胡周，南亞楠，劉佳，顏倩，趙丕文

(北京中醫(yī)藥大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，北京 100102)

纖維化可發(fā)生于多種組織器官，如肺、肝臟、腎臟、卵巢等。不同組織纖維化病因各不相同，但會(huì)共同表現(xiàn)出細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)過度沉積、膠原纖維增加和組織器官功能喪失等病理現(xiàn)象[1-2]。卵巢具有生殖和內(nèi)分泌功能，當(dāng)卵巢發(fā)生病變引起卵巢生理結(jié)構(gòu)受損改變，如果沒有采取及時(shí)有效的治療方法，會(huì)發(fā)展、加劇而產(chǎn)生器質(zhì)性疾病并導(dǎo)致器官功能下降甚至衰竭，使其喪失周期性排卵和內(nèi)分泌功能。引起卵巢纖維化的疾病種類多樣，涉及病理機(jī)制復(fù)雜，主要是在各種因子作用下導(dǎo)致成纖維細(xì)胞長(zhǎng)時(shí)間過度增殖，ECM緩慢沉積。卵巢纖維化是一種慢性漸進(jìn)性卵巢疾病，嚴(yán)重威脅了女性生殖健康和生活質(zhì)量。

一、卵巢纖維化相關(guān)因子

卵巢局部微環(huán)境的多種細(xì)胞因子，如結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)、血管緊張素(angiotensin，Ang)、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)等參與了纖維化過程的發(fā)生發(fā)展。正常情況下，促纖維化因子與抗纖維化因子、ECM的合成與分解相互平衡，有利于卵巢組織損傷的修復(fù)。若纖維化進(jìn)程持續(xù)發(fā)展則會(huì)破壞卵巢組織結(jié)構(gòu)，進(jìn)而影響卵巢的生理功能，所以深入了解纖維化相關(guān)因子在卵巢中分布及表達(dá)情況尤為重要。

1.結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)：CTGF最早于人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞條件培養(yǎng)基中發(fā)現(xiàn)，由349個(gè)氨基酸組成，分子量為34～38 KD，富含半胱氨酸，屬于即刻早期基因家族成員之一，該家族成員在氨基酸序列上具有高度同源性，廣泛分布于人類多種組織器官中。

CTGF與TGF-β在生物學(xué)功能上密切相關(guān)，CTGF主要介導(dǎo)TGF-β的促纖維化作用，是TGF-β和孕酮信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)的下游介質(zhì)，具有趨化細(xì)胞、促進(jìn)有絲分裂、增強(qiáng)細(xì)胞黏附分子表達(dá)、促進(jìn)特定細(xì)胞膠原蛋白合成等多種生物學(xué)活性。Harlow等[3]發(fā)現(xiàn)CTGF mRNA在大鼠的竇前卵泡和竇卵泡、母雞的卵泡顆粒細(xì)胞和卵泡膜細(xì)胞中表達(dá)。正常生理?xiàng)l件下，卵巢顆粒細(xì)胞和成纖維細(xì)胞通過自分泌或旁分泌CTGF到卵巢中，促進(jìn)卵泡發(fā)育增殖，重塑顆粒細(xì)胞周圍細(xì)胞外基質(zhì)、調(diào)節(jié)竇前卵泡和竇卵泡的形成，增強(qiáng)細(xì)胞粘附分子的表達(dá)，這對(duì)正常卵泡發(fā)育和排卵是必需的[4]。CTGF四個(gè)結(jié)構(gòu)域在不同的微環(huán)境下、對(duì)不同細(xì)胞組織發(fā)揮不同的生物學(xué)作用，通過多種信號(hào)傳導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)、誘導(dǎo)組織器官纖維進(jìn)程[5]。Smad2、Smad3和ERK1/2介導(dǎo)的信號(hào)通路參與了TGF-β1誘導(dǎo)的人顆粒細(xì)胞CTGF表達(dá)的上調(diào)[4]。CTGF作為TGF-β1的下游反應(yīng)元件，TGF-β1過度表達(dá)會(huì)上調(diào)CTGF水平，CTGF通過旁分泌機(jī)制可進(jìn)一步作用于間充質(zhì)成纖維細(xì)胞，刺激ECM的產(chǎn)生；同時(shí)CTGF又是TGF-βSMAD信號(hào)通路的重要細(xì)胞因子，兩者相互影響，進(jìn)一步促進(jìn)了膠原蛋白的生成，加速了纖維化的進(jìn)程。

