劉詩琦 臧玉琴 王穎梅 田文艷 綜述 薛鳳霞 審校

近年來，藥物治療成為腫瘤綜合治療不可或缺的方法之一，然而機體的內(nèi)分泌系統(tǒng)對藥物療法極為敏感，且腎上腺是最易受藥物毒性影響的內(nèi)分泌腺。行免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICPi）治療患者可出現(xiàn)垂體-腎上腺功能障礙，其中腎上腺功能不全（adrenal insufficiency，AI）的發(fā)生率為2.43%［1］。由于AI的臨床表現(xiàn)具有非特異性，加之腫瘤患者癥狀復(fù)雜，抗腫瘤藥物導(dǎo)致的腎上腺功能障礙成為臨床工作的重大挑戰(zhàn)。本文將對多種抗腫瘤藥物對腎上腺的機制影響及研究進展進行綜述。

1 腎上腺概述

腎上腺是人體重要的內(nèi)分泌腺之一，包括皮質(zhì)和髓質(zhì)兩部分。其中腎上腺皮質(zhì)約占整個腺體的72%，由外向內(nèi)依次為球狀帶、束狀帶和網(wǎng)狀帶，分別以分泌鹽皮質(zhì)激素（主要是醛固酮）、糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids，GC）和性激素為主。當(dāng)腎上腺受到損傷時可發(fā)生原發(fā)性或繼發(fā)性AI，多表現(xiàn)為疲乏、厭食、惡心和嘔吐等，原發(fā)性患者可具有特征性的皮膚黏膜色素沉著，而繼發(fā)性患者可出現(xiàn)膚色蒼白。對于患者的腎上腺功能可通過檢測清晨血清中皮質(zhì)醇、血漿中促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hor?mone，ACTH）的水平，并采用快速ACTH 刺激試驗進行評估，日本臨床實踐指南推薦ACTH刺激后皮質(zhì)醇峰值＜18 μg/dL提示AI存在［2］。氫化可的松替代治療是AI 的主要治療方案，劑量為每日10～20 mg，并需根據(jù)病因及患者狀況適時調(diào)整。

2 抗腫瘤藥物對腎上腺影響的可能機制

抗腫瘤藥物導(dǎo)致的腎上腺不良反應(yīng)具體機制的研究處于起步階段，可能包括下述幾個途徑（圖1）。

2.1 下丘腦-垂體-腎上腺軸

下丘腦室旁核合成并分泌的CRH和AVP刺激儲存的ACTH釋放，并活化其前體分子POMC以促進新的ACTH合成，ACTH與其受體結(jié)合啟動下游相關(guān)信號通路。藥物作用于上述下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamicpituitary-adrenal，HPA）軸的任一環(huán)節(jié)，均可能通過改變CRH、ACTH等分子，間接影響腎上腺功能。

2.2 類固醇激素

ACTH與受體結(jié)合后可增加胞內(nèi)cAMP的釋放，從而激活PKA以促進StAR介導(dǎo)的膽固醇向線粒體內(nèi)膜的轉(zhuǎn)運。膽固醇在細胞色素P450（cytochrome P450，CYP）酶、脫氫酶的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)楦鞣N皮質(zhì)激素，其中主要終產(chǎn)物皮質(zhì)醇通過毛細血管窗孔分泌入血，約95%皮質(zhì)醇與血漿中的CBG和白蛋白可逆性結(jié)合運往靶細胞，并通過調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯或與特異性受體結(jié)合調(diào)控胞內(nèi)信號，最終主要在肝臟進行代謝。藥物可通過影響類固醇激素合成、分泌、傳遞，發(fā)揮效應(yīng)與代謝過程中的關(guān)鍵物質(zhì)或靶向信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的作用分子，擾亂腎上腺功能［3-4］。

圖1 抗腫瘤藥物對腎上腺影響的可能途徑

2.3 細胞損傷

腎上腺血供豐富，抗腫瘤藥物可通過破壞供血網(wǎng)絡(luò)導(dǎo)致內(nèi)分泌細胞缺血壞死，還可發(fā)揮細胞毒性作用直接或間接改變DNA 分子，造成腎上腺細胞的損傷甚至死亡，導(dǎo)致腎上腺功能紊亂［4-5］。

2.4 免疫系統(tǒng)

部分抗腫瘤藥物可誘發(fā)機體的正常細胞與腫瘤細胞暴露共同抗原，引起同種T 細胞活化增殖，對正常組織造成免疫損傷［6］。抗腫瘤藥物還可能通過影響免疫細胞、細胞因子和自身抗體等因素調(diào)節(jié)機體的體液免疫與細胞免疫功能，打破免疫反應(yīng)與免疫耐受間的平衡，損傷腎上腺組織［7］。

