李泳衡 鞏貫忠 蘇亞 王儷臻 侯傳珂 盧潔 尹勇

腦轉(zhuǎn)移瘤（brain metastases，BM）為常見惡性腫瘤，嚴(yán)重影響患者的生存時(shí)間及生存質(zhì)量。放射治療作為腦轉(zhuǎn)移瘤的主要治療方式，療效顯著、應(yīng)用廣泛。BM精確放療中，CT模擬定位是其主要的定位手段。CT圖像自身攜帶的電子密度信息是計(jì)算腦轉(zhuǎn)移瘤放療劑量的主要依據(jù)［1］。然而，CT 成像的硬化效應(yīng)和部分容積效應(yīng)嚴(yán)重影響著組織CT值的估算及顯示，在顱腦CT 成像的顱骨及腦組織邊緣顯示中尤為明顯，可能為腦轉(zhuǎn)移瘤放療劑量計(jì)算帶來較大的不確定性［2］。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）對軟組織分辨率高的優(yōu)勢可以精確顯示顱骨及腦組織的范圍，將有利于提高腦轉(zhuǎn)移瘤放療劑量的計(jì)算精度。因此，本研究通過分析基于CT/MR 確定的顱骨和腦組織的差異，量化這種顯示差異對BM放療劑量計(jì)算的影響。

1 材料與方法

1.1 病例資料

分析山東省腫瘤醫(yī)院2018年10月至2020年2月行放射治療的BM患者60例，其中男性31例，女性29例，年齡34～76歲，中位年齡54.5歲。原發(fā)病灶經(jīng)影像、臨床實(shí)驗(yàn)室及病理檢查確定，分別為肺癌38例，乳腺癌11例，胃癌、結(jié)腸癌、腎癌各2例，卵巢癌、黑色素瘤、肝癌、宮頸癌、淋巴瘤各1例。另外經(jīng)過統(tǒng)計(jì)，局腦放療中單發(fā)轉(zhuǎn)移灶17 例，多發(fā)轉(zhuǎn)移灶23例。全腦放療中單發(fā)轉(zhuǎn)移灶3 例，多發(fā)轉(zhuǎn)移灶17例。全腦照射后局部加量的有17 例，無局部加量的有3例。所有研究對象均已簽訂知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 CT模擬定位 所有患者均采取仰臥位，應(yīng)用頭頸熱塑面罩固定，在Brilliance大孔徑CT定位機(jī)（購自荷蘭Philips公司）上進(jìn)行CT模擬定位，掃描范圍為頭頂至枕骨大孔下緣，掃描層厚為3 mm，層間距為3 mm。

1.2.2 MR 模擬定位 使用GE 3.0 T 超導(dǎo)型MR 掃描儀（Discovery 750 w，購自美國GE Healthcare 公司）進(jìn)行MR 模擬定位，6 通道頭顱線圈（6 ch Neuro Flex），所有患者行三維T1WI掃描，掃描參數(shù)：TR=5 160 ms，TE=11.5 ms，矩陣=256×256，F(xiàn)OV=256 mm×256 mm，層厚=3 mm，層間距為0。造影劑采用順磁性對比劑Gd-DTPA，劑量為0.2 mL/kg，注射速率為2 mL/s，注射結(jié)束后3～5 min內(nèi)完成掃描。

1.2.3 腫瘤靶區(qū)及危及器官勾畫 將CT及MR圖像傳入Eclipse 15.5治療計(jì)劃系統(tǒng)（美國Varian公司）中，首先將CT和MR圖像剛性配準(zhǔn)，然后以MR圖像為依據(jù)在CT圖像上勾畫大體腫瘤靶區(qū)（gross tumor volume，GTV），計(jì)劃靶區(qū)（planning target volume，PTV），腦干、眼球、晶狀體、視神經(jīng)等危及器官（organs at risk，OARs）。