2.轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子：TGF-β是生長(zhǎng)和分化因子TGF-β家族的原型，由哺乳動(dòng)物中的33個(gè)基因編碼，并包含同二聚體和異二聚體。TGF-β通過與細(xì)胞膜上特異性受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)作用，其受體分布廣泛，在不同微環(huán)境下介導(dǎo)不同的信號(hào)途徑，在胞外基質(zhì)的合成、間質(zhì)轉(zhuǎn)化、免疫、炎癥等過程中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，在各種組織器官纖維化過程中，TGF-β是迄今為止發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的ECM沉積促進(jìn)劑之一，與腎、肝、卵巢、心臟和口腔粘膜等器官纖維化疾病關(guān)系密切。

卵泡閉鎖是女性卵巢卵泡生理性退化過程，顆粒細(xì)胞凋亡是其主要特征，卵泡刺激素(FSH)和TGF-β超家族在卵巢閉鎖過程中具有重要的調(diào)節(jié)功能[6]。在經(jīng)典TGF-β信號(hào)通路中，TGF-βRⅡ自身磷酸化激活后與TGF-βRⅠ相互作用并激活TGF-βRⅠ，而TGF-βRⅠ可以進(jìn)一步識(shí)別激活下游的Smad2和Smad3，并將Smad2和Smad3募集到Ⅰ型受體上，磷酸化的Smad2和Smad3與Smad4形成三聚體作用于細(xì)胞核，調(diào)控與ECM蛋白表達(dá)相關(guān)的靶基因，而TGF-β/Smad3信號(hào)傳導(dǎo)失調(diào)和持續(xù)激活在纖維化組織表型的起始和發(fā)展中起重要作用。TGF-β同時(shí)還參與調(diào)節(jié)其他信號(hào)通路如胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶通路、p38絲裂原活化蛋白激酶通路、PI3K通路等。阻斷TGF-β1信號(hào)通路可以抑制TGF-β1參與的組織器官纖維化進(jìn)程，針對(duì)TGF-β1的特異性抑制劑有望成為纖維化的有效治療方法，如雙酚類藥物可以調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)相關(guān)基因以及TGF-β信號(hào)通路相關(guān)基因來(lái)抑制EMT過程[7]；成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21可以通過激活A(yù)kt/MDM2/p53信號(hào)通路，負(fù)調(diào)節(jié)TGF-β/Smad2/Smad3介導(dǎo)的EMT過程預(yù)防纖維化[8]。

3.血管緊張素(Ang)：近年來(lái)在各種纖維化疾病中腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS)越來(lái)越受到關(guān)注。腎素是催化血管緊張素原N端水解血管緊張素I的限速酶，調(diào)節(jié)RAS的啟動(dòng)；Ang具有極強(qiáng)的收縮血管和刺激腎上腺皮質(zhì)分泌醛固酮等作用。在正常情況下，血管緊張素原被腎素催化為Ang I后，經(jīng)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶裂解為AngⅡ。AngⅡ不僅具有調(diào)節(jié)機(jī)體水電解質(zhì)的平衡、升高血壓，維持人體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定等作用，還可以促進(jìn)細(xì)胞增生、收縮和分裂，同時(shí)上調(diào)TGF-β1的表達(dá)，發(fā)揮促進(jìn)ECM沉積作用[9]。

