姜志超 張雯 綜述 周愛萍 審校

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）在全球惡性腫瘤中位居第3位，死亡率居第5位。早期CRC預(yù)后較好，5年生存率高達(dá)90%，而轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（meta?static colorectal cancer，mCRC）僅為14%［1］。約60%患者初診時(shí)已為局部晚期或發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［2］。因此，改善晚期CRC患者的生存仍是目前臨床工作的重點(diǎn)。

雖然靶向治療在晚期CRC中顯示出了良好的療效，免疫檢查點(diǎn)抑制劑對錯(cuò)配修復(fù)缺陷（deficient mismatch repair，dMMR）/微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（microsatellite in?stability-high，MSI-H）腸癌有效，但全身化療仍是晚期CRC的主要治療手段。相較于FOLFOX、FOLFIRI等常用兩藥聯(lián)合方案，F(xiàn)OLFOXIRI三藥聯(lián)合方案［奧沙利鉑（OXA）、伊立替康（IRI）、氟尿嘧啶（5-FU）］于一線治療晚期CRC具有良好的客觀緩解率（objective response rate，ORR）及生存獲益。同時(shí)，在局部晚期直腸癌新輔助治療中，三藥聯(lián)合方案同樣具有較好的療效。因此，F(xiàn)OLFOXIRI方案的優(yōu)化與應(yīng)用是近年來晚期CRC領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。本文擬對三藥聯(lián)合方案實(shí)際臨床應(yīng)用中的問題，包括如何基于不同的治療目標(biāo)甄別獲益人群、篩選合適的患者，如何平衡療效與不良反應(yīng)等，進(jìn)行文獻(xiàn)回顧及探討。

1 FOLFOXIRI 方案的發(fā)展及在晚期CRC 姑息化療中的應(yīng)用

1.1 FOLFOXIRI方案的誕生

2002年Falcone等［3］首次報(bào)道了FOLFOXIRI三藥聯(lián)合方案一線治療晚期CRC的療效和安全性，ORR高達(dá)71.4%，中位總生存期（median overall survival，mOS）達(dá)到26.5個(gè)月，自此開啟了對晚期CRC三藥聯(lián)合方案的探討。

1.2 FOLFOXIRI方案在mCRC一線治療地位的確立

2007年發(fā)表的GONO Ⅲ期研究首次證實(shí)了FOLFOXIRI三藥聯(lián)合方案較FOLFIRI兩藥聯(lián)合方案一線治療晚期CRC的優(yōu)勢。三藥聯(lián)合方案將ORR提高了26%（60%vs.34%，P＜0.000 1），并有效延長了患者生存期。兩組無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）分別為9.8、6.9個(gè)月（P=0.000 6）。OS分別為22.6、16.7個(gè)月（P=0.032），較兩藥聯(lián)合方案延長了近6個(gè)月［4］。中位隨訪60.6個(gè)月時(shí)，三藥聯(lián)合方案仍具有顯著的生存獲益，5年生存率提高了7%（15%vs.8%）［5］。HORG Ⅲ期研究同樣評價(jià)了FOLFOXIRI三藥聯(lián)合方案一線治療mCRC的療效。與FOLFIRI方案相比，三藥聯(lián)合方案的OS（21.5個(gè)月vs.19.5個(gè)月，P=0.337）、疾病進(jìn)展時(shí)間（time to progression，TTP）（8.4個(gè)月vs.6.9個(gè)月，P=0.17）和ORR（43%vs.33.6%，P=0.168）均顯示出獲益趨勢，但最終未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［6］。HORG研究劑量強(qiáng)度相對較低、老年及體力狀態(tài)較差的患者所占比例較高或?qū)Y(jié)果產(chǎn)生一定影響。上述研究初步明確了FOLFOXIRI方案的治療價(jià)值，一線可顯著提高ORR，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)29%并有效延長患者生存期［7］?；诂F(xiàn)有研究結(jié)果，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)臨床實(shí)踐指南（2021.V2）將FOLFOXIRI列為一線治療轉(zhuǎn)移性CRC 的標(biāo)準(zhǔn)方案之一。

