劉小平 蘇娟

【摘 要】 銀屑病關(guān)節(jié)炎可引起多種并發(fā)癥，其中骨質(zhì)疏松是其常見的并發(fā)癥之一。骨質(zhì)疏松主要表現(xiàn)為骨骼強(qiáng)度的降低，易增加骨折風(fēng)險(xiǎn)。在銀屑病關(guān)節(jié)炎中，骨吸收和骨形成均參與骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病。血清中骨代謝指標(biāo)水平的檢測(cè)有助于早期判斷銀屑病關(guān)節(jié)炎的骨質(zhì)破壞及骨質(zhì)增生情況。

【關(guān)鍵詞】 銀屑病關(guān)節(jié)炎;骨質(zhì)疏松;銀屑病;骨代謝;研究進(jìn)展;綜述

銀屑病關(guān)節(jié)炎（psoriasis arthritis，PsA）是一種與銀屑病相關(guān)的炎癥性關(guān)節(jié)病變，影響多個(gè)器官，包括外周和中軸關(guān)節(jié)、腸、皮膚和指甲。PsA與骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）、葡萄膜炎、亞臨床腸道炎癥和心血管疾病等的發(fā)生有關(guān)[1]。PsA病程持續(xù)時(shí)間長，不易根治，終末期可導(dǎo)致受損部位骨骼的僵硬、變形，使生活質(zhì)量降低。PsA的病因尚不清楚，目前認(rèn)為是遺傳、免疫和環(huán)境因素相互作用的結(jié)果。

OP是一種典型的疾病，其主要特征為骨量減少、微結(jié)構(gòu)損傷和骨脆性增加。OP被認(rèn)為是風(fēng)濕病患者的共同特征之一，脆性骨折導(dǎo)致生活質(zhì)量顯著下降[2]。OP是骨受累的一個(gè)可能方面，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）中，OP和局部骨侵蝕為骨丟失的表現(xiàn);而PsA患者有局部和全身性骨丟失，并可能增加發(fā)生OP性骨折的風(fēng)險(xiǎn)[3]。在RA中，已被證明破骨細(xì)胞（OC）激活起主要作用。在PsA中，OC和成骨細(xì)胞（OB）的激活都可能參與，因此，患者可能同時(shí)出現(xiàn)骨破壞和新骨形成[4-5]。目前，臨床上常用臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[如C反應(yīng)蛋白（CRP）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）等]和影像學(xué)檢查等來評(píng)估骨質(zhì)破壞的程度;但影像學(xué)檢查不能反映早期骨質(zhì)破壞，且對(duì)人體健康不利。骨代謝水平的測(cè)定有助于早期判斷PsA的骨質(zhì)破壞情況。

1 骨保護(hù)素（OPG）/核轉(zhuǎn)錄因子-κB活化因子（RANK）/核轉(zhuǎn)錄因子-κB活化因子配體（RANKL）軸及OC在PsA中的作用PsA均有不同程度的骨破壞，包括異常的骨丟失和新骨形成，且約20%的PsA患者可進(jìn)展為破壞性、致殘性關(guān)節(jié)炎[5]。參與骨重塑的細(xì)胞包括OB和OC，PsA的骨質(zhì)破壞與OB和OC的功能失調(diào)密切相關(guān)[6]。在PsA骨吸收過程中，OPG/RANK/RANKL軸的不平衡被認(rèn)為起著重要作用[7]。

研究表明，RANKL介導(dǎo)的OC反應(yīng)與PsA骨吸收過程密切相關(guān)[8]。姜莉等[9]研究表明，OC及RANKL水平與PsA骨質(zhì)破壞的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。RANKL是一種存在于OB上的膜蛋白，也可以被檢測(cè)為基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的可溶性因子，與骨髓巨噬細(xì)胞上的Ⅰ型跨膜受體RANK相互作用，誘導(dǎo)骨髓巨噬細(xì)胞向OC分化[10]。OC來源于外周血單核細(xì)胞，后者首先分化為破骨前體細(xì)胞（OCP），OCP遷移至關(guān)節(jié)炎癥部位，進(jìn)而分化為OC，參與骨破壞，是實(shí)現(xiàn)骨吸收作用的主要細(xì)胞。RANKL除對(duì)樹突狀細(xì)胞（DCs）的多種功能如增強(qiáng)T細(xì)胞活化能力、增加促炎性細(xì)胞因子釋放、延長細(xì)胞存活具有重要的調(diào)節(jié)作用外，還在炎癥或活化的角質(zhì)形成細(xì)胞上表達(dá)，并誘導(dǎo)表皮Langerhans細(xì)胞活化[11]。在炎癥環(huán)境下，單核細(xì)胞、DCs、中性粒細(xì)胞、B和T淋巴細(xì)胞均可表達(dá)可溶性及結(jié)合型的RANKL。白細(xì)胞介素（IL）-23/IL-17軸增加RANKL的表達(dá)，PsA患者滑膜中單核細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞、輔助性T細(xì)胞17和IL-20受體（IL-20R）釋放的IL-20也增加RANK和RANKL的表達(dá)[12]。