在女性妊娠過程中卵巢內(nèi)分泌會(huì)影響RAS組分的變化，高水平的AngⅡ在維持循環(huán)血容量、子宮胎盤血流量和血壓中起關(guān)鍵作用。局部組織RAS中AngⅡ和AngⅡ-(1-7)通過與不同的受體結(jié)合而起拮抗作用，其血管緊張素受體1型(AT1R)和2型(AT2R)或Mas受體對(duì)血管生成以及腫瘤細(xì)胞增殖進(jìn)行調(diào)節(jié)，并介導(dǎo)RAS對(duì)卵巢組織生理和病理的調(diào)節(jié)作用[10]。當(dāng)RAS在成纖維細(xì)胞內(nèi)分泌表達(dá)增強(qiáng)會(huì)正向調(diào)節(jié)TGF-β、纖溶酶原激活物抑制因子1的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的發(fā)生，使膠原合成與降解過程平衡打破，造成組織器官纖維化或硬化的發(fā)生[11]。針對(duì)RAS中AngⅡ誘導(dǎo)組織器官纖維化的特性[12-13]，通過抑制AngⅡ介導(dǎo)的NF-κB等因子表達(dá)和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的產(chǎn)生，可以有效減輕組織器官的纖維化狀況。

4.基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)及其抑制因子(TIMPs)：MMP主要作用于ECM的降解過程，現(xiàn)已知的MMPs有至少14種，它們具有相似的基因結(jié)構(gòu)，但對(duì)基質(zhì)作用具有特異性。MMPs以酶原形式分泌，在蛋白分解酶等激活因子的作用下活化，MMPs在卵巢成熟和胚胎發(fā)育等過程中發(fā)揮著不可替代的作用。女性卵巢在每個(gè)月經(jīng)周期中都會(huì)發(fā)生大量的組織重塑，組織重塑是卵泡生長(zhǎng)和擴(kuò)張、卵泡壁破裂和排卵后卵泡轉(zhuǎn)化為黃體的必要條件，也是黃體退化期間黃體的結(jié)構(gòu)溶解所必需的。在生殖周期的不同階段，MMPs與其特異性抑制劑TIMPs的表達(dá)水平會(huì)隨之變化[14]。MMPs的多樣性也導(dǎo)致不同MMP參與了卵巢不同信號(hào)調(diào)節(jié)過程，如成熟卵泡和黃體產(chǎn)生的MMP2促進(jìn)哺乳動(dòng)物排卵[15]；在重度子宮內(nèi)膜異位癥患者中，MMP-7的活性和表達(dá)明顯升高，誘導(dǎo)了宮頸上皮細(xì)胞的EMT[16]；MMPs在調(diào)節(jié)卵巢周期活動(dòng)時(shí)也會(huì)受到金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMPs)的調(diào)控，TIMP含量增加會(huì)導(dǎo)致ECM積聚或纖維化，而TIMP的表達(dá)下降會(huì)導(dǎo)致基質(zhì)蛋白水解增強(qiáng)。組織器官中MMPs和TIMPs維持平衡，共同作用調(diào)節(jié)ECM的合成與降解，與組織的修復(fù)、纖維化等密切相關(guān)。

二、伴有卵巢纖維化的疾病與其治療進(jìn)展

卵巢纖維化可作為主要病理表現(xiàn)出現(xiàn)在女性的多種疾病中，包括卵巢早衰(POF)、卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫、多囊卵巢綜合征(PCOS)、卵巢癌和化療導(dǎo)致的卵巢損傷等。發(fā)生纖維化的卵巢中卵巢被膜變厚、間充質(zhì)結(jié)締組織增多、竇卵泡數(shù)量減少、纖維化相關(guān)因子表達(dá)增多。通過特異性抑制纖維化因子的表達(dá)，激活休眠的原始卵泡，恢復(fù)卵巢正常結(jié)構(gòu)組織功能等，可有效改善卵巢纖維化狀況。