3 抗腫瘤藥物

激素類、細胞毒類、鉑類、靶向藥物和免疫檢查點抑制劑是目前臨床常用的抗腫瘤藥物，其中部分藥物對腎上腺功能具有一定影響（表1）。

3.1 激素類藥物

激素類抗腫瘤藥物主要通過與激素受體特異性結(jié)合而發(fā)揮作用，包括（抗）雌激素類、（抗）雄激素類、腎上腺皮質(zhì)抑制劑等多種類型。

3.1.1 類固醇激素合成抑制劑 多種抗腫瘤藥物如米非司酮（CYP21）、吡格列酮（3β-羥脫氫酶）、阿比特龍（CYP17）、氨魯米特（ACTH受體、CYP11A1、CYP11B1）和曲洛司坦（3β-羥脫氫酶）發(fā)揮抗癌作用的同時，可通過抑制上述物質(zhì)使得腎上腺皮質(zhì)激素合成受阻，負反饋作用降低導(dǎo)致ACTH分泌增多，促使腎上腺增生肥大影響機體的正常功能［3］。米托坦由美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療腎上腺皮質(zhì)癌，可抑制類固醇生成途徑中的多種酶，還可破壞腎上腺皮質(zhì)細胞的線粒體。此外，米托坦對腎上腺皮質(zhì)細胞具有毒性作用，可降低內(nèi)源性類固醇激素的水平；還可通過增加CYP3A4介導(dǎo)的GC失活作用和CBG的產(chǎn)生，降低外源性GC替代的療效［4］。研究顯示，74例患者行米托坦治療6個月后血清皮質(zhì)醇（P=0.016）和醛固酮（P=0.004）水平明顯降低，血漿ACTH（P＜0.001）和腎素（P=0.003）水平明顯升高，表現(xiàn)出強大的腎上腺抑制作用［8］。另有研究發(fā)現(xiàn)，米托坦可在垂體水平上抑制ACTH分泌，從而干擾HPA軸，停用米托坦后，HPA軸恢復(fù)的平均時間為2.7年，盡管大部分患者（78.3%）能夠恢復(fù)并停止激素替代治療，仍需對皮質(zhì)激素水平進行監(jiān)測［9］。

3.1.2 GC 長期使用GC是腫瘤患者發(fā)生AI的常見原因，其可通過抑制HPA軸引起ACTH缺乏和腎上腺萎縮。Han等［10］進行的前瞻性多中心研究顯示，有13.4%和8.7%以地塞米松為止吐劑的患者分別在化療后3個月和6個月出現(xiàn)腎上腺功能抑制。此外，270例行潑尼松龍誘導(dǎo)治療的白血病患者中有38.1%出現(xiàn)腎上腺功能抑制［11］。停止GC治療后，患者低血壓、低血糖、低鈉血癥和胃腸道癥狀的發(fā)生率較治療前增高，且停藥3年后仍有15%患者復(fù)查時持續(xù)存在AI［12-13］。GC受體突變型ER22/23EK、A3669G和Bcl1、N363S可分別導(dǎo)致GC抵抗和GC敏感，從而影響內(nèi)源性和外源性GC的效應(yīng)及其對HPA軸的抑制作用［14］。有研究發(fā)現(xiàn)，攜帶ER22/23EK或Bcl1非純合子的患者發(fā)生AI的持續(xù)時間分別短于非攜帶（P=0.03）或純合子者（P=0.04）［15］。

表1 抗腫瘤藥物的作用機制與分類

3.1.3 孕激素制劑 人工合成的17α-羥孕酮類孕激素制劑甲羥孕酮、甲地孕酮（megestrol acetate，MA）、環(huán)丙孕酮和氯地孕酮越來越多被用于乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌等惡性腫瘤治療，并具有GC 活性，可通過影響HPA 軸引起顯著的腎上腺功能抑制。研究發(fā)現(xiàn)，行MA 治療（32.5%）與未行（10.9%）的腫瘤患者腎上腺功能抑制的發(fā)生率存在顯著性差異（P＜0.001），且AI的發(fā)生與MA的累積劑量和使用時間相關(guān)［10］。

3.2 化療藥物

亞葉酸+5-氟尿嘧啶+奧沙利鉑/伊立替康（FOLFOX/FOLFIRI）化療方案對多種惡性腫瘤有效，Huang等［16］進行的隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，43例行FOLFOX/FOLFIRI序貫化療的胃腸道腫瘤患者血液中的ACTH和皮質(zhì)醇水平先下降后再升高（均P＜0.05）。這可能是由于奧沙利鉑釋放的草酸螯合胞內(nèi)Ca2+，引起Ca2+濃度下降，暫時抑制了內(nèi)分泌細胞的功能，而伊立替康具有膽堿能樣作用，可促進ACTH和皮質(zhì)醇的合成與分泌，具體機制有待進一步闡明。除此之外，一項多中心Ⅱb期臨床試驗顯示，在胃/胃食管連接部癌患者中，使用替吉奧（S-1）+奧沙利鉑聯(lián)合派姆單抗作為一線治療，出現(xiàn)3級及以上相關(guān)AI的發(fā)生率為5.6%，遠高于甲亢、甲減、糖尿病等內(nèi)分泌系統(tǒng)不良事件［17］。使用利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿和潑尼松或潑尼松龍（R-CHOP/CHOP）化療方案，治療彌漫性大B細胞淋巴瘤患者的AI發(fā)生率（30%）同樣較高［18］。