在CT圖像上用閾值法進(jìn)行顱骨（CT值＞150 HU）及腦組織（CT值0～100 HU）的勾畫，命名為Skull-CT和Brain-CT；在MR圖像上勾畫的顱骨命名為Skull-MR，并在MR圖像上確定不包含和包含腦膜的腦組織Brain-MR-1、Brain-MR-2。Skull-CT和Skull-MR相減獲得Skull-sub。全腦放療患者Brain-MR-1/Brain-MR-2分別外擴(kuò)3 mm得到PTVBrain-MR-1及PTVBrain-MR-2。每例患者均由同一臨床醫(yī)師勾畫。

1.2.4 計(jì)劃設(shè)計(jì) 接受局部放療的40 例患者，制定5～7 野的調(diào)強(qiáng)放射治療（intensity-modulated radia?tion therapy，IMRT）計(jì)劃，處方劑量為60 Gy，2 Gy/次×30次；而接受全腦放療的20例患者，采用2野對穿的三維適形放射治療（three-dimensional conformal radi?ation therapy，3D-CRT）計(jì)劃，處方劑量為30 Gy，3 Gy/次×10 次。劑量權(quán)重：腦干＞靶區(qū)＞其他危及器官。處方劑量要求覆蓋95%以上的靶區(qū)，最大劑量少于處方劑量的110%。危及器官的劑量限制，腦干最大劑量＜54 Gy，眼球最大劑量＜55 Gy，晶體最大劑量＜8 Gy，視神經(jīng)最大劑量＜50 Gy［3］。劑量計(jì)算采用AAA_15.512算法，計(jì)算網(wǎng)格設(shè)定為2.5 mm×2.5 mm。

1.2.5 劑量學(xué)比較 放療計(jì)劃均以模擬定位CT圖像為依據(jù)進(jìn)行放療劑量計(jì)算，獲得Plan1；復(fù)制CT圖像，將Skull-sub 賦予CT 值20 HU，得到CT2 圖像，再將Plan1 復(fù)制到CT2 圖像上進(jìn)行放療劑量的再次計(jì)算，獲得Plan2。比較兩次計(jì)劃的劑量學(xué)差異。具體研究流程，見圖1。

圖1 研究流程圖

1.2.6 劑量學(xué)評價(jià)指標(biāo) 通過劑量體積直方圖（dose volume histogram，DVH）對2個(gè)計(jì)劃的劑量學(xué)指標(biāo)進(jìn)行比較，包括顱骨的最大劑量Skull-Dmax及平均劑量Skull-Dmean，腦干、眼球、晶狀體、視神經(jīng)的最大劑量Dmax，PTV 的D1%、D2%、D3%、D4%、D5%、D50%、D98%、D99%、適形度指數(shù)（conformity index，CI）［4］、均勻性指數(shù)（ho?mogeneity index，HI）［5］和處方劑量的靶區(qū)覆蓋度（局部放療為V60Gy［%］，全腦放療為V30Gy［%］）。

Dx%是指X%的體積接受的劑量，VxGy［%］是指接受XGy及以上的體積占總體積的百分比。CI=（Vt，ref/Vt）×（Vt，ref/Vref），式中，Vt為靶區(qū)體積；Vt，ref為處方劑量線包繞的靶區(qū)體積；Vref為處方劑量線包繞的所有區(qū)域體積。HI=（D2%-D98%）/D50%，式中，D2%、D98%和D50%分別表示PTV的2%、98%和50%體積接受的劑量。CI越接近1適形度越好，HI越接近0均勻性越好。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。兩兩比較中采用配對t檢驗(yàn)，結(jié)果以表示。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基于CT/MR確定顱骨及腦組織的體積比較

Skull-MR較Skull-CT體積平均減少約46%；Brain-CT與Brain-MR-1體積基本相當(dāng)，二者差異平均僅為0.8%；而Brain-CT 較Brain-MR-2的體積平均減少約6.7%；Brain-MR-1較Brain-MR-2體積平均減少約7.5%；差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表1，圖2。