FOLFOXIRI 方案雖然療效顯著，但不良反應(yīng)明顯增加，較兩藥聯(lián)合方案3/4級(jí)中性粒細(xì)胞減少增加了22%（50%vs.28%），3/4級(jí)腹瀉增加了8%［4］。特別是老年患者3/4 級(jí)腹瀉更高達(dá)32%［8］。因此，F(xiàn)OLF?OXIRI方案更適用于年輕、體力狀態(tài)良好的患者。

1.3 FOLFOXIRI方案聯(lián)合貝伐珠單抗

FOLFIRI或FOLFOX兩藥聯(lián)合方案聯(lián)合貝伐珠單抗是一線治療mCRC的標(biāo)準(zhǔn)方案。有研究表明［9］三藥聯(lián)合方案再聯(lián)合貝伐珠單抗可進(jìn)一步提高療效，10個(gè)月PFS達(dá)到74%，不良反應(yīng)可耐受。TRIBEⅢ期隨機(jī)對照研究進(jìn)一步表明，一線治療中FOLFOXIRI+貝伐珠單抗療效顯著優(yōu)于FOLFIRI+貝伐珠單抗，ORR分別為65%和53%（P=0.006），PFS分別為12.1、9.7個(gè)月（P=0.003）。三藥聯(lián)合方案3/4級(jí)神經(jīng)毒性（5.2%vs.0）、口腔炎（8.8%vs.4.3%）、腹瀉（18.8%vs.10.6%）和中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率（50%vs.20.5%）高于兩藥聯(lián)合方案，但兩組嚴(yán)重不良事件發(fā)生率相當(dāng)，分別為20.4%和19.7%（P=0.91）［10］。TRIBE2研究進(jìn)一步確認(rèn)了三藥聯(lián)合方案聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療mCRC的療效，ORR達(dá)到62%，PFS為12個(gè)月（P＜0.001），OS更長達(dá)27.6個(gè)月（P=0.033），顯著優(yōu)于FOLFIRI+貝伐珠單抗的9.8個(gè)月和22.6個(gè)月［11］。

2020版中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）指南中FOLF?OXIRI+貝伐珠單抗是適合強(qiáng)烈治療的mCRC 患者的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一（Ⅱ級(jí)推薦）［12］。

1.4 FOLFOXIRI方案治療BRAF突變型CRC

BRAF V600E突變患者預(yù)后差，OS約為9～14個(gè)月［13］。現(xiàn)有研究顯示［13］，F(xiàn)OLFOXIRI方案聯(lián)合貝伐珠單抗可改善BRAF突變患者的預(yù)后。在一項(xiàng)Ⅱ期研究中，F(xiàn)OLFOXIRI+貝伐珠單抗治療25 例BRAF 突變型mCRC患者，中位PFS（median PFS，mPFS）及OS分別為11.8個(gè)月和24.1個(gè)月，初步顯示出一定療效。Ⅲ期TRIBE研究的回顧性亞組分析顯示，F(xiàn)OLFOXIRI+貝伐珠單抗對BRAF突變患者，OS達(dá)到19.0個(gè)月，較FOLFIRI+貝伐珠單抗延長了8.3個(gè)月（HR=0.54，0.24～1.20）。PFS分別為7.5、5.5個(gè)月（HR=0.57，0.27～1.23）［14］。基于現(xiàn)有研究結(jié)果，2016版歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)年會(huì)（ESMO）指南推薦不可切除的BRAF 突變型mCRC 患者一線接受FOLFOXIRI方案治療，亟需縮小腫瘤或控制進(jìn)展的患者可選擇FOLFOXIRI聯(lián)合貝伐珠單抗［15］。FOLFOXIRI方案用于晚期CRC姑息化療的相關(guān)研究匯總，見表1。