3.3 靶向藥物

靶向藥物特異性地選擇致癌位點與之結(jié)合并發(fā)揮作用，使癌細胞死亡而不波及周圍正常組織，常見的有針對不同靶點的小分子激酶抑制劑和單克隆抗體。

3.3.1 VEGF 或其受體 舒尼替尼是一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑，可以時間和劑量依賴的方式誘導(dǎo)大鼠和猴的腎上腺皮質(zhì)毛細血管損傷，且血液中皮質(zhì)酮水平變化先于形態(tài)學(xué)改變發(fā)生［19］，提示舒尼替尼相關(guān)腎上腺損傷是多因素作用的結(jié)果。近年來，VEGF 或其受體靶向藥物所致腎上腺毒性的臨床研究越來越多，貝伐珠單抗、樂伐替尼、凡德他尼等均可致AI發(fā)生，但因存在樣本量小、未設(shè)對照等問題而缺乏有力說服性，還需進行探索與驗證［20-21］。研究表明，抗VEGF 藥物可通過阻止毛細血管窗孔形成、降低毛細血管網(wǎng)密度影響血液中腎上腺皮質(zhì)激素含量，同時血流灌注減低會對腎上腺腺體具有一定的破壞作用［5］。該研究還發(fā)現(xiàn)，對于抗VEGF 治療所引起的內(nèi)分泌功能紊亂，機體存在一定的代償機制，VEGF家族的其他成員如胎盤生長因子可在VEGF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻的器官中起到補償作用［5］。

3.3.2 其他 除抗VEGF 或其受體外，行伊馬替尼、umbralisib 聯(lián)合依魯替尼靶向治療的腫瘤患者，同樣可出現(xiàn)腎上腺功能障礙。此外，EGFR在垂體前葉組織和促腎上腺皮質(zhì)激素細胞中存在表達，對細胞增殖和腎上腺皮質(zhì)激素的分泌具有調(diào)節(jié)作用。

3.4 ICPi

目前，ICPi 是最受矚目的抗腫瘤藥物之一，主要包括細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原-4和程序性細胞死亡蛋白/蛋白配體-1抑制劑兩大類。伊匹單抗、納武單抗、派姆單抗、阿特珠單抗等ICPi治療可引發(fā)垂體炎，累及垂體-腎上腺軸導(dǎo)致ACTH 缺乏和中樞性AI［22］。ICPi 還可誘發(fā)原發(fā)性AI，部分患者的影像學(xué)檢查提示腎上腺炎，表現(xiàn)為雙側(cè)腎上腺增大且邊界相對光滑［23］?；?014年至2019年美國FDA 不良事件報告系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫分析表明，6 260 例患者ICPi 相關(guān)內(nèi)分泌疾病中，AI和垂體炎所占比例較高，分別為11.66%和10.99%，聯(lián)合治療較單藥治療的發(fā)病風(fēng)險更高（ROR=2.00）［24］。而ICPi 相關(guān)AI 的發(fā)病機制尚不明確，可能與免疫調(diào)節(jié)負性信號受抑制引起自身反應(yīng)性淋巴細胞的攻擊有關(guān)。對1 例行派姆單抗治療患者發(fā)現(xiàn)，血液中腎上腺自身抗體21-羥化酶和腎上腺皮質(zhì)抗體滴度升高［25］。此外，體液免疫調(diào)節(jié)導(dǎo)致已存在的自身抗體水平增加、炎性細胞因子水平升高和補體介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)增強等機制，可能共同參與ICPi的相關(guān)腎上腺不良事件［7］。

4 結(jié)語

綜上所述，在臨床上抗腫瘤藥物導(dǎo)致的相關(guān)腎上腺功能障礙并不少見，但具體的影響機制有待進一步闡明。對于行抗腫瘤藥物治療患者，若出現(xiàn)頑固的電解質(zhì)紊亂、疲乏、厭食等非特異性癥狀或典型的AI臨床表現(xiàn)，建議需警惕腎上腺功能障礙，積極評估清晨血液中的皮質(zhì)醇和ACTH水平，對伴有腎上腺功能異常的患者進行長期監(jiān)測，避免腎上腺危象的發(fā)生，并予以個性化治療。