表1 60例患者顱骨及腦組織體積的配對比較 （cm3，±s）

表1 60例患者顱骨及腦組織體積的配對比較 （cm3，±s）

*：表示Skull-CT 與Skull-MR 配對比較；**：表示Brain-CT 與Brain-MR-1配對比較；***：表示Brain-CT 與Brain-MR-2配對比較；****：表示Brain-MR-1與Brain-MR-2配對比較

Skull/Brain Skull-CT Skull-MR Brain-CT Brain-MR-1 Brain-MR-2體積586.68±78.39 318.79±49.05 1324.39±147.85 1313.11±144.20 1419.15±149.87 t 49.454*-38.794**49.875***4.703****P＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

2.2 基于CT/MR顱骨顯示差異對顱骨的劑量學(xué)影響

對于局部放療的患者，相對于Plan1、Plan2 的Skull-Dmax平均減少約0.4%，Skull-Dmean平均升高約3.5%，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

對于全腦放療的患者，相對于Plan1，Plan2 的Skull-Dmax平均減少約0.1%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；Skull-Dmean平均升高約2.4%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

顱骨顯示差異對全腦放療患者顱骨的劑量學(xué)影響略低于局部放療患者，見表2。

2.3 基于CT/MR顱骨顯示差異對PTV的劑量學(xué)影響

對于局部放療的患者，相對于Plan1，Plan2 中PTV 的D1%、D2%、D3%、D4%、D5%、D50%、D98%、D99%、CI 及靶區(qū)覆蓋度的變化率平均＜0.16%，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而HI平均升高約1.5%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

對于全腦放療的患者，相對于Plan1，Plan2中PTV的D1%、D2%、D3%、D4%、D5%的平均變化率小于0.07%，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），而D50%、D98%、D99%、CI以及靶區(qū)覆蓋度的變化率均在1.1%以內(nèi)，HI平均減少約6.8%，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

圖2 CT/MR配準(zhǔn)圖像

表2 60例患者顱骨Dmax及Dmean的配對比較 （Gy，±s）

表2 60例患者顱骨Dmax及Dmean的配對比較 （Gy，±s）

項(xiàng)目Plan1 Plan2 t P局部放療Skull-Dmax 64.06±5.80 63.80±5.96 3.301 0.002 Skull-Dmean 21.66±16.29 22.20±16.39-2.551 0.015全腦放療Skull-Dmax 35.14±0.96 35.10±1.02 1.068 0.299 Skull-Dmean 30.80±1.09 31.53±1.23-6.002＜0.001

顱骨顯示差異對全腦放療患者PTV 的劑量學(xué)影響略高于局部放療患者，見表3。

2.4 基于CT/MR顱骨顯示差異對OARs的劑量學(xué)影響

對于局部放療的患者，相對于Plan1，Plan2中腦干的Dmax平均升高約0.8%，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），其他危及器官，左、右眼球，左、右晶狀體，左、右視神經(jīng)的Dmax變化率均小于2%（1%～2%），差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

對于全腦放療的患者，相對于Plan1，Plan2中左、右晶狀體的Dmax平均減少約1%和0.9%，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），其他危及器官，腦干，左、右眼球，左、右視神經(jīng)的Dmax變化率均＜0.67%（0.24%～0.67%），差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

顱骨顯示差異對全腦放療患者OARs 的劑量學(xué)影響略低于局部放療患者，見表4。

2.5 基于CT/MR確定的腦組織顯示差異對全腦放療PTV的劑量學(xué)影響

PTVBrain-CT在Plan1中與PTVBrain-MR-1在Plan2中的比較，D1%、D2%、D3%、D4%、D5%平均減少不超過0.05%，D50%平均升高約0.04%，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；D98%和D99%平均升高約1.5%和2.2%，CI平均升高約1%，HI平均減少約11%，靶區(qū)覆蓋度平均升高約0.5%，除了CI，其他指標(biāo)的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

PTVBrain-CT在Plan1中與PTVBrain-MR-2在Plan2中的比較，D1%平均升高約0.02%，D2%、D3%、D4%、D5%、D50%平均減少不超過0.03%，D98%平均升高約0.08%，D99%平均減少約0.7%，CI 平均減少約0.6%，HI 平均升高約2.4%，靶區(qū)覆蓋度平均減少約0.2%，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

