姚華星 趙一丹

中國(guó)是肝病大國(guó)，擁有大量肝病患者群體。據(jù)估計(jì)，中國(guó)超過(guò)五分之一的人口患有某種形式的肝病[1]。臨床上廣泛使用保肝藥物輔助治療各種肝臟疾病，保肝藥種類較多，按作用機(jī)制不同可大概分為六類，分別為：抗炎類、促肝細(xì)胞修復(fù)、解毒類、抗氧劑/降酶藥類、利膽類及其他類[2]。因保肝藥種類多、作用機(jī)制不同，臨床醫(yī)生在品種選用、聯(lián)用、禁忌證等方面存在知識(shí)盲區(qū)。通過(guò)對(duì)我院保肝藥的臨床應(yīng)用進(jìn)行點(diǎn)評(píng)，分析臨床使用的不合理用藥情況，一方面有助于發(fā)現(xiàn)臨床用藥問(wèn)題，為臨床用藥提供依據(jù)，協(xié)助其科學(xué)、合理的選用保肝藥物，避免不合理用藥。另一方面體現(xiàn)藥師專業(yè)價(jià)值，發(fā)揮藥師作用，通過(guò)處方點(diǎn)評(píng)與審核，及時(shí)分析總結(jié)，保障患者用藥的安全、有效、經(jīng)濟(jì)、適度。

1 資料與方法

1.1 一般資料

抽取2019年1—12月使用下列五大類十個(gè)品種（抗炎保肝藥（甘草酸制劑）：復(fù)方甘草酸苷片、復(fù)方甘草酸苷注射液、甘草二胺膠囊；促肝細(xì)胞修復(fù)藥：多烯磷脂酰膽堿膠囊；解毒保肝藥：葡醛內(nèi)酯片、谷胱甘肽片、硫普羅寧；抗氧化劑/降酶藥：雙環(huán)醇、水飛薊賓葡甲胺片；其他中藥制劑；茵膽平肝膠囊）的門、急診保肝藥處方794例（門診734例，急診60例）。

1.2 研究方法

統(tǒng)計(jì)處方中患者的基本情況、不同科室保肝藥的使用情況以及保肝藥的聯(lián)用情況和合理用藥等。參考《處方管理辦法》并查詢藥品說(shuō)明書，判斷抽取的794張?zhí)幏街斜８嗡幍氖褂檬欠窈侠?。用Excel處理數(shù)據(jù)，分析討論我院保肝藥的臨床應(yīng)用情況。文章數(shù)據(jù)均為計(jì)數(shù)資料，用例（%）表示。

2 結(jié)果

2.1 患者情況

2.1.1 性別年齡比例 在794張?zhí)幏街?，患者男女例?shù)為441:353，比例約為5：4，年齡跨度較大，最大為93歲，最小為13歲，其中以40～50歲的患者居多（208例），占比26.2%。

2.1.2 患者主要病因 794張保肝藥處方中，有362張?zhí)幏皆\斷不全，無(wú)相關(guān)肝病診斷。432張?zhí)幏街?，診斷不明確的有247例，其中226例被診斷為肝功能異常，12例為轉(zhuǎn)氨酶升高，9例診斷為肝功能不全。185例診斷較為明確的處方中脂肪肝71例，酒精性肝病7例，肝硬化28例，病毒性肝炎18例，自身免疫性肝病47例，藥物性肝損害14例，肝膽濕熱證4例，肝細(xì)胞癌1例，惡性腫瘤3例。膽紅素異常升高3例。

2.2 保肝藥的使用比例

抗炎保肝藥：復(fù)方甘草酸苷片30例、復(fù)方甘草酸苷注射液9例、甘草二胺膠囊6例；促肝細(xì)胞修復(fù)藥：多烯磷脂酰膽堿膠囊265例；解毒保肝藥：葡醛內(nèi)酯片11例、谷胱甘肽片19例、硫普羅寧2例；抗氧化劑/降酶藥：雙環(huán)醇223例、水飛薊賓葡甲胺片82例；其他中藥制劑；茵膽平肝膠囊227例。

由表1可知，調(diào)查的794張?zhí)幏街校褂寐逝琶叭谋８嗡幬锓謩e是多烯磷脂酰膽堿膠囊，茵膽平肝膠囊和雙環(huán)醇片。

2.3 不同科室保肝藥的使用情況

本次調(diào)查的794張保肝藥處方中，保肝藥使用的科室較為廣泛，多達(dá)20個(gè)。由表2可看出消化內(nèi)科、內(nèi)分泌科、血液風(fēng)濕免疫科、感染科使用較多。