1.POF致卵巢纖維化及其治療方法：POF又被稱為更年期提前或卵巢功能不全，指女性在35～40歲前就因某種原因引起的，以閉經(jīng)、不育、促性腺激素水平升高和雌激素分泌不足等為主要特征的一種疾病。其定義應(yīng)滿足以下3個(gè)特征：(1)閉經(jīng)4個(gè)月以上；(2)血清雌二醇水平低于73.2 pmol/L(20 pg/ml)；(3)血清FSH水平升高(相隔數(shù)周的至少兩個(gè)樣品中超過40 U/L)。POF產(chǎn)生的原因可能有染色體異常、軟骨營(yíng)養(yǎng)不良、特發(fā)性因素、卵巢破壞性因素和自身免疫異常等。在POF小鼠和大鼠動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)卵巢間質(zhì)纖維化明顯[17-18]；另有文獻(xiàn)報(bào)道，用彩色多普勒超聲檢查可以檢測(cè)出POF患者的卵巢纖維條索狀改變、子宮體積和內(nèi)膜聲像變化等，可見卵巢早衰過程中卵巢間質(zhì)部血管網(wǎng)生成減少，卵巢發(fā)生了明顯的卵巢纖維化現(xiàn)象[19]。

根據(jù)卵巢的組織學(xué)變化特征，POF可分為兩類：一類是卵泡衰竭，其特征是卵巢皮質(zhì)中充滿了纖維組織或卵巢基質(zhì)，卵巢囊變厚，卵泡數(shù)量極少或者完全沒有；另一類型是卵泡皮質(zhì)中卵泡數(shù)量正常，但對(duì)促性腺激素敏感性低。到目前為止，還沒有已知的理想療法可以治療POF。Kawamura等[20]發(fā)現(xiàn)可以通過體外激活的方式刺激殘余的休眠卵泡進(jìn)行受孕，其轉(zhuǎn)基因小鼠研究表明，PI3K -AKT途徑可以介導(dǎo)激活卵巢內(nèi)休眠的原始卵泡，磷酸酶和張力蛋白同源抑制劑以及磷脂酰肌醇3激酶激活劑被證明可以激活體外培養(yǎng)物中休眠的原始卵泡，而卵巢碎片可以促進(jìn)卵泡的生長(zhǎng)；將兩種方法結(jié)合使用，于體外用激活劑激活原始卵泡，加入卵巢碎片促進(jìn)卵泡生長(zhǎng)，然后進(jìn)行卵巢組織自體移植可以使卵泡在POF患者卵巢內(nèi)成功生長(zhǎng)并且達(dá)成妊娠。在POF動(dòng)物模型的對(duì)側(cè)卵巢中可以明顯觀察到纖維化和許多無(wú)定形的卵泡，而人羊膜上皮細(xì)胞(hAECs)具有替代缺陷細(xì)胞，恢復(fù)損傷組織器官功能的潛力，hAEC以旁分泌的形式產(chǎn)生多種細(xì)胞因子參與了包括凋亡、細(xì)胞周期、免疫反應(yīng)等多種生物學(xué)過程[21]。通過移植hAEC可以抑制卵巢顆粒細(xì)胞凋亡，激活TGF-β/Smad信號(hào)通路，促進(jìn)受損卵巢中的血管生成和功能的恢復(fù)，改善了卵巢纖維化癥狀。

2.人工流產(chǎn)致卵巢纖維化及其改善方法：人工流產(chǎn)指妊娠3個(gè)月內(nèi)人工終止妊娠，可分為手術(shù)流產(chǎn)和藥物流產(chǎn)兩種方法，是避孕失敗的補(bǔ)救措施，同時(shí)也應(yīng)用于因疾病不宜繼續(xù)妊娠和預(yù)防先天性或遺傳性疾病等。在合法且規(guī)范的環(huán)境條件下人工流產(chǎn)是安全的，但據(jù)估計(jì)全球每年5 570萬(wàn)例流產(chǎn)中，幾乎有一半是在未經(jīng)適當(dāng)培訓(xùn)或使用非推薦方法的不安全流產(chǎn)[22]。不安全的人工流產(chǎn)常會(huì)導(dǎo)致月經(jīng)過少、閉經(jīng)等癥狀，究其原因，在多數(shù)發(fā)展中國(guó)家人工流產(chǎn)流產(chǎn)所需的技術(shù)培訓(xùn)和醫(yī)療器材普及不全面，不安全的人工流產(chǎn)會(huì)導(dǎo)致并發(fā)癥，產(chǎn)婦死亡和費(fèi)用增加，手術(shù)者操作不規(guī)范直接損傷了子宮內(nèi)膜組織，致使宮腔、宮頸粘結(jié)。長(zhǎng)期的子宮出血會(huì)加重宮腔感染，炎癥反應(yīng)加深，子宮內(nèi)膜不正常剝脫、殘留，纖維蛋白質(zhì)滲出并過度沉積，擾亂了體內(nèi)正常妊娠激素水平，導(dǎo)致卵巢儲(chǔ)備功能降低，進(jìn)一步發(fā)展為POF，并最終導(dǎo)致卵巢纖維化的形成。