2 FOLFOXIRI方案在局部晚期直腸癌新輔助治療中的探索

新輔助同步放化療是局部晚期中低位直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，但放射性腸炎、纖維化、出血、腸功能障礙等不良反應(yīng)常增加手術(shù)難度，影響生存質(zhì)量［16-18］。FOWARC 研究［19］提示，術(shù)前單純FOLFOX6 新輔助化療在局部復(fù)發(fā)率、PFS 上與同步放化療相當(dāng)，是潛在的新輔助治療策略。

FORTUNE研究首次評價(jià)了FOLFOXIRI方案新輔助治療Ⅱ～Ⅲ期直腸癌的療效。106例患者接受4～6個(gè)周期FOLFOXIRI方案化療，化療后直腸系膜筋膜陽性或ycT4a/b的患者接受術(shù)前放療。意向性人群R0切除率為98.8%，病理完全緩解（pathological complete response，pCR）率為20.4%，降至Ⅰ期的患者占42.7%。僅接受新輔助化療患者的pCR率和降期率分別為17.4%和41.3%，與意向性人群相似［20］。2020年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）會(huì)議，Conroy等［21］報(bào)告的Ⅲ期隨機(jī)對照研究初步顯示，術(shù)前6個(gè)周期FOLFOXIRI化療序貫同步放化療較單純新輔助同步放化療可改善局部晚期直腸癌的3年無病生存（disease-free survival，DFS）率，兩組分別為75.7%和68.5%（P=0.034），pCR率由11.7%提高到27.5%（P＜0.001）。上述研究提示單純FOLFOXIRI三藥聯(lián)合方案在局部晚期直腸癌的新輔助治療中顯示出良好的降期效應(yīng)和pCR率，有望使部分患者避免放療，值得深入研究。此外，三藥聯(lián)合方案應(yīng)用于術(shù)前全新輔助治療模式有望進(jìn)一步帶來生存獲益。

3 FOLFOXIRI方案在CRC肝轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化治療中的應(yīng)用

對于不可切除的CRC肝轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)化治療起到關(guān)鍵作用。有研究證實(shí)，三藥±靶向藥物在不可切除的CRC肝轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)化治療中具有較大的優(yōu)勢，METHEP研究表明對于潛在可切除的CRC肝轉(zhuǎn)移患者，三藥聯(lián)合方案的手術(shù)切除率及R0切除率較FOLFOX/FOLFIRI方案明顯提高，達(dá)到了67%和30%，而兩藥聯(lián)合方案僅為40%和23%［22］。GONO研究組的回顧性分析顯示，對于初始不可切除的CRC肝轉(zhuǎn)移，F(xiàn)OLFOXIRI+貝伐珠單抗ORR為69%，R0切除率達(dá)到30.7%。R0/R1切除者的mPFS（18.1個(gè)月vs.10.7個(gè)月，P＜0.001）和OS（44.3個(gè)月vs.24.4個(gè)月，P＜0.001）較R2患者顯著延長［23］。提示經(jīng)三藥聯(lián)合方案再聯(lián)合貝伐珠單抗治療后，約1/3不可切除的mCRC實(shí)現(xiàn)了手術(shù)轉(zhuǎn)化，并獲得了R0或R1切除，進(jìn)而延長了OS。另一項(xiàng)前瞻性Ⅱ期研究顯示，F(xiàn)OLFOXIRI+貝伐珠單抗治療初始不可切除的CRC肝轉(zhuǎn)移，R0切除率較FOLFOX+貝伐珠單抗提高了26%（49%vs.23%），與其他回顧性分析結(jié)論一致［24］。

基于三藥聯(lián)合方案高效的腫瘤退縮效力，中國2020版CSCO指南推薦FOLFOXIRI±貝伐珠單抗作為可耐受強(qiáng)烈治療的病灶潛在可切除mCRC 患者的Ⅰ級(jí)推薦方案［12］。