PTVBrain-MR-1與PTVBrain-MR-2在Plan2 中的比較結(jié)果和PTVBrain-CT在Plan1 中與PTVBrain-MR-2在Plan2 中的比較結(jié)果基本一致，見表5。

表3 60例患者PTV劑量指標(biāo)的配對比較 （Gy，±s）

表3 60例患者PTV劑量指標(biāo)的配對比較 （Gy，±s）

CI：適形度指數(shù)；HI：均勻性指數(shù)

劑量指標(biāo)D1%D2%D3%D4%D5%D50%D98%D99%CI HI靶區(qū)覆蓋度局部放療Plan1 64.55±1.28 64.18±2.27 63.94±2.92 63.80±3.01 63.67±3.09 61.49±5.04 59.01±4.87 58.38±4.79 0.84±0.05 0.09±0.09 98.85±0.75 Plan2 64.65±1.39 64.27±2.33 64.02±2.97 63.87±3.09 63.75±3.16 61.55±5.06 59.05±4.90 58.42±4.82 0.84±0.05 0.09±0.09 98.85±0.78 t-1.768-1.686-1.595-1.121-1.378-1.156-0.700-0.769 0.537-2.423 0.285 P 0.085 0.100 0.119 0.269 0.176 0.255 0.488 0.447 0.595 0.020 0.777全腦放療Plan1 34.18±0.88 33.99±0.85 33.85±0.83 33.73±0.81 33.63±0.79 32.09±0.40 30.39±0.25 29.65±0.52 0.96±0.04 0.11±0.03 98.69±0.45 Plan2 34.20±0.91 34.01±0.88 33.86±0.86 33.74±0.83 33.64±0.80 32.10±0.40 30.67±0.28 30.00±0.53 0.97±0.05 0.10±0.02 99.01±0.36 t-1.692-1.370-1.146-1.041-0.833-2.235-6.248-5.615-3.334 6.383-5.321 P 0.107 0.187 0.266 0.311 0.415 0.038＜0.001＜0.001 0.003＜0.001＜0.001

表4 60例患者OARs的Dmax配對比較 （Gy，±s）

表4 60例患者OARs的Dmax配對比較 （Gy，±s）

危及器官腦干左眼球右眼球左晶狀體右晶狀體左視神經(jīng)右視神經(jīng)局部放療Plan1 34.63±21.46 18.72±18.08 17.56±17.12 3.23±2.76 3.35±2.67 19.48±19.25 18.75±19.25 Plan2 34.74±21.51 18.84±18.19 17.68±17.21 3.33±2.88 3.43±2.76 19.66±19.41 18.96±19.45變化率（%）0.80 1.00 1.00 2.00 1.70 1.40 1.10 t-1.616-4.739-4.243-3.829-3.654-5.283-5.220 P 0.114＜0.001＜0.001＜0.001 0.001＜0.001＜0.001全腦放療Plan1 32.05±0.36 28.64±6.68 28.80±4.63 2.93±0.62 2.87±0.52 31.30±1.36 31.20±1.50 Plan2 32.13±0.34 28.79±6.77 28.97±4.66 2.90±0.61 2.84±0.48 31.50±1.40 31.41±1.56變化率（%）0.24 0.44 0.57 1.00 0.90 0.65 0.67 t-2.426-4.397-4.782 1.912 2.090-5.248-5.359 P 0.025＜0.001＜0.001 0.071 0.050＜0.001＜0.001

表5 20例全腦放療患者PTV劑量指標(biāo)的配對比較 （Gy，±s）

表5 20例全腦放療患者PTV劑量指標(biāo)的配對比較 （Gy，±s）

CI：適形度指數(shù)；HI：均勻性指數(shù)；*：PTVBrain-CT與PTVBrain-MR-1配對比較；**：PTVBrain-CT與PTVBrain-MR-2配對比較；***：PTVBrain-MR-1與PTVBrain-MR-2配對比較