對(duì)于人工流產(chǎn)所致的卵巢纖維化，可以首先從以下3個(gè)方面進(jìn)行改善：(1)增強(qiáng)民眾安全墮胎的意識(shí)和基礎(chǔ)手段；(2)改善藥物和手術(shù)流產(chǎn)方法；(3)保證人工流產(chǎn)程序的完整性和安全性，降低人工流產(chǎn)并發(fā)癥，改善手術(shù)后患者的生活質(zhì)量。同時(shí)，在緩解人工流產(chǎn)所引發(fā)的POF、卵巢形態(tài)結(jié)構(gòu)與功能的改變方面，可以通過交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠處理來(lái)預(yù)防宮腔粘連[23]；移植hAEC抑制卵巢顆粒細(xì)胞凋亡，以改善卵巢纖維化癥狀，在一定程度上可以恢復(fù)卵巢形態(tài)結(jié)構(gòu)與功能。

3.PCOS致卵巢纖維化及其治療方法：PCOS是婦女常見的一種復(fù)雜的內(nèi)分泌及代謝異常所致的疾病。在鹿特丹PCOS會(huì)議上定義，如女性出現(xiàn)以下三項(xiàng)中的兩項(xiàng)即被診斷為多囊卵巢綜合征：(1)高雄激素血癥；(2)稀發(fā)排卵或不排卵；(3)陰道超聲檢測(cè)到12個(gè)以上直徑2～9 mm的卵泡或卵泡體積大于10 ml[24]。PCOS的主要臨床表現(xiàn)是肥胖、雄激素過多、高胰島素血癥和胰島素抵抗。PCOS的發(fā)生發(fā)展與TGF-β和CTGF等生長(zhǎng)因子密切相關(guān)。PCOS患者卵巢中TGF-β1 mRNA表達(dá)異常，卵泡液中TGF-β1水平升高[25]；在由脫氫表雄酮(DHEA)引起的PCOS動(dòng)物模型中，模型組的血纖蛋白和膠原蛋白的含量明顯更高，在濾泡基底膜濾泡和間質(zhì)區(qū)域檢測(cè)到高水平的纖維蛋白和膠原蛋白[26]，揭示了PCOS與卵巢纖維化之間的聯(lián)系。

PCOS是常見的內(nèi)分泌和生殖系統(tǒng)疾病，因其異質(zhì)性很難判斷其病因確切源頭，很多證據(jù)表明PCOS是一種復(fù)雜的多基因疾病，受很強(qiáng)的表觀遺傳和環(huán)境因素影響。目前尚無(wú)針對(duì)PCOS的通用療法，只能推測(cè)出PCOS的前提是雄激素分泌過多，遺傳易感性也可能是原發(fā)性類固醇生成異常和觸發(fā)因素的基礎(chǔ)，應(yīng)針對(duì)個(gè)體不同病因?qū)ΠY治療。在緩解PCOS患者卵巢纖維化癥狀的研究方面，有文獻(xiàn)表明PCOS婦女的TGF-β生物利用度異常增加，在維生素D(VD)缺陷的患者中更為明顯，通過補(bǔ)充VD可以顯著降低TGF-β的生物利用度[27]；DHEA誘導(dǎo)的PCOS大鼠模型通過TGF-β信號(hào)途徑導(dǎo)致了卵巢過度纖維化，針對(duì)TGF-β的特異性抑制劑TGF-βRI(SB431542)可抑制TGF-β的下游信號(hào)分子并上調(diào)MMP2，從而阻止膠原蛋白的沉積；此外，TGF-βRI抑制劑(SB431542)可以抑制加速纖維化基因的轉(zhuǎn)錄并調(diào)節(jié)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)介體，從而改善DHEA誘導(dǎo)的PCOS大鼠模型的卵巢過度纖維化[26]。