OPG是由OB分泌的RANKL誘餌受體，可競(jìng)爭(zhēng)性地與RANKL結(jié)合，阻止RANKL與RANK結(jié)合，從而抑制OC的分化、成熟及骨吸收活性，誘導(dǎo)OC的凋亡。OPG/RANKL比值被廣泛應(yīng)用于骨重塑和OC生成的研究[13]。THEOLEYRE等[14]通過免疫組化證實(shí)，前體細(xì)胞進(jìn)入骨微環(huán)境顯著依賴OPG/RANKL。RITCHLIN等[15]指出，PsA關(guān)節(jié)滑膜中高度表達(dá)RANKL，而OPG則集中在內(nèi)皮層。已有多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，PsA患者的OPG/RANKL比值明顯低于無關(guān)節(jié)炎的銀屑病患者[7，16]?？赏茰y(cè)在一些無關(guān)節(jié)炎的銀屑病患者中，無癥狀的骨關(guān)節(jié)改變可能正在發(fā)生。因此，為了防止不可逆性改變，減緩病情進(jìn)展，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)，并及早進(jìn)行干預(yù)。

2 Wnt信號(hào)在PsA中的作用

研究發(fā)現(xiàn)，67%的PsA患者表現(xiàn)為侵蝕性骨病，其中OC活性增加是導(dǎo)致局部和全身性骨質(zhì)破壞的主要原因[17-18]。PsA關(guān)節(jié)同時(shí)出現(xiàn)骨糜爛和骨刺，提示PsA可促進(jìn)骨吸收和骨形成。因此，異常的骨重塑在PsA中起著重要的作用[19]。

Wnt蛋白是OB在分化過程中的重要調(diào)節(jié)因子，其通過與七通道跨膜G蛋白偶聯(lián)受體或低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5/6（LRP5/6）相結(jié)合激活不同細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)，可分為依賴β-鏈蛋白（β-catenin）的經(jīng)典信號(hào)通路和不依賴β-catenin的非經(jīng)典信號(hào)通路，兩種通路均被認(rèn)為在骨代謝中發(fā)揮重要作用[20]。Wnt信號(hào)在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、極性、遷移和炎癥中起重要作用[21]。Wnt非經(jīng)典信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與β-catenin穩(wěn)定無關(guān)，根據(jù)表型反應(yīng)可分為Wnt/Ca2+和平面細(xì)胞極性（PCP）途徑，通過激活鈣信號(hào)磷脂酶C（PLC）/蛋白激酶C（PKC）/Ca2+，Wnt/Ca2+途徑激活與T細(xì)胞相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子核因子（NFAT），調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架重排、細(xì)胞黏附、遷移和組織分離[22]。

Wnt5a與許多疾病相關(guān)，如癌癥、糖尿病、代謝紊亂，以及炎癥性疾病等[22]，其在PsA組織中表達(dá)的報(bào)道特別罕見[23]。Wnt5a在軟骨細(xì)胞、OB及OC中均起著重要作用[23-24]。MARTINEAU等[25]通過體外研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組比較，Wnt5a條件敲除小鼠對(duì)關(guān)節(jié)炎的發(fā)展具有抵抗力。Wnt5a-Ror2信號(hào)在OC前體通過促進(jìn)JNK磷酸化和招募c-Jun促進(jìn)RANKL的表達(dá)，從而增強(qiáng)RANKL誘導(dǎo)的OC生成[23，26]。由軟骨細(xì)胞或OB產(chǎn)生的Wnt5a激活了非經(jīng)典信號(hào)通路調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞、OB和OC的活性，觸發(fā)軟骨下骨重塑和軟骨分解代謝，最終導(dǎo)致PsA的發(fā)展。而Wnt16通過直接干擾OC的分化和間接增加OB的OPG表達(dá)抑制OC形成[27]，Wnt4以Wnt/β-catenin依賴的方式抑制OC的形成[28]。Wnt10B來源于OC，其用于增強(qiáng)OC與OB的偶聯(lián)作用[29]。

