吳細鳳 林毅輝 黃文森

重度顱腦損傷是神經(jīng)外科常見的危重癥，死亡率達到30%～50%左右，幸存患者中，30%左右仍遺留有嚴重的神經(jīng)功能障礙，遠期預后不佳，是神經(jīng)外科患者致死、致殘的主要原因[1]。重度顱腦損傷可以引起患者機體的急性應激，交感神經(jīng)興奮，腎上腺皮質(zhì)激素、腎上腺髓質(zhì)激素分泌增加，引起或者加重高血糖狀態(tài)，從而加重機體缺血低氧對腦部的損傷[2]。高血糖對重度顱腦損傷的不良影響早已證實，但是有部分臨床研究發(fā)現(xiàn)，重度顱腦損傷伴高血糖患者即使血糖控制相同，臨床預后卻出現(xiàn)較大的差異，而目前的研究已證實波動性的血糖可以通過氧化應激及引起滲透壓改變，加重細胞與器官的損傷。本研究旨在觀察雙C治療減輕重度顱腦損傷合并高血糖患者血糖波動與預后相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年10月—2019年9月在福建醫(yī)科大學附屬泉州第一醫(yī)院神經(jīng)外科住院的重度顱腦損傷合并高血糖患者共94例，其中男性54例，女性40例。入選標準：（1）符合重度顱腦損傷的診斷標準，GCS評分＜8分；（2）入院時隨機血糖≥11.1 mmol/L。排除標準：（1）既往有糖尿病史或合并糖尿病急性并發(fā)癥，如酮癥酸中毒、高血糖高滲狀態(tài)等情況；（2）合并嚴重胸腹及四肢傷；（3）合并心、肺、肝、腎等重要臟器損傷；（4）肝腎功能異常：丙氨酸轉氨酶及天冬氨酸轉氨酶高于正常上限2倍，肌酐高于正常上限。將入選患者隨機分為采用雙C治療的治療組（n＝50，男性30例，女性20例）和普通胰島素強化的對照組（n＝44，男性24例，女性20例）。兩組間性別、年齡差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。該研究經(jīng)過福建醫(yī)科大學附屬泉州第一醫(yī)院倫理委員會審核通過，研究方案遵循赫爾辛基宣言和藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（good clinical practice，GCP），試驗開始前征得受試者家屬同意并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

（1）兩組入院后均予以靜脈營養(yǎng)結合腸內(nèi)營養(yǎng)以保證正常能量代謝，兩組均常規(guī)止血，甘露醇脫水，營養(yǎng)神經(jīng)，制酸保護胃黏膜，預防感染，高壓氧療等基礎治療。

（2）雙C治療組入院后即予安裝胰島素泵（美敦力712易型）及動態(tài)血糖儀（美敦力CGMS GOLD），胰島素泵中均采用門冬胰島素（丹麥諾和諾德公司諾和銳筆芯，國藥準字：S20153001，3 mL/300 IU，日平均用量31.7 IU），佩戴動態(tài)血糖儀期間每日至少測三餐前+睡前共4次指尖血糖以作校正，每日下載動態(tài)血糖曲線指導胰島素用量。對照組入院后予以門冬胰島素（丹麥諾和諾德公司諾和銳特充，國藥準字：S20153001，3 mL/300 IU，日平均用量23.4 IU）+地特胰島素（丹麥諾和諾德公司諾和平筆芯，國藥準字J20140106，3 mL/300 IU，日平均用量14.3 IU）控制血糖，每日監(jiān)測三餐前、三餐后2 h、睡前共7點血糖，根據(jù)血糖調(diào)整用量。兩組均將糖控制于7.8～10.0 mmol/L[3-4]，血糖達標后兩組均以動態(tài)血糖儀監(jiān)測3 d后，計算平均血糖波動幅度（mean amplitude of glycemic excursions，MAGE）。

1.3 觀察指標

觀察兩組治療過程中住院及機械通氣的時間MAGE、感染率、死亡率、低血糖發(fā)生情況及GCS評分。

1.4 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)處理采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件，計量資料進行正態(tài)分布檢驗，以（±s）表示，計量資料組間比較采用兩樣本t檢驗，計數(shù)資料以（n，%）表示，組間比較用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組入院時基本資料比較對比

兩組入院時性別、年齡、血糖及GCS評分均無統(tǒng)計學顯著差異（P＞0.05）（見表1）。

2.2 兩組住院天數(shù)、機械通氣時間及MAGE比較

兩組NICU住院天數(shù)與總住院天數(shù)無統(tǒng)計學顯著差異（P＞0.05），但是機械通氣時間治療組顯著少于對照組（P＜0.05），MAGE治療組顯著低于對照組（P＜0.05）（見表2）。

2.3 兩組并發(fā)癥及預后比較

兩組之間院內(nèi)感染及低血糖發(fā)生率均無統(tǒng)計學顯著差異（P＞0.05），治療組院內(nèi)死亡率顯著低于對照組（P＜0.05），治療組出院時GCS評分6～8分比例顯著高于對照組（P＜0.05）。（見表3）。

