編委推薦

Cell Metabolism | 發(fā)現(xiàn)脂肪組織衰老的免疫學(xué)新機(jī)制

衰老是體內(nèi)系統(tǒng)性的退行性變化。不同組織、細(xì)胞間相互作用的失調(diào)是衰老的重要原因。以脂肪組織衰老為例，近年來的研究就突顯脂肪組織中免疫細(xì)胞的紊亂導(dǎo)致了脂肪細(xì)胞功能的下降。盡管已有許多細(xì)致的研究，但是在年老時(shí)免疫細(xì)胞導(dǎo)致脂肪組織失衡的機(jī)制還不清楚。美國耶魯大學(xué)Dixit實(shí)驗(yàn)室利用單細(xì)胞測序方法系統(tǒng)研究了脂肪組織中各類免疫細(xì)胞隨衰老的變化，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)ILC2細(xì)胞的退變驅(qū)動(dòng)了脂肪組織的衰老(2021年11月2日在線發(fā)表，doi: 10.1016/j.cmet.2021.08.004)。具體而言，該研究發(fā)現(xiàn)老年內(nèi)臟脂肪組織(VAT)中的ILC2細(xì)胞數(shù)量急劇減少。IL33是維持ILC2細(xì)胞的主要細(xì)胞因子，補(bǔ)充IL33可以促進(jìn)老年VAT中ILC2細(xì)胞的擴(kuò)增。但是這些擴(kuò)增的老年ILC2細(xì)胞卻無法回復(fù)VAT的代謝能力，反而加劇了VAT功能的失調(diào)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)老年VAT中分泌IL33的細(xì)胞類型和ILC2細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組發(fā)生了巨大的改變，使得老年ILC2細(xì)胞表現(xiàn)出老化細(xì)胞的特征且更加促炎。因此，ILC2細(xì)胞數(shù)量的下降與性質(zhì)的轉(zhuǎn)變是VAT衰老的關(guān)鍵原因。從信號(hào)傳導(dǎo)的角度來看，該研究表明經(jīng)典的IL33調(diào)控ILC2細(xì)胞的通路過于簡單化，有待進(jìn)一步完善。該研究更重要的貢獻(xiàn)在于探討了衰老過程中復(fù)雜的細(xì)胞間相互作用的改變，從ILC2細(xì)胞入手展示了組織微環(huán)境的改變通過復(fù)雜的細(xì)胞間級(jí)聯(lián)效應(yīng)對(duì)其中細(xì)胞的數(shù)量、特性的巨大影響，對(duì)于通過干預(yù)免疫細(xì)胞或細(xì)胞因子來對(duì)抗衰老及其相關(guān)疾病有著十分重要的啟示?！鐾扑]人：沈義棟

Nature | 飲食改變腫瘤代謝微環(huán)境影響腫瘤生長

飲食干預(yù)如熱量限制、生酮飲食、禁食，通常會(huì)被認(rèn)為是通過降低血糖和胰島素水平來抑制腫瘤生長。美國麻省理工學(xué)院Matthew G. Vander Heiden研究組發(fā)現(xiàn)，雖然熱量限制和生酮飲食都導(dǎo)致血糖和胰島素水平的降低，但是熱量限制顯著抑制胰腺導(dǎo)管腺癌的腫瘤生長，而生酮飲食卻沒有影響(2021年10月20日在線發(fā)表，doi: 10.1038/s41586-021- 04049-2)。所以，熱量限制對(duì)腫瘤生長的影響可能不能完全用血糖和胰島素的降低來解釋。研究發(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象與脂代謝相關(guān)：熱量限制幾乎降低了所有種類脂肪酸的水平，而生酮飲食則增加了血漿中許多脂肪酸的水平。因此，脂質(zhì)和脂肪酸的腫瘤利用率降低是熱量限制特有的，環(huán)境中的脂質(zhì)限制可能有助于熱量限制抑制腫瘤生長。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，低糖飲食誘導(dǎo)腫瘤硬脂酰輔酶A去飽和酶活性增加，從而影響不同飲食脂質(zhì)成分產(chǎn)生的飽和脂肪酸和不飽和脂肪酸的平衡，這是低糖飲食影響腫瘤生長的關(guān)鍵。該研究表明飲食可以改變腫瘤代謝物的利用率，影響癌細(xì)胞的代謝，為結(jié)合飲食干預(yù)改善癌癥患者護(hù)理提供了指導(dǎo)?！鐾扑]人：趙越，李朝軍

Current Biology | 微絲crosslinker——plastin和spectrin維持有絲分裂收縮環(huán)中微絲結(jié)構(gòu)的完整性