3 骨代謝指標(biāo)在PsA中的作用

3.1 骨吸收指標(biāo)

3.1.1 Ⅰ型膠原C端交聯(lián)肽（CTX） CTX是OC降解骨膠原蛋白產(chǎn)生的生物肽，能反映OC的生物學(xué)功能，目前被認(rèn)為是骨吸收的特異性指標(biāo)[30]。已有研究發(fā)現(xiàn)，RA中CTX與年齡、疾病活動(dòng)度評(píng)分（DAS28）、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)呈正相關(guān)，而與CRP、ESR、病程無相關(guān)性[31]。研究發(fā)現(xiàn)，PsA組和銀屑病組CTX水平均高于健康對(duì)照組，從而間接推測(cè)PsA患者和尋常型銀屑病患者的骨吸收水平均高于健康對(duì)照組[32]。相關(guān)性分析認(rèn)為，CTX與炎性指標(biāo)CRP、ESR呈正相關(guān)，與病程呈負(fù)相關(guān)，提示炎癥可能參與PsA的骨代謝發(fā)病，推測(cè)PsA可能以炎癥性骨質(zhì)破壞為主[33];CRP及ESR是反映PsA病情活動(dòng)的炎癥指標(biāo)，因此還可以推測(cè)在PsA活動(dòng)期CTX的水平是升高的。但國內(nèi)外報(bào)道不一。FASSIO等[34]發(fā)現(xiàn)，PsA組CTX水平低于健康對(duì)照組。也有研究發(fā)現(xiàn)，CTX水平與病程、CRP、ESR無相關(guān)性[35]。研究發(fā)現(xiàn)，RA中CTX與IL-6呈正相關(guān)，說明IL-6可能通過刺激MMP-2和MMP-9的產(chǎn)生及抑制MMPs的組織抑制劑（TIMP1）增加膠原酶的活性和骨吸收[31]。在PsA中CTX與IL-6之間的相關(guān)性尚未見報(bào)道，值得進(jìn)一步研究。

3.1.2 抗酒石酸酸性磷酸酶5b（TRACP5b） TRACP5b來自O(shè)C，為骨吸收的特異性指標(biāo)[36]。已有研究表明，血清TRACP-5b活性與骨吸收標(biāo)志物和OC數(shù)量有關(guān)。此外，血清TRACP-5b在RA、慢性腎臟病、與骨吸收和破壞增加相關(guān)的各種癌癥的骨轉(zhuǎn)移中具有臨床相關(guān)性[37]。劉勇[38]研究發(fā)現(xiàn)，RA組TRACP5b水平高于對(duì)照組，提示RA患者存在OC代謝異常，且TRACP5b水平與CRP、ESR及類風(fēng)濕因子（RF）水平呈正相關(guān)。王鑫等[39]研究發(fā)現(xiàn)，RA重度活動(dòng)組TRACP5b水平高于中度活動(dòng)組、病情穩(wěn)定組及低度活動(dòng)組，通過DAS28與骨代謝指標(biāo)的相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，DAS28與TRACP5b水平呈正相關(guān)，反映RA疾病活動(dòng)度越高，骨代謝越活躍。王麗芳等[35]研究發(fā)現(xiàn)，PsA患者TRACP5b水平高于銀屑病組和健康對(duì)照組，PsA患者中骨質(zhì)破壞組高于非骨質(zhì)破壞組，表明其水平的升高與骨質(zhì)破壞的發(fā)生密切相關(guān)。PsA中目前尚無關(guān)于TRACP5b水平與疾病活動(dòng)性相關(guān)性的報(bào)道，需要進(jìn)一步研究來證實(shí)。