4.放化療并發(fā)癥致卵巢纖維化及改善方法：女性惡性腫瘤患者在接受放化療時(shí)，卵巢結(jié)構(gòu)功能都會(huì)受到影響，臨床常出現(xiàn)月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)等圍絕經(jīng)期癥狀，嚴(yán)重時(shí)會(huì)導(dǎo)致不孕不育。放療時(shí)，放射線在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)對(duì)正常細(xì)胞造成嚴(yán)重影響，射線作用到細(xì)胞核會(huì)影響DNA的合成，細(xì)胞增殖將受到永久性阻滯或激發(fā)細(xì)胞程序性死亡即細(xì)胞凋亡。射線還會(huì)誘發(fā)卵泡細(xì)胞周圍的顆粒細(xì)胞死亡，阻斷了卵細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，使卵細(xì)胞不能繼續(xù)發(fā)育甚至死亡，造成卵巢不可逆損害，且卵巢損害與放射治療劑量呈依賴關(guān)系[28]?；熕幬镆部梢鹇殉步M織細(xì)胞凋亡，卵泡內(nèi)的特定受體在接受化療藥物的作用后可激活下游的細(xì)胞凋亡通路，誘發(fā)卵泡細(xì)胞發(fā)生凋亡，如細(xì)胞周期特異性藥物甲氨蝶呤和氟尿嘧啶的副作用。非細(xì)胞周期藥物如烷化劑環(huán)磷酰胺等通過對(duì)卵泡的破壞和卵巢組織纖維化的促進(jìn)作用影響卵泡的正常發(fā)育和成熟。放化療并發(fā)癥在組織形態(tài)學(xué)方面的具體表現(xiàn)為：卵泡喪失、卵巢皮質(zhì)萎縮和水腫，嚴(yán)重者卵泡染色質(zhì)濃縮、核膜溶解、卵巢皮質(zhì)增厚，最終造成卵巢間質(zhì)纖維化和玻璃樣變[29]。

卵巢癌治療一般首選手術(shù)治療，手術(shù)探查可進(jìn)一步明確腫瘤類型及其累及范圍，明確分期，為術(shù)后、化療及放療提供依據(jù)，而且術(shù)中盡可能切除腫瘤，為術(shù)后放化療創(chuàng)造條件提高療效。在使用放射療法進(jìn)行盆腔放療前，進(jìn)行子宮全切除術(shù)和卵巢位移術(shù)，同時(shí)對(duì)放射劑量限制可以更好地預(yù)防卵巢功能損傷，延緩卵巢結(jié)構(gòu)的變化。放療的輻射會(huì)明顯誘導(dǎo)卵巢TGF-β蛋白上調(diào)，隨后TGF-β磷酸化激活下游的MAPK、p38和JNK通路，造成卵巢纖維化，白楊素可以明顯下調(diào)TGF-β/MAPK信號(hào)傳導(dǎo)途徑，進(jìn)而降低卵巢損傷中炎癥因子的表達(dá)，改善放療引起的卵巢纖維化狀況，恢復(fù)正常的卵巢組織結(jié)構(gòu)[30]。