細(xì)胞有絲分裂過程形成的收縮環(huán)(contractile ring)通過收縮作用導(dǎo)致兩個(gè)子細(xì)胞的分離。收縮環(huán)由線性微絲及myosin、crosslinker等組成，目前關(guān)于crosslinker在有絲分裂中功能的相關(guān)研究較為缺乏。在哺乳動(dòng)物中，多種crosslinker包含多個(gè)同源基因，導(dǎo)致研究不同crosslinker之間的協(xié)同功能較為困難。來自葡萄牙波爾圖大學(xué)的Ana Xavier Carvalho研究組利用線蟲中crosslinker plastin及spectrin均只存在唯一同源物的優(yōu)勢，在胚胎發(fā)育早期研究plastin及spectrin有絲分裂過程中的協(xié)同作用 (2021年10月18日在線發(fā)表，doi: 10.1016/j.cub.2021.09.055)。研究發(fā)現(xiàn)plastin及βH-spectrin僅在共同缺失時(shí)造成收縮環(huán)中微絲束形成缺陷，導(dǎo)致有絲分裂受阻。plastin及βH-spectrin同時(shí)缺失后myosin II動(dòng)態(tài)與F-actin解聚藥物處理相似，說明收縮環(huán)中微絲結(jié)構(gòu)穩(wěn)態(tài)需要plastin和βH-spectrin共同維持。體外重構(gòu)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)spectrin能更有效地維持收縮環(huán)的微絲結(jié)構(gòu)，且缺失11-29 spectrin repeats不影響該功能，說明spectrin的功能不依賴于其分子長度；此外spectrin缺失其膜結(jié)合PH結(jié)構(gòu)域后其在收縮環(huán)中的功能不受影響，說明該作用主要與微絲crosslinker有關(guān)，與微絲–膜結(jié)合無關(guān)。該研究首次發(fā)現(xiàn)spectrin在有絲分裂過程中的功能，揭示了crosslinker在actomyosin骨架網(wǎng)絡(luò)完整性中的重要作用?！鐾扑]人：史岸冰

Nature | 正常上皮細(xì)胞中的突變克隆能夠取代并消除新生腫瘤

隨著年齡的增長，人類上皮組織會(huì)積累癌癥驅(qū)動(dòng)突變，但腫瘤發(fā)生率仍然很低，這表明有其他因素阻止了癌癥的生長。在食道中，這些密集的突變克隆在組織中爭奪生存空間，適合度高的克隆則通過消除競爭性較弱的鄰近克隆得以擴(kuò)張。然而，人們對(duì)正常上皮中的這種動(dòng)態(tài)競爭如何影響早期腫瘤的發(fā)生知之甚少。近日，來自英國劍橋大學(xué)MRC Cancer Unit和Wellcome Sanger Institute的研究人員及其合作者，在小鼠食管癌模型中，利用三維成像和深度測序技術(shù)，對(duì)更早發(fā)展階段的微小腫瘤進(jìn)行可視化觀察(2021年10月13日在線發(fā)表，doi: 10.1038/s41586-021-03965-7)。研究結(jié)果表明，食道組織中具有一種新的防癌機(jī)制，即攜帶癌癥驅(qū)動(dòng)突變的細(xì)胞和其鄰近的正常突變細(xì)胞之間的空間競爭。正常上皮組織中(息肉)的突變克隆通過細(xì)胞競爭可以清除大多數(shù)新形成的食道腫瘤。這些結(jié)果表明，早期腫瘤的生存取決于它們相對(duì)于周圍正常組織中突變克隆的競爭能力。正常上皮中的突變克隆在通過細(xì)胞競爭清除早期腫瘤方面具有意想不到的抗腫瘤作用，從而保持組織完整性。這些發(fā)現(xiàn)刷新了對(duì)正常組織(或良性息肉)中突變率的認(rèn)識(shí)，也有助于解釋食道中的細(xì)胞為什么能包含如此多的驅(qū)癌突變而不出現(xiàn)較高的腫瘤發(fā)生率?！鐾扑]人：馮璥，呂雪梅

American Journal of Human Genetics | 在疾病外顯子組測序數(shù)據(jù)中鑒定致病性的小片段結(jié)構(gòu)變異