T淋巴細(xì)胞釋放的炎性細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-α、IL-1、IL-6、IL-8、IL-17等是參與PsA發(fā)病的重要炎癥因子[35]。因此可以推測(cè)，在PsA中，這些炎性細(xì)胞因子水平升高可作用于OPG/RANK/RANKL軸導(dǎo)致OC活性增加，骨吸收增強(qiáng)，骨吸收指標(biāo)水平升高，進(jìn)而導(dǎo)致骨質(zhì)破壞的發(fā)生。但炎癥細(xì)胞因子與PsA骨吸收指標(biāo)之間的具體作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

3.2 骨形成指標(biāo)

3.2.1 Ⅰ型原膠原N端前肽（PINP） PINP是由3個(gè)非共價(jià)連接的Ⅰ型膠原亞基鏈（2個(gè)pro-α1和一個(gè)pro-α2鏈）組成的三聚體，分子量為35 kDa，由OB產(chǎn)生，是骨形成的特異性標(biāo)記物[40]。研究發(fā)現(xiàn)，PsA患者中PINP水平高于尋常銀屑病組及健康對(duì)照組，從而推測(cè)PsA患者和尋常型銀屑病患者的骨形成水平均高于健康對(duì)照組，相關(guān)性分析顯示，PsA患者中PINP水平與ESR、CRP無相關(guān)性[32]。而有研究表明，PsA骨質(zhì)破壞組PINP水平與ESR呈正相關(guān)，ESR和CRP是臨床常用的炎癥相關(guān)指標(biāo)，因此可以推測(cè)，PsA活動(dòng)期PINP水平會(huì)升高，從而認(rèn)為血清PINP水平有助于判斷PsA患者骨質(zhì)破壞及病情活動(dòng)程度[35]。研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者血清IL-17水平增高，且與骨形成指標(biāo)PINP及骨密度呈負(fù)相關(guān)[41];但PINP與IL-17之間的具體作用機(jī)制尚需大量的研究來證實(shí)。ZHU等[42]研究發(fā)現(xiàn)，RA患者滑膜組織腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6（TRAF6）與血清骨代謝指標(biāo)PINP呈正相關(guān)，提示滑膜TRAF6表達(dá)增加可能與RA代償性骨形成增加有關(guān)，TRAF6可能通過介導(dǎo)滑膜炎癥參與RA骨代謝失衡。那么，PsA中是否也會(huì)有這種關(guān)系存在呢？值得進(jìn)一步探討。

3.2.2 骨特異性堿性磷酸酶（BALP） BALP是由OB合成的反映骨形成功能的指標(biāo)，是評(píng)價(jià)骨骼生長的潛在標(biāo)記物[43]。BERGMAN等[44]認(rèn)為，BALP慢性腎臟病患者骨骼礦化異常和血管鈣化加速有關(guān)，且可以預(yù)測(cè)慢性腎臟病的死亡率。也有研究指出，BALP水平與脊柱關(guān)節(jié)炎患者的骨密度及疾病活動(dòng)性有關(guān)[45]。有研究發(fā)現(xiàn)，PsA患者骨質(zhì)破壞組BALP水平高于非骨質(zhì)破壞組，表明PsA患者骨形成增強(qiáng)[46]。劉勇[38]研究發(fā)現(xiàn)，RA組BALP水平低于對(duì)照組，且BALP水平與CRP、ESR及RF水平呈負(fù)相關(guān)。王鑫等[39]研究發(fā)現(xiàn)，RA重度活動(dòng)組BALP水平高于中度活動(dòng)組、病情穩(wěn)定組及低度活動(dòng)組，通過DAS28與骨代謝指標(biāo)的相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，DAS28與BALP水平呈正相關(guān)。但其與PsA病情活動(dòng)如CRP、ESR之間的相關(guān)性尚未見報(bào)道，需要更深入的研究。