2.4 保肝藥的聯(lián)用情況

本次調(diào)查中，對(duì)抽取處方的聯(lián)合用藥情況進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，聯(lián)合用藥處方共73張，其中二聯(lián)用藥處方一共有69張，占處方總數(shù)的8.7%，三聯(lián)用藥處方共4張，占處方總數(shù)0.5%。聯(lián)合用藥中主要以二聯(lián)用藥為主，占比94.5%。調(diào)查結(jié)果顯示我院保肝藥主要是以單一用藥為主，共721張，占處方總數(shù)90.8%。其中聯(lián)合用藥中，感染科、消化內(nèi)科以及內(nèi)分泌科二聯(lián)用藥較多，三聯(lián)用藥主要發(fā)生在感染科，共為4例。見表3。二聯(lián)用藥較多的是雙環(huán)醇片和水飛薊賓葡甲胺片聯(lián)用，復(fù)方甘草酸苷片與水飛薊賓葡甲胺片聯(lián)用以及雙環(huán)醇與多烯磷脂酰膽堿膠囊聯(lián)用。

2.5 保肝藥的不合理應(yīng)用情況

本次調(diào)查是根據(jù)處方中患者的基本信息、診斷結(jié)果與用藥，從選藥是否合理，用藥是否存在禁忌證以及是否有重復(fù)給藥等方面分析我院的不合理用藥情況。見表4。

3 討論

我院保肝藥的使用存在不合理用藥情況，其中不乏無(wú)適應(yīng)證使用的現(xiàn)象。因此，在進(jìn)行保肝治療時(shí)，應(yīng)先查出病因，針對(duì)病因進(jìn)行保肝治療。肝損傷的病因除了根據(jù)患者的癥狀和體征來(lái)判斷，還可通過(guò)檢測(cè)患者的生化指標(biāo)查出病因。肝功能檢查包含數(shù)十項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)[3]。包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alamine aminotransferase）、天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase）、血清堿性磷酸酶（serum alkalinephosphatase）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（gamma glutamyltransferase）、尿膽紅素（urine bilirubin）等。ALT和AST是臨床應(yīng)用最廣泛的反映肝細(xì)胞損傷的生化指標(biāo)。各種肝臟疾病都能引起轉(zhuǎn)氨酶輕至中度升高，因此，中等程度以下（＜300 U/L）的轉(zhuǎn)氨酶升高無(wú)特異性。若ALT急劇升高（＞1 000 U/L），提示存在大量肝細(xì)胞壞死，其最常見的疾病有急性病毒性肝炎，毒物或藥物性肝損傷，急性缺血性肝病等[4]。直接膽紅素升高，表示肝細(xì)胞功能障礙或膽汁淤積，存在膽汁流出受阻。根據(jù)這些生化指標(biāo)的檢測(cè)結(jié)果，臨床醫(yī)師能更準(zhǔn)確地診斷出患者病因。

表1 保肝藥的使用情況

表2 不同科室保肝藥的使用情況

表3 保肝藥的聯(lián)用情況（例）

表4 保肝藥的不合理應(yīng)用情況

祛除病因是治療各種肝病的關(guān)鍵，對(duì)于肥胖和高脂血癥等引起的非酒精性脂肪肝的治療重點(diǎn)在于節(jié)食和運(yùn)動(dòng)而不是藥物，是基于對(duì)病因治療重要性的認(rèn)識(shí)[5]。并且肝損傷的生化檢測(cè)較為復(fù)雜，并不能單純的根據(jù)其中某個(gè)指標(biāo)的升降進(jìn)行診斷，需結(jié)合患者病情，進(jìn)行一個(gè)綜合性的分析，才能做出比較客觀的判斷。

3.1 聯(lián)用情況分析

由表3可看出，我院保肝藥的聯(lián)用現(xiàn)象并不普遍，臨床應(yīng)用多采用單一用藥。794張?zhí)幏街?，三?lián)用藥只有四例，無(wú)三種以上的聯(lián)合用藥情況，較為合理。其中促肝細(xì)胞修復(fù)藥、抗氧化劑/降酶保肝藥以及抗炎保肝藥聯(lián)用較為普遍。對(duì)保肝藥的聯(lián)合使用情況，對(duì)以下三種情況進(jìn)行分析。