此外，對于RAS/BRAF野生型CRC，F(xiàn)OLFOXIRI聯(lián)合表皮生長因子受體（epidemal growth factor receptor，EGFR）單抗也顯示了高度的轉(zhuǎn)化效力。VOLFI研究［25］顯示一線FOLFOXIRI+帕尼單抗治療RAS/BRAF野生型mCRC，ORR可達(dá)到87.3%，較FOLFIRI+帕尼單抗提高了26.7%。整組人群三藥聯(lián)合方案轉(zhuǎn)移灶切除率為33.3%，而轉(zhuǎn)移灶潛在可切除患者的R0切除率達(dá)到75%。雖然三藥聯(lián)合方案OS較兩藥有進(jìn)一步延長的趨勢，但顯著性差異。中國的一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)對照研究［26］顯示，一線FOLFOXIRI+西妥昔單抗治療初始不可切除的CRC肝轉(zhuǎn)移，無疾病狀態(tài)（no evidence of disease，NED）的患者比例顯著高于FOLFOXIRI方案（62.7%vs.38.2%，P=0.02）。ORR分別為95.5%和76.5%（P=0.004），mOS分別為未達(dá)到和33.2個(gè)月（P=0.011）。FOLFOXIRI聯(lián)合EGFR單抗有望成為RAS/BRAF野生型CRC肝轉(zhuǎn)移的又一轉(zhuǎn)化治療方案，但目前循證醫(yī)學(xué)證據(jù)尚不夠充分，臨床應(yīng)用較少，仍需進(jìn)一步積累經(jīng)驗(yàn)，明確其合適的劑量、不良反應(yīng)以及生存獲益。FOLFOXIRI方案用于晚期CRC肝轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化治療的相關(guān)研究匯總，見表2。

表1 FOLFOXIRI方案用于晚期CRC姑息化療的主要研究

表2 FOLFOXIRI方案用于晚期CRC肝轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化治療的主要研究

表2 FOLFOXIRI方案用于晚期CRC肝轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化治療的主要研究（續(xù)表2）

4 FOLFOXIRI方案的劑量優(yōu)化及方案改良

FOLFOXIRI 方案（OXA 85 mg/m2，IRI 165 mg/m2，5-FU 3 200 mg/m2）雖然療效突出，但中性粒細(xì)胞減少、腹瀉、嘔吐等3/4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率明顯增高，分別達(dá)到50%、20%和7%［4］。因此，為了提高治療的耐受性，多項(xiàng)研究對三藥聯(lián)合方案的劑量優(yōu)化進(jìn)行了探索。

4.1 劑量優(yōu)化探索

日本一項(xiàng)Ⅰ期研究顯示，采用較低劑量的FOLFOXIRI 方案（OXA 85 mg/m2，IRI 150 mg/m2，5-FU 2 400 mg/m2）一線治療晚期CRC 也可獲得良好的ORR（89%），且3/4 級(jí)腹瀉（0%）、嘔吐（3%）、中性粒細(xì)胞減少（27%）等發(fā)生率遠(yuǎn)低于GONO 研究的20%、7%和50%。JACCRO CC-11 研究［27］中，上述劑量三藥聯(lián)合方案再聯(lián)合貝伐珠單抗療效與既往研究相當(dāng)，ORR 達(dá)到75.8%，但3/4 級(jí)血液學(xué)毒性下降了17%～19%。國內(nèi)一項(xiàng)研究也顯示，降低劑量的FOLFOXIRI 方案（OXA 85 mg/m2，IRI 150 mg/m2第8天給藥，5-FU 2 400 mg/m2）的ORR為66.7%，3/4級(jí)白細(xì)胞減少（41.7%），腹瀉（25%），中性粒細(xì)胞減少（16.7%）等不良反應(yīng)發(fā)生率均低于既往研究［28］。上述研究初步顯示了降低伊立替康和氟尿嘧啶劑量的FOLFOXIRI 方案可能并不影響療效，且耐受性更佳，但尚需隨機(jī)對照研究進(jìn)一步證明。