3.2.3 OPG OPG又稱為骨谷氨?；鞍祝˙GP），是人體骨組織中含量最多的非膠原蛋白，主要生理功能是維持正常的骨礦化速率，抑制異常的羥基磷灰石結(jié)晶的形成，血清OPG水平可反映OB活性及骨質(zhì)形成情況。研究發(fā)現(xiàn)，PsA組OPG水平高于健康對(duì)照組，且PsA中骨質(zhì)破壞組OPG水平高于非骨質(zhì)破壞組，提示血清OPG水平檢測(cè)有助于判斷PsA患者異常骨增生情況[35]。OPG通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制RANKL與RANK的結(jié)合抑制免疫細(xì)胞的免疫活性。研究發(fā)現(xiàn)，在RA患者關(guān)節(jié)腔內(nèi)，除局部浸潤的激活T淋巴細(xì)胞及滑液細(xì)胞均表達(dá)RANKL，RANKL可激活局部免疫炎癥反應(yīng)[47]?？梢姡琌PG對(duì)RANKL活性的抑制為免疫性骨關(guān)節(jié)病治療提供一個(gè)方向，其在PsA中與炎癥反應(yīng)的相關(guān)性需進(jìn)一步探討。

可見，在PsA中，許多過程可以通過骨代謝指標(biāo)來評(píng)估，包括診斷、早期識(shí)別、疾病活動(dòng)或炎癥過程、嚴(yán)重程度或?qū)χ委煹姆磻?yīng)。PsA骨代謝指標(biāo)可以對(duì)疾病的發(fā)病機(jī)制做出解釋，并幫助臨床醫(yī)生篩選出銀屑病患者的關(guān)節(jié)炎。也可對(duì)PsA進(jìn)行危險(xiǎn)度分層，使危重患者及早得到治療，從而減少OP及骨折的發(fā)生。

4 PsA中OP的發(fā)生情況及骨折風(fēng)險(xiǎn)

KATHURIA等[48]研究發(fā)現(xiàn)，PsA成年患者中，OP、骨軟化癥和強(qiáng)直性脊柱炎的發(fā)生率更高;OP和骨軟化癥在女性中更為常見。因此認(rèn)為，PsA與OP、骨軟化癥、強(qiáng)直性脊柱炎及多種骨折有關(guān)，尤其是病理性股骨、脊椎、骨盆、脛骨和腓骨骨折。CHANDRAN等[49]認(rèn)為，年齡、性別、更年期狀況、疾病持續(xù)時(shí)間、是否存在糜爛、關(guān)節(jié)損傷、使用皮質(zhì)類固醇，以及實(shí)驗(yàn)室炎癥標(biāo)志物值較高可能與PsA低骨密度有關(guān)。D'EPIRO等[6]研究發(fā)現(xiàn)，PsA患者OP的發(fā)生率為16%，臨床骨折的發(fā)生率為13%。絕經(jīng)后女性O(shè)P的發(fā)生率（28%）明顯高于男性（9%）或絕經(jīng)前女性（4%）?？梢?，大多數(shù)臨床骨折在絕經(jīng)后女性中多見。ATTIA等[50]

研究證實(shí)，血清OPG顯著升高，提示有關(guān)節(jié)炎或無關(guān)節(jié)炎的銀屑病患者可能患有OP。長期廣泛的皮膚病是PsA發(fā)生和嚴(yán)重程度的重要危險(xiǎn)因素，關(guān)節(jié)受累較多的患者患OP的風(fēng)險(xiǎn)較高。DEL PUENTE等[51]研究發(fā)現(xiàn)，PsA組脆性骨折的患病率高于健康對(duì)照組，而且年齡為主要決定因素。OGDIE等[52]研究發(fā)現(xiàn)，PsA患者發(fā)生OP和骨折概率與危險(xiǎn)因素（如糖尿病、酗酒、吸煙、使用抗抑郁藥、皮質(zhì)類固醇、甲氨蝶呤和環(huán)孢素等）有關(guān)。此外，與普通人群相比，PsA患者骨折發(fā)生率增加7%～26%。

5 小 結(jié)

綜上所述，PsA易繼發(fā)OP及骨折，OPG/RANK/RANKL軸、Wnt信號(hào)及骨代謝指標(biāo)在其中發(fā)揮著重要作用，深入了解它們?cè)赑sA中的具體作用機(jī)制，將有助于未來治療PsA繼發(fā)OP新藥的開發(fā)。此外，通過血清骨代謝指標(biāo)水平的檢測(cè)能夠早期、快速、動(dòng)態(tài)了解骨吸收和骨形成的情況，可以間接推測(cè)OC和OB的功能，對(duì)評(píng)價(jià)骨質(zhì)破壞和骨質(zhì)增生具有重要的臨床意義。

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收稿日期：2020-09-20;修回日期：2020-10-15