遺傳變異是人類疾病的重要致病因素。現(xiàn)在的臨床遺傳檢測平臺(tái)已經(jīng)普遍采用了高通量的全外顯子組測序(whole exome sequencing)和染色體芯片(chromosomal microarray analysis)等技術(shù)，可以分別檢測基因編碼區(qū)的單堿基或少數(shù)堿基的變異、大片段(長度一般在1 kb以上)的缺失重復(fù)等結(jié)構(gòu)變異。但是這些技術(shù)針對(duì)小片段(如21～500 bp)結(jié)構(gòu)變異的檢測效率和準(zhǔn)確性都大大降低。2021年10月8日，英國桑格中心的研究團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一種分析方法 “In-Delible” (doi: 10.1016/j.ajhg.2021.09.010)，可以在外顯子組測序數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，特異性地鑒定結(jié)構(gòu)變異產(chǎn)生的斷點(diǎn)序列，從而高效且準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)長度在500 bp以下的小片段結(jié)構(gòu)變異。在分析英國“解密發(fā)育疾病項(xiàng)目” (Deciphering Developmental Disorders)產(chǎn)生的實(shí)際病例外顯子組數(shù)據(jù)中，InDelible方法可以將小片段致病性結(jié)構(gòu)變異的檢出率提高42.9%，因此該方法將明顯增加外顯子組測序的臨床遺傳檢測效率?！鐾扑]人：張鋒

Nature | 發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞“毒害”神經(jīng)元的新機(jī)制

星形膠質(zhì)細(xì)胞(astrocyte)是體積最大的一種膠質(zhì)細(xì)胞，它從胞體發(fā)出許多長而分支的突起，類似星形，伸展充填在神經(jīng)元的胞體及突起之間，起支持和分隔神經(jīng)元的作用。星形膠質(zhì)細(xì)胞在應(yīng)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病和損傷時(shí)會(huì)發(fā)生功能異常，形成“反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞”。研究認(rèn)為這些異常狀態(tài)的星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)神經(jīng)元具有殺傷作用，但具體機(jī)制還不清楚。紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院Shane A. Liddelow實(shí)驗(yàn)室和美國斯坦福大學(xué)Ben A. Barres實(shí)驗(yàn)室聯(lián)合研究，發(fā)現(xiàn)了星形膠質(zhì)細(xì)胞殺傷神經(jīng)元的機(jī)制。該研究發(fā)現(xiàn)APOE和APOJ脂質(zhì)顆粒中含有的飽和脂質(zhì)是異常星形膠質(zhì)細(xì)胞引起毒性的關(guān)鍵(2021年10月6日在線發(fā)表，doi: 10.1038/s41586-021-03960-y)。通過敲除星形膠質(zhì)細(xì)胞中的飽和脂質(zhì)合成酶ELOVL1，消除長鏈飽和脂質(zhì)的生成，可以減輕體外和體內(nèi)急性軸突損傷模型中星形膠質(zhì)細(xì)胞引起的毒性。這些研究結(jié)果揭示了星形膠質(zhì)細(xì)胞在響應(yīng)神經(jīng)損傷和疾病時(shí)“毒害”神經(jīng)元的機(jī)制，并且展現(xiàn)了脂質(zhì)在神經(jīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中的重要作用，為治療神經(jīng)疾病和損傷提供新思路。■推薦人：龔吉紅，陽小飛

Nature | 人體腸道菌對(duì)治療藥物的生物積累

藥物與腸道菌群的相互作用是目前研究的一大熱點(diǎn)。菌群對(duì)于藥物的生物轉(zhuǎn)化已被廣泛報(bào)道，這也是目前人工的腸道菌群影響藥物治療效果的主要機(jī)制。來自歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室的Peer Bork、Athanasios Typas、Kiran R Patil團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一種新的菌群對(duì)藥物的作用方式——生物積累(2021年9月8日在線發(fā)表，doi: 10.1038/s41586-021-03891-8)。通過體外單菌培養(yǎng)分析25株腸道細(xì)菌對(duì)15種藥物的清除作用，作者鑒定出29種新的細(xì)菌–藥物互作模式，其中17種是生物積累作用，即細(xì)菌將藥物儲(chǔ)存在自身而不對(duì)其進(jìn)行化學(xué)修飾，且大多不影響細(xì)菌生長。以度洛西汀為例分析其分子機(jī)制，發(fā)現(xiàn)該藥能與細(xì)菌的多種代謝酶結(jié)合，從而在細(xì)菌內(nèi)積累并改變細(xì)菌代謝產(chǎn)物分泌。體外菌群培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，度洛西汀通過影響細(xì)菌間的相互作用而改變?nèi)郝浣M成。在秀麗隱桿線蟲中，生物積累性細(xì)菌能減弱度洛西汀對(duì)宿主行為的影響?！鐾扑]人：姜長濤