劑量指標(biāo)D1%D2%D3%D4%D5%D50%D98%D99%CI HI V30 Gy［%］PTVBrain-CT（Plan1）34.18±0.88 33.99±0.85 33.85±0.83 33.73±0.81 33.63±0.79 32.09±0.40 30.39±0.25 29.65±0.52 0.96±0.04 0.11±0.03 98.69±0.45 PTVBrain-MR-1（Plan2）34.17±0.90 33.98±0.87 33.84±0.85 33.72±0.83 33.62±0.80 32.10±0.41 30.85±0.40 30.29±0.74 0.96±0.06 0.10±0.02 99.21±0.50 PTVBrain-MR-2（Plan2）34.19±0.91 34.00±0.88 33.84±0.86 33.73±0.82 33.62±0.80 32.09±0.41 30.42±0.72 29.43±1.33 0.95±0.04 0.11±0.03 98.45±1.34 t*0.549 0.902 0.995 0.927 0.998-1.507-4.860-2.906-1.203 4.858-3.389 P 0.590 0.378 0.332 0.366 0.331 0.148＜0.001 0.009 0.244＜0.001 0.003 t**-0.522 0.116 0.379 0.470 0.674-0.870-0.130 0.648 0.908 0.143 0.740 P 0.608 0.909 0.709 0.643 0.508 0.395 0.898 0.524 0.375 0.888 0.469 t***-2.461-1.923-1.569-1.251-1.017 0.954 4.181 5.663 2.061-4.454 3.804 P 0.024 0.070 0.133 0.226 0.322 0.352 0.001＜0.001 0.053＜0.001 0.001

3 討論

放射治療對控制BM病灶，延長患者的生存期以及改善生存質(zhì)量具有重要的意義［6］。CT圖像為放射治療的劑量計(jì)算提供骨骼解剖定義和電子密度信息，但使用的連續(xù)能譜X射線在穿過顱骨的過程中會出現(xiàn)射線硬化現(xiàn)象，產(chǎn)生杯狀偽影，導(dǎo)致CT值及電子密度信息不準(zhǔn)確，同時(shí)也會掩蓋腦等軟組織的細(xì)節(jié)［1-3］，這對BM放療計(jì)劃設(shè)計(jì)帶來不確定性。

MRI對軟組織分辨率高，可以更好地勾畫出靠近顱骨的腫瘤靶區(qū)以及各種軟組織，是顱骨及腦組織病變的主要檢查方法，但缺少電子密度信息，無法進(jìn)行放療劑量計(jì)算［7-11］。因此，應(yīng)用圖像融合，CT/MR的優(yōu)勢得以互補(bǔ)，既能保證靶區(qū)的精確覆蓋，又能清晰顯示更多的組織器官，從而實(shí)現(xiàn)精確放療的目的［7］。采用CT值賦值法進(jìn)行MR圖像放療計(jì)劃設(shè)計(jì)，在放療中大部分軟組織的CT 值在-20～40 HU 之間［12-15］。本研究基于CT/MR 圖像確定顯示差異區(qū)域Skull-sub 并賦予CT 值20 HU，進(jìn)行放療劑量的再次計(jì)算，以評估BM放療的劑量學(xué)影響。

本研究發(fā)現(xiàn)，CT/MR 圖像上顱骨的顯示差異平均約46%，CT/MR 融合圖像上顱骨內(nèi)外側(cè)約有4 mm的厚度差異，但顱骨的劑量變化率最大僅為3.5%，全腦放療患者顱骨的劑量學(xué)影響略低于局部放療患者，原因可能是全腦照射的顱骨范圍較大，相比局部照射的小范圍顱骨影響會更小。另外，PTV的劑量指標(biāo)除了全腦放療中HI 平均減少約6.8%，其他指標(biāo)的變化率均＜1.1%，全腦放療患者PTV的劑量學(xué)影響略高于局部放療患者，原因可能是全腦放療2 野照射，劑量差異相互補(bǔ)償較少，且靶區(qū)范圍較大，處方劑量線與顱骨距離較近，賦予的CT值與真實(shí)CT值的差異對放療劑量的計(jì)算也會產(chǎn)生影響，而局部放療是多野照射（5～7野），多個(gè)野之間劑量差異補(bǔ)償較多，對劑量學(xué)影響較小［16］。因此，CT圖像對顱骨的顯示差異帶來的劑量學(xué)影響并未超出放療劑量學(xué)的誤差要求。