4.2 方案改良

因卡培他濱（CAP）口服方便且與5-FU療效相當(dāng)，一些研究將其用于mCRC三藥聯(lián)合方案。一項(xiàng)Ⅰ期研究顯示，CAPRINOX方案（OXA 100 mg/m2，IRI 160 mg/m2，CAP 950 mg/m2bid，每21 天為1 個(gè)周期）治療39 例晚期CRC，ORR為67%，初步療效良好。3/4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為61%，中性粒細(xì)胞減少（56%）和腹瀉（15%）發(fā)生率與GONO研究相當(dāng)［29］。國內(nèi)一項(xiàng)回顧性研究中，CAPRINOX 方案（OXA 85 mg/m2，IRI 150 mg/m2，CAP 1 000 mg/m2）與FOLFOXIRI方案的ORR、PFS及R0切除率相當(dāng)（P＞0.05），雖然3/4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率略高（46.4%vs.33.3%，P=0.263），但無顯著性差異［30］。上述研究初步表明，CAPRINOX 在療效及安全性上可能與FOLF?OXIRI相當(dāng)，但卡培他濱口服給藥更便捷，是潛在的替代方案，但其臨床應(yīng)用價(jià)值及安全性仍需進(jìn)一步探討。

5 一線FOLFOXIRI方案進(jìn)展后的治療選擇

一線FOLFOXIRI方案進(jìn)展后二線治療藥物有限，后續(xù)治療策略需進(jìn)一步探討。有研究顯示［31］，一線CAPRINOX方案有效或穩(wěn)定的mCRC患者，在進(jìn)展后接受含奧沙利鉑或伊立替康的兩藥聯(lián)合方案或單藥伊立替康化療，mOS明顯長于未化療者（28個(gè)月vs.23個(gè)月），疾病控制率（disease control rate，DCR）達(dá)到61%。TRIBE-2研究進(jìn)一步顯示FOLFOXIRI+貝伐珠單抗有效或穩(wěn)定的患者在進(jìn)展后繼續(xù)原方案治療二線mPFS達(dá)到6.5個(gè)月，而FOLFOX進(jìn)展后序貫FOLFIRI二線mPFS則為5.8個(gè)月（P=0.024）。這種優(yōu)勢也體現(xiàn)在OS上，分別為27.6個(gè)月和22.6個(gè)月（P=0.033）［11］。上述研究表明一線三藥聯(lián)合方案獲益的患者進(jìn)展后再挑戰(zhàn)使用原方案或選擇FOLFOX/FOLFIRI方案仍然可能有效，超過60%患者腫瘤可得到控制。

6 結(jié)語

FOLFOXIRI方案±靶向藥物是mCRC標(biāo)準(zhǔn)化療方案，較兩藥聯(lián)合方案OS更長，ORR更突出。作為CRC肝轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)化治療，三藥±靶向藥物腫瘤退縮效力及R0切除率更高，為推薦治療策略之一。獲益患者治療進(jìn)展后，再挑戰(zhàn)原方案或選擇兩藥聯(lián)合方案仍可帶來生存獲益。雖然三藥聯(lián)合方案在mCRC姑息和轉(zhuǎn)化治療中均具有良好療效，但綜合安全性等因素，需謹(jǐn)慎選擇患者。高齡、體力狀態(tài)較差的患者暫不推薦FOLFOXIRI方案化療。降低劑量的改良三藥聯(lián)合方案初步顯示出一定療效及安全性優(yōu)勢，值得進(jìn)一步探索。綜上所述，F(xiàn)OLFOXIRI三藥聯(lián)合方案的不斷優(yōu)化及改良方案的探索有望為晚期CRC患者提供更好的治療選擇。