5.卵巢子宮內(nèi)膜異位癥囊腫致卵巢纖維化及其治療方案：子宮內(nèi)膜組織中的腺體和間質(zhì)出現(xiàn)在子宮以外的部位時(shí)稱為子宮內(nèi)膜異位癥(EMs)，是一種常見的炎癥性疾病。研究發(fā)現(xiàn)大量的卵巢子宮內(nèi)膜異位癥的異位內(nèi)膜來(lái)源于輸卵管上皮[31]，且絕大多數(shù)異位內(nèi)膜位于盆腔臟器和腹膜，并以卵巢、宮骶韌帶最為常見。異位內(nèi)膜首先侵犯卵巢淺表層，引起微小病灶，隨后病變發(fā)展最終形成單個(gè)或多個(gè)囊腫，稱之為卵巢子宮內(nèi)膜異位癥囊腫。月經(jīng)逆行被認(rèn)為是子宮內(nèi)膜沉積的主要來(lái)源，同時(shí)也涉及遺傳易感女性的生殖內(nèi)分泌和代謝環(huán)境、免疫力、炎癥反應(yīng)以及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化[32]。卵巢子宮內(nèi)膜異位癥的主要病理特征是卵巢的纖維化，導(dǎo)致纖維化的細(xì)胞類型主要包括血小板、巨噬細(xì)胞、異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞和感覺神經(jīng)纖維[33]，這些細(xì)胞所分泌的膠原蛋白、TGF-β、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子等纖維化相關(guān)指標(biāo)上升，組織學(xué)表現(xiàn)為卵巢間質(zhì)纖維結(jié)締組織增多、卵巢包膜增厚[34]。

子宮內(nèi)膜異位癥會(huì)造成卵泡發(fā)育和排出障礙以及盆腔粘結(jié)，是不孕癥的主要原因之一。異位內(nèi)膜組織通過物理和炎癥反應(yīng)導(dǎo)致卵巢儲(chǔ)備功能的持續(xù)減少，進(jìn)而誘發(fā)活性氧的產(chǎn)生和組織纖維化；外科治療在子宮內(nèi)膜異位癥切除過程中會(huì)造成卵巢組織的機(jī)械損傷，從而導(dǎo)致卵巢儲(chǔ)備的惡化?，F(xiàn)階段提出了多學(xué)科角度、多步技術(shù)手段使卵巢儲(chǔ)備功能損傷降低到最小程度的治療方法[35]。關(guān)于卵巢子宮內(nèi)膜異位癥分子機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)，異位的子宮內(nèi)膜組織中磷酸化NR4A1的水平明顯高于正常的子宮內(nèi)膜，但TGF-β1以AKT依賴性磷酸化方式降低NR4A1的活性，使NR4A1喪失了作為TGF-β1信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑的功能，因而NR4A1激動(dòng)劑是治療子宮內(nèi)膜異位癥的潛在方法[34]；與此類似，有研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位癥中CTGF和纖維化標(biāo)志物的上調(diào)與miR-214的相互下調(diào)有關(guān)[36]，而通過外泌體中的microRNA-214傳遞降低子宮內(nèi)膜基質(zhì)和上皮細(xì)胞中膠原αI和CTGF的表達(dá)，可以有效改善子宮內(nèi)膜異位癥的纖維化癥狀。

三、展望

纖維化作為女性卵巢功能受損的指標(biāo)，伴隨著多種婦科疾病如PCOS、放化療并發(fā)癥、POF等而發(fā)生，嚴(yán)重影響女性的生殖功能和生活質(zhì)量。卵母細(xì)胞和顆粒細(xì)胞將因卵巢纖維化而發(fā)生凋亡，顆粒細(xì)胞不能再發(fā)揮其正常功能，且卵巢纖維化后其結(jié)構(gòu)功能很難再恢復(fù)?，F(xiàn)有的研究對(duì)卵巢纖維化的產(chǎn)生機(jī)制缺乏系統(tǒng)性的共識(shí)，為明確卵巢纖維化的特異性治療方案，開展對(duì)卵巢纖維化機(jī)制的深入研究對(duì)保護(hù)女性生殖健康具有深遠(yuǎn)意義。