3.1.1 甘草酸類制劑聯(lián)合抗氧化劑 甘草酸類制劑具有一定的抗炎作用?？寡趸瘎┤缢w薊素制劑、雙環(huán)醇等可增加肝細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成，抗細(xì)胞凋亡及抗纖維化，清除氧自由基與抗脂質(zhì)過(guò)氧化，并抑制肝臟炎性因子生成及肝臟星狀細(xì)胞激活。聯(lián)用可減少炎癥因子的繼續(xù)產(chǎn)生及避免肝損傷的繼續(xù)加重，且可中和已產(chǎn)生的炎癥因子與減輕已造成的損害。如異甘草酸鎂聯(lián)合還原型谷胱甘肽能快速降低血液病者化療后肝損傷的轉(zhuǎn)氨酶如ALT、AST。

3.1.2 抗炎類聯(lián)合非抗炎類 甘草酸類制劑具有一定的抗炎、退黃作用。非抗炎類如多烯磷脂酰膽堿具有促進(jìn)肝細(xì)胞再生、抗氧化的作用。二者針對(duì)不同方向進(jìn)行保肝的治療。此外，還如還原型谷胱甘肽聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿使用也較為適宜。

3.1.3 抗病毒藥與抗炎保肝藥聯(lián)用 抗病毒藥主要控制病毒復(fù)制，沒(méi)有直接抗炎作用；而抗炎保肝藥具有一定的抗炎、抗氧化作用，可改善受損的肝細(xì)胞功能。聯(lián)用較為適宜。

在選用保肝藥時(shí)應(yīng)選擇1種具有多重作用機(jī)制的抗炎保肝藥，既能從多途徑保護(hù)肝細(xì)胞，也不增加肝臟代謝負(fù)荷。若聯(lián)用的話，通常選用2種抗炎保肝藥，最多一般不超過(guò)3種，以免增加肝臟負(fù)擔(dān)及因藥物間相互作用而引起不良反應(yīng)，且通常不推薦選用主要成分相同或相似的藥物進(jìn)行聯(lián)用。

3.2 不合理應(yīng)用分析

保肝藥的種類繁多，各類保肝藥的作用機(jī)制也不相同[6]。因此，臨床用藥易發(fā)生不合理現(xiàn)象。根據(jù)藥品說(shuō)明書，慢性乙型肝炎防治指南、酒精性肝病治療指南、非酒精性脂肪性肝病診療指南、膽汁淤積性肝病診斷治療專家共識(shí)等等分析我院保肝藥的臨床使用是否合理。

（1）藥物性肝損傷：根據(jù)肝損傷類型，合理選擇抗炎保肝類藥物的治療[7]。肝細(xì)胞損傷型可選擇甘草酸制劑、雙環(huán)醇；膽汁淤積型可選擇熊去氧膽酸、S-腺苷-L蛋氨酸[8]。

（2）脂肪肝：在基礎(chǔ)治療的前提下，建議根據(jù)疾病活動(dòng)度和病期以及藥物性能和價(jià)格，合理選用多烯磷脂酰膽堿、水飛薊素（賓）、甘草酸制劑、雙環(huán)醇、維生素E、熊去氧膽酸、S-腺苷蛋氨酸和還原型谷胱甘肽等1～2種中西藥物，療程通常需要6～12個(gè)月以上[9]。

（3）酒精性肝病：ALD的疾病譜包括單純性脂肪肝、酒精性脂肪性肝炎、進(jìn)行性纖維化和肝硬化，可發(fā)展至HCC。對(duì)于輕癥ALD及酒精性脂肪肝，選用水飛薊素類、多烯磷脂酰膽堿和還原型谷胱甘肽、雙環(huán)醇等保肝、抗炎藥物，改善肝臟生物指標(biāo)。甘草酸制劑中，輕中度患者選用甘草酸二銨等，重癥患者選用異甘草酸鎂[10]。

（4）自身免疫性肝?。焊什菟嶂苿┦强寡妆８沃委煹囊痪€藥物，對(duì)于自身免疫性肝病的治療除一般意義的抗炎保肝作用之外，以其調(diào)節(jié)肝臟內(nèi)過(guò)激免疫和類固醇樣作用，對(duì)AIH的治療具有一定的價(jià)值。推薦甘草酸制劑用于AIH患者的輔助治療，尤其對(duì)存在激素及免疫抑制劑禁忌證者，可考慮盡可能足量應(yīng)用甘草酸制劑來(lái)改善患者生化指標(biāo)。

