ)。

解讀：陰道鏡活檢

2.6 HPV陽性/NILM、HPV陽性/ASC-US和LSIL，組織學

解讀:2012版指南對LSIL(CINⅠ)有清晰的注解，組織學上的LSIL(CINⅠ)是HPV感染的組織學表現(xiàn)。雖然大多數(shù)CINⅠ病變與高危型HPV相關，但HPV16在CINⅠ中較CINⅢ中少見。尤其在年輕女性中，無論是轉(zhuǎn)化區(qū)還是子宮頸管內(nèi)取樣的CINⅠ消退率極高，后續(xù)診斷為CINⅡ+的可能性很小。王榮敏等[22]選取104例HPV陽性、細胞學≤LSIL而陰道鏡下活檢為LSIL(CINⅠ)的患者進行1年隨訪，結果顯示：78.8%的CINⅠ消退，9.6%持續(xù)存在，11.5%進展為CINⅡ+，而無一例進展為浸潤性癌。KPNC數(shù)據(jù)也顯示LSIL或HPV陽性/ASC-US、陰道鏡下活檢為CINⅠ的5年CINⅢ+風險為3.8%[21]，從而這部分患者推薦隨訪。第1次和第2次HPV陰性的5年CINⅢ+風險分別為0.51%和0.23%，2次HPV陰性就可間隔3年的篩查。

2.7 持續(xù)至少2年的的組織學LSIL(CINⅠ)的管理 對于≥25歲、持續(xù)至少2年的組織學診斷LSIL(CINⅠ)，優(yōu)先選擇觀察(BⅡ)，可接受治療(CⅢ)。如果選擇治療，陰道鏡檢查鱗柱交界和所有病灶完全可見時，無論是切除或消融治療都是可接受的(CⅡ)。

解讀：LSIL(CINⅠ)的生物學轉(zhuǎn)歸良好，但HPV16、18陽性仍是CINⅠ進展的高風險因素[23]，先前細胞學為ASCUS/LSIL的CINⅠ中，HPV16、18和其他型別HPV的2年內(nèi)進展為CINⅢ風險分別為22.1%、17.1%和6.1%。對至少持續(xù)2年LSIL(CINⅠ)的患者，可接受繼續(xù)隨訪或治療。2019年版指南則基于持續(xù)2年活檢為CINⅠ的患者，87%的錐切病理證實為CINⅠ或正常，并考慮到治療帶來的并發(fā)癥，新版指南建議優(yōu)先選擇觀察。選擇治療是基于患者需求的特殊情況,因為在這種情況下當前CINⅢ+風險評估值小于25%。

3 小于25歲患者的管理

一旦開始篩查，其目標是發(fā)現(xiàn)大部分癌前病變，同時限制與檢測和治療相關的不良后果的發(fā)生。在2012版指南中，21～24歲定義為特殊人群，2019版指南中將該人群稱為“小于25歲患者”。美國的一項早期研究發(fā)現(xiàn),雖然這一年齡組的HPV感染率很高(46.8%～53.8%)[24]，但同時自然消退率也很高，從而進展為癌前病變的風險很低，子宮頸癌的發(fā)生更為少見，21～24歲女性子宮頸癌的發(fā)病率為12～14/1000000例[25]。此外，2018年的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，13～17歲青少年(女性和男性)接種1劑或1劑以上HPV疫苗的覆蓋率達68.1%。有研究證實[26]先前5～9年內(nèi)接種過疫苗的20～24歲女性，CINⅡ+發(fā)生率降低了31%。基于以上原因，美國癌癥協(xié)會(ACS)2020年版指南建議有子宮頸者在25歲時才開始子宮頸癌的篩查。雖然ASCCP 2019版指南在修訂時HPV疫苗接種狀態(tài)被忽略，但仍體現(xiàn)對這年齡組保守管理。

3.1 細胞學ASC-US和LSIL的管理 當細胞學結果為LSIL、HPV陽性/ASC-US或ASC-US無HPV結果時，推薦在初始篩查后的1年和2年的再次細胞學檢查(BⅡ)。在兩次連續(xù)細胞學陰性后，推薦回歸基于年齡的常規(guī)篩查(BⅡ)。當任何時間點的細胞學結果為HSIL、ASC-H、AGC、AIS或LSIL持續(xù)2年，推薦陰道鏡檢查(BⅡ)。如ASC-US，HPV分流結果為陰性則推薦3年后重復細胞學檢查(BⅡ)。如陰道鏡下活檢的組織病理