3 討論

危重癥患者常常合并高血糖狀態(tài)，目前的研究已證實高血糖狀態(tài)與危重癥患者的不良預后有關[5]，Van den Berghe等首先于2001年提出強化胰島素治療控制高血糖狀態(tài)可降低外科危重癥患者的死亡率[6]，NICE-SUGAR研究則發(fā)現(xiàn)在危重癥患者中過于嚴格的控制血糖可能會增加低血糖風險導致死亡率增高[7]，因此，2017年中國2型糖尿病防治指南推薦危重癥患者中血糖控制目標值為7.8～10.0 mmol/L[4]。然而，在近年來的一些研究中卻發(fā)現(xiàn)在臨床資料無統(tǒng)計學差異的危重癥患者中，即使血糖控制水平相當，其臨床結局亦存在著顯著差異，進一步分析顯示，除了血糖控制水平，血糖波動性可能也是影響危重癥患者預后的重要因素[8]。血糖波動性目前多以平均血糖波動幅度（MAGE）作為指標，本研究旨在觀察雙C治療控制血糖水平，減輕重度顱腦損傷合并高血糖患者血糖波動與預后的相關性。

表1 兩組入院時基本資料比較

表2 兩組住院天數(shù)、機械通氣時間及MAGE比較

表3 兩組并發(fā)癥及預后比較 [例（%）]

重度顱腦損傷是外科常見的危重癥，重度顱腦損傷可加重血糖波動，其主要機制可能是：（1）胰島素抵抗：重度顱腦損傷患者病情變化迅速，常常處于不同程度的應激狀態(tài)，胰高血糖素、腎上腺素等拮抗胰島素激素分泌也隨之變化，胰島素敏感性亦處于變化之中，因此，血糖更易波動[9]。（2）組織灌注水平的波動：重度顱腦損傷容易出現(xiàn)血壓波動，進而導致組織灌注水平的不穩(wěn)定，組織灌注水平的波動又會引起組織對葡萄糖攝取利用的差異，導致血糖波動[10]。血糖波動亦會影響重癥患者包括重度顱腦損傷患者的預后，其主要機制可能是：（1）波動性的高血糖使得炎癥因子（IL-1、TNF-α等）釋放增加，引起血管內(nèi)皮氧化應激、血管內(nèi)皮炎癥反應，促進內(nèi)皮細胞凋亡，抑制細胞增殖[11]。（2）大腦損傷后能量需求增加，耗氧量增加，損傷的大腦本身容易出現(xiàn)局部腦組織的缺血缺氧，而波動性血糖會加重腦組織的缺血缺氧，抑制腦組織葡萄糖的有氧代謝，促進無氧酵解，導致乳酸中毒，加重腦細胞的不可逆損傷。

雙C治療即動態(tài)血糖監(jiān)測（continuous glucose monitoring system，CGMS）與胰島素泵（continuous subcutaneous insulin infusion，CSII）聯(lián)合療法。雙C治療是人工胰島的基礎，CGMS通過動態(tài)監(jiān)測血糖，提供24 h血糖波動情況，以制定個體化的胰島素治療方案；CSII則根據(jù)CGMS提供的血糖波動情況，通過每小時提供基礎率及餐前大劑量胰島素，模擬正常胰島β細胞的分泌，更好地控制血糖，減少血糖波動。

血糖波動臨床上多以平均血糖波動幅度（MAGE）、血糖水平的標準差（the standard deviation of mean level of blood glucose，SDBG）、最大血糖波動幅度（largest amplitude of glycemic excursions，LAGE）、日間血糖平均絕對差（means of daily differences，MODD）等為指標。2017年《中國糖尿病患者血糖波動管理專家共識》推薦平均血糖波動幅度（MAGE）采用“濾波”的方法，從而能真正反映血糖波動而不僅僅是統(tǒng)計學上的離散特征，因此是體現(xiàn)臨床血糖波動的良好指標[12]，相關研究亦顯示：MAGE水平與糖尿病慢性并發(fā)癥密切相關[13-14]。

本研究通過雙C治療控制血糖水平，減輕重度顱腦損傷合并高血糖患者血糖波動，研究顯示治療組MAGE水平低于對照組（P=0.000），即治療組血糖波動幅度顯著小于對照組。在預后方面，治療組機械通氣時間顯著短于對照組，院內(nèi)死亡率顯著低于對照組，出院時GCS評分顯著優(yōu)于對照組（P均＜0.05）。因此，本研究顯示：在重度顱腦損傷合并高血糖患者使用雙C治療可以通過減輕血糖波動，從而縮短機械通氣時間，減少患者院內(nèi)死亡率。

綜上所述，雙C治療可以減輕重度顱腦損傷合并高血糖患者的血糖波動，縮短機械通氣時間，減少患者院內(nèi)死亡率，改善預后，是重度顱腦損傷合并高血糖患者降糖治療的優(yōu)選方案。