（5）病毒性肝炎：以病毒治療為主，保肝治療為輔。一般使用抗炎解毒類的保肝藥物。

3.3 保肝藥不合理使用分析

（1）選藥不合理：保肝藥種類繁多，在選用藥物不合理時(shí)，不僅會(huì)耽誤治療，也容易發(fā)生不良反應(yīng)。在選擇藥品時(shí)，應(yīng)該首先選用抗炎、解毒類藥物。一般不把降酶藥作為首選。在給藥時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格按照藥品說(shuō)明書，分析診斷是否與適應(yīng)證相符。調(diào)查結(jié)果顯示選藥基本合理，符合適應(yīng)證用藥，也存在部分不合理現(xiàn)象。病毒性肝炎一般選用解毒、抗炎類保肝藥作為治療首選，且臨床上一般不把降酶藥作為首選藥物。本次調(diào)查中存在部分病毒性肝炎患者使用雙環(huán)醇、茵膽平肝膠囊等一些非解毒、非抗炎類的保肝藥。1例診斷為膽汁淤積的患者，給予多烯磷脂酰膽堿膠囊治療。對(duì)于這一類患者應(yīng)給予相應(yīng)的治療膽汁淤積型肝病的保肝藥物治療，才有具體療效。

（2）存在用藥禁忌證：甘草酸制劑具有假性醛固酮癥，低血鉀、高血壓等副作用。本次調(diào)查中，部分高血壓患者有使用甘草酸制劑的情況，應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

（3）給藥劑量、頻次不適宜：794例保肝藥處方中，給藥方式主要為口服給藥，極少數(shù)為靜脈注射。且無(wú)不合理給藥途徑的情況，給藥劑量不合理的處方占82例，例如多烯磷脂酰膽堿膠囊按說(shuō)明書用藥是每次2片（456 mg），谷胱甘肽片每次400 mg（4片）等，部分處方未嚴(yán)格按說(shuō)明書劑量用藥。

（4）重復(fù)給藥：重復(fù)給藥主要表現(xiàn)在作用機(jī)制相同的藥物聯(lián)合應(yīng)用，這不但會(huì)增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，更重要的是會(huì)增加不良反應(yīng)及潛在相互作用的發(fā)生[11]。例如異甘草鎂與復(fù)方甘草酸苷均為甘草酸制劑，作用機(jī)制相同，屬于重復(fù)用藥，不僅不會(huì)加強(qiáng)療效還會(huì)造成肝功能受損。本次調(diào)查結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥情況較少，且無(wú)重復(fù)給藥情況，較為合理。

客觀的評(píng)價(jià)保肝藥的療效，研究保肝藥的作用機(jī)制，合理的使用保肝藥依舊是今后需要重視的一方面。保肝藥作為肝病的輔助治療藥物，不可否認(rèn)其在配合治療方面的價(jià)值，但是很多情況下保肝藥物的使用對(duì)肝臟也會(huì)造成一定的損害。

使用保肝藥應(yīng)遵循以下用藥應(yīng)用原則：（1）依據(jù)肝病類型合理選藥；（2）避免同類藥物重復(fù)給藥；（3）根據(jù)藥物劑型給藥途徑合理；（4）用藥方案應(yīng)及時(shí)調(diào)整；（5）掌握藥物的不良反應(yīng)和禁忌證；（6）為避免加重肝臟負(fù)擔(dān)，藥物聯(lián)用是一般采取2～3種的聯(lián)用方案。

本次調(diào)查研究分析的內(nèi)容較為簡(jiǎn)單，還需進(jìn)一步的深入研究，加大調(diào)查樣本量，對(duì)患者的病情以及相關(guān)信息展開更詳細(xì)更具體的研究。

綜上所述，本院保肝藥的臨床用藥基本趨于合理，存在部分不合理現(xiàn)象。醫(yī)院應(yīng)根據(jù)相關(guān)指南，參考相關(guān)說(shuō)明書，制定符合本院的用藥標(biāo)準(zhǔn)，加強(qiáng)落實(shí)和臨床用藥的監(jiān)督。根據(jù)患者自身情況，精準(zhǔn)選用保肝藥物，避免選用的藥物不當(dāng)造成二次損害[12]。