解讀：2012版指南針對低級別細胞學異常保守的管理，限制了在這個年齡組CINⅢ+發(fā)病風險的準確評估。Moore等[27]對年齡為21～24歲、1620例HPV陽性/ASC-US、2165例LSIL患者回顧性研究，結果示HPV陽性/ASC-US者的5年CINⅢ+風險為2.9%，LSIL者為2.44%，兩者合起來僅為2.64%。KPNC的數(shù)據(jù)[28]也相似：21～24歲女性的低級別細胞學異常時發(fā)生CINⅢ+的5年風險比30歲以上女性低(ASC-US/HPV陽性：4.4% vs 6.8%；LSIL：3.0% vs 5.2%)。但韓國的一項回顧性研究[29]納入1520例HPV陽性/ASC-US和LSIL患者，結果顯示<25歲組的CINⅡ+檢出率比≥25歲組要高(34.4% vs 21.2%)，作者支持小于25歲女性出現(xiàn)HPV陽性的ASC-US或LSIL結果時立即轉(zhuǎn)診陰道鏡。

3.2 細胞學ASC-H和HSIL的管理 推薦即刻行陰道鏡檢查(AⅡ)。不推薦沒有組織學證據(jù)的情況下治療。

解讀：盡管該年齡群總體CINⅢ+發(fā)生率很低，但ASC-H與HSIL的CINⅢ+風險較低級別細胞學異常還是更高，陰道鏡檢查是為了保證對CINⅢ+的充分評估，該人群CINⅡ+有很高的消退率，以及治療可能對未來有潛在危害，因此不推薦沒有組織學證據(jù)的快速治療。

3.3 細胞學為ASC-H和HSIL而組織學

解讀：細胞學ASC-H和HSIL，組織學

4 免疫抑制患者的篩查與管理

免疫功能不全的患者包括HIV，實質(zhì)器官移植，同種異體的造血干細胞移植，以及系統(tǒng)性紅斑狼瘡，炎癥性腸病，需要免疫抑制治療的風濕性疾病。任何年齡層婦女，在首次插入性性行為后的1年內(nèi)開始篩查并持續(xù)終生：每年篩查，持續(xù)3年，然后每3年(僅細胞學)直至30歲，30歲之后每3年進行單獨細胞學或聯(lián)合篩查。出現(xiàn)≥ASC-US/HPV陽性，推薦轉(zhuǎn)診陰道鏡;如出現(xiàn)ASC-US后未做HPV檢測，推薦6個月、12個月的細胞學檢查，出現(xiàn)≥ASC-US或HPV陽性推薦轉(zhuǎn)診陰道鏡。對于所有≥LSIL，無論HPV檢測結果如何，都推薦陰道鏡檢查。

解讀：免疫功能低下的人群相較于普通人群，可能更易感和難以清除HPV，從而進展為高級別上皮內(nèi)病變和癌癥的機會更大，需更加嚴密的篩查策略。研究發(fā)現(xiàn)，HIV患者罹患子宮頸癌的風險是普通人群的2～5倍，且CD4+T細胞數(shù)越少，風險越高[30]。在HIV人群中，年齡在21歲以下的性行為活躍者可能有很高的癌前病變的進展率，即使細胞學低級別病變，CINⅡ+風險也較普通人群更高。Robbins等[31]納入2423例細胞學正?；駻SC-US的HIV患者進行研究，確定HSIL+(CINⅡ+)風險值，并與普通人群的3年HSIL+的基線風險值比較，從而得出管理建議：細胞學連續(xù)3年正常的HIV患者的3年HSIL+風險(0.96%，95%CI0.31%～1.6%)接近間隔3年隨訪的基線風險(0.69%)，推薦3年后隨訪；細胞學ASC-US患者3年HISL+風險(8.2%，95%CI為3.3%～13.2%)接近間隔6～12個月隨訪的基線風險(8.8%)，推薦6～12個月隨訪；細胞學ASC-US/HPV陽性患者3年HISL+風險(14.6%，95%CI為7.4%～21.8%)接近陰道鏡檢查的基線風險(14.4%)，推薦轉(zhuǎn)診陰道鏡。其他免疫抑制的情況少見，只能參考HIV管理指南[32]。多達30%的在圍產(chǎn)期感染HIV的青少年在首次子宮頸細胞學檢查中發(fā)現(xiàn)ASC-US或更高，由于30歲前HPV感染率相對較高，因此不建議30歲以下的HIV患者進行HPV聯(lián)合檢測。