腦組織在CT/MR圖像上的顯示差異主要在于腦膜，不包含腦膜的Brain-MR-1與Brain-CT的體積差異僅0.8%，說明CT顯示的腦未包含腦膜，腦膜被有硬化效應(yīng)而范圍擴(kuò)大的顱骨所掩蓋。因此，PTVBrain-CT在Plan1中與PTVBrain-MR-1在Plan2中的比較，除了HI平均減少約11%，其他劑量指標(biāo)變化率均＜2.2%。而包含腦膜的Brain-MR-2與Brain-CT的體積差異約6.7%，CT/MR融合圖像上腦的外側(cè)約有2 mm的厚度差異，說明腦膜的厚度在2 mm 左右。因此，PTVBrain-CT在Plan1 中與PT?VBrain-MR-2在Plan2中的比較，除了HI平均升高約2.4%，其他劑量指標(biāo)的變化率均＜0.7%。此外，PTVBrain-MR-1、PT?VBrain-MR-2在Plan2中的比較結(jié)果和PTVBrain-CT在Plan1中與PTVBrain-MR-2在Plan2中的比較結(jié)果基本一致。因此，CT圖像對腦組織的顯示差異帶來的劑量學(xué)影響也未超出放療劑量學(xué)的誤差要求。MRI是檢出腦膜轉(zhuǎn)移瘤的重要方法，疑有腦膜轉(zhuǎn)移時(shí)應(yīng)行增強(qiáng)MRI掃描，而本研究中未見到有明顯的腦膜轉(zhuǎn)移者，需加大樣本量進(jìn)一步證實(shí)［17-18］。

放療計(jì)劃是在靶區(qū)給予足夠的劑量分布，而靶區(qū)周圍的正常組織照射最少，以獲得最佳治療效果［5］。本研究中所有患者的靶區(qū)覆蓋度變化率平均＜0.8%，并且均在95%以上，符合臨床要求。原因可能是放療計(jì)劃中會有一定的劑量容差范圍，以保證覆蓋整個(gè)靶區(qū)的范圍。OARs 的劑量變化率控制在2%以內(nèi)。這可能是因?yàn)镺ARs有劑量限制，保證腫瘤靶區(qū)與組織器官接受不同的照射劑量，減少OARs的放射損傷［3，6］。全腦放療患者OARs 的劑量學(xué)影響略低于局部放療患者，原因可能是IMRT為了保證靶區(qū)的均勻性及適形性，相對于左右對穿的全腦適形放療，IMRT 反而會使中間區(qū)域的高量增加，降低IMRT 在正常組織保護(hù)方面的優(yōu)勢［3］。此外，CI的劑量學(xué)影響不顯著，而HI劑量學(xué)影響較顯著，可能由于劑量的限制便于PTV接受處方劑量，劑量差異相互補(bǔ)償，處方等劑量線與PTV高度重疊，對CI的劑量學(xué)影響較小，但靶區(qū)的差異，可能對HI的劑量學(xué)產(chǎn)生較大影響［5］。

相對于常規(guī)CT，雙能CT可以直接計(jì)算組織的相對電子密度，修正射線硬化偽影，精確定義靶區(qū)和關(guān)鍵器官，提高放療劑量計(jì)算的準(zhǔn)確性，可能會在圖像引導(dǎo)BM放射治療領(lǐng)域具有較好的應(yīng)用前景［19-21］。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)顱骨及腦組織在CT/MR上的顯示差異顯著，雖然未對腫瘤靶區(qū)與正常器官的放療劑量帶來顯著變化，但對靶區(qū)劑量均勻性的影響仍不可忽視。