5 全子宮切除后的患者管理

組織學或細胞學高級別病變后，患者可能因或不因其子宮頸異常而實施全子宮切除術?；颊咴谶M入長期隨訪前，需每年基于HPV的檢測連續(xù)3次。長期隨訪涉及到間隔3年的基于HPV檢測，持續(xù)25年(CⅢ)。當患者全子宮切除，前25年內(nèi)沒有診斷過CINⅡ+，或全子宮切除已完成25年的隨訪，不推薦繼續(xù)篩查。

解讀:陰道癌是由高危型HPV感染引起的罕見婦科腫瘤，陰道高級別上皮內(nèi)病變(VAINⅡ/Ⅲ)被認為是其癌前病變，對陰道癌患者進行年齡分組后，其實際發(fā)病率接近或小于其他沒有進行篩查的癌癥，如男性乳腺癌。子宮切除術后女性患陰道癌的風險極低，因此不建議進行常規(guī)篩查。因CINⅡ+全子宮切除患者的陰道發(fā)生病變風險可能有所增加，一項對CINⅢ的婦女全子宮切除3年后的研究[33]，有14.1%的病例報告了異常的細胞學結果，但是活檢的陰道上皮內(nèi)病變是罕見的(1.7%)，只有1例癌癥報告。美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學會2016年公布的子宮頸癌的篩查和預防認為：因CINⅡ+全子宮切除患者，在最初治療后的20年里，每3年單獨進行細胞學篩查是合理的。但隨后的研究認為HPV檢測對確定陰道高級別上皮內(nèi)病變可能更有價值[34]。Cong等[35]發(fā)現(xiàn)，HPV檢測檢出陰道高度病變的敏感性高于單獨細胞學，并建議：HPV陽性/ASC-US和LSIL，間隔12個月隨訪，只有HSIL、ASC-H、AGC應立即轉(zhuǎn)診陰道陰道鏡檢查。

6 超過65歲、先前有異常的患者管理

對年齡超過65歲，推薦進行HPV或聯(lián)合篩查或細胞學，參照年齡25～65歲篩查方案管理(CⅡ)。既往有異常的篩查結果或癌前病變治療史，只要患者健康以及篩查可實施就不能接受終止隨訪(DⅡ)。當患者的壽命有限時可終止隨訪(EⅢ)。

解讀：2012版指南認為，既往HSIL(CINⅡ和CINⅢ)及AIS治療史者，治療后的管理建議至少20年，即使到65歲以后。美國的報道約20%的子宮頸癌發(fā)生在65歲以上者，大多數(shù)病例發(fā)生在未接受篩查或篩查不足的婦女中，為降低癌癥風險，2019版指南認為只要患者身體條件允許以及檢查可實施就需繼續(xù)隨訪，而不再強調(diào)篩查終止。然而，對老年人檢查的舒適度和取樣的局限性也是對這部分人群的管理需要考慮的問題。更復雜的是，絕經(jīng)后常見的上皮萎縮很可能使婦女的細胞學篩查結果呈假陽性，陰道內(nèi)雌激素有限時的使用(3周)，可獲得足夠的取樣。最新ACS指南[3]為平衡子宮頸癌發(fā)生的風險和篩查的弊端，補充了超過65歲的篩查終止標準：過去25年內(nèi)無CINⅡ+歷史或10年內(nèi)連續(xù)的2次陰性HPV檢測或2次陰性聯(lián)合篩查或3次陰性細胞學結果，且最近一次篩查是3～5年(間隔時間依據(jù)相應篩查方式而定)。