編委推薦

Cell Metabolism | 發(fā)現(xiàn)脂肪組織衰老的免疫學新機制

衰老是體內(nèi)系統(tǒng)性的退行性變化。不同組織、細胞間相互作用的失調(diào)是衰老的重要原因。以脂肪組織衰老為例，近年來的研究就突顯脂肪組織中免疫細胞的紊亂導致了脂肪細胞功能的下降。盡管已有許多細致的研究，但是在年老時免疫細胞導致脂肪組織失衡的機制還不清楚。美國耶魯大學Dixit實驗室利用單細胞測序方法系統(tǒng)研究了脂肪組織中各類免疫細胞隨衰老的變化，進而發(fā)現(xiàn)ILC2細胞的退變驅(qū)動了脂肪組織的衰老(2021年11月2日在線發(fā)表，doi: 10.1016/j.cmet.2021.08.004)。具體而言，該研究發(fā)現(xiàn)老年內(nèi)臟脂肪組織(VAT)中的ILC2細胞數(shù)量急劇減少。IL33是維持ILC2細胞的主要細胞因子，補充IL33可以促進老年VAT中ILC2細胞的擴增。但是這些擴增的老年ILC2細胞卻無法回復VAT的代謝能力，反而加劇了VAT功能的失調(diào)。進一步研究發(fā)現(xiàn)老年VAT中分泌IL33的細胞類型和ILC2細胞的轉(zhuǎn)錄組發(fā)生了巨大的改變，使得老年ILC2細胞表現(xiàn)出老化細胞的特征且更加促炎。因此，ILC2細胞數(shù)量的下降與性質(zhì)的轉(zhuǎn)變是VAT衰老的關鍵原因。從信號傳導的角度來看，該研究表明經(jīng)典的IL33調(diào)控ILC2細胞的通路過于簡單化，有待進一步完善。該研究更重要的貢獻在于探討了衰老過程中復雜的細胞間相互作用的改變，從ILC2細胞入手展示了組織微環(huán)境的改變通過復雜的細胞間級聯(lián)效應對其中細胞的數(shù)量、特性的巨大影響，對于通過干預免疫細胞或細胞因子來對抗衰老及其相關疾病有著十分重要的啟示?！鐾扑]人：沈義棟

Nature | 飲食改變腫瘤代謝微環(huán)境影響腫瘤生長

飲食干預如熱量限制、生酮飲食、禁食，通常會被認為是通過降低血糖和胰島素水平來抑制腫瘤生長。美國麻省理工學院Matthew G. Vander Heiden研究組發(fā)現(xiàn)，雖然熱量限制和生酮飲食都導致血糖和胰島素水平的降低，但是熱量限制顯著抑制胰腺導管腺癌的腫瘤生長，而生酮飲食卻沒有影響(2021年10月20日在線發(fā)表，doi: 10.1038/s41586-021- 04049-2)。所以，熱量限制對腫瘤生長的影響可能不能完全用血糖和胰島素的降低來解釋。研究發(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象與脂代謝相關：熱量限制幾乎降低了所有種類脂肪酸的水平，而生酮飲食則增加了血漿中許多脂肪酸的水平。因此，脂質(zhì)和脂肪酸的腫瘤利用率降低是熱量限制特有的，環(huán)境中的脂質(zhì)限制可能有助于熱量限制抑制腫瘤生長。進一步研究發(fā)現(xiàn)，低糖飲食誘導腫瘤硬脂酰輔酶A去飽和酶活性增加，從而影響不同飲食脂質(zhì)成分產(chǎn)生的飽和脂肪酸和不飽和脂肪酸的平衡，這是低糖飲食影響腫瘤生長的關鍵。該研究表明飲食可以改變腫瘤代謝物的利用率，影響癌細胞的代謝，為結合飲食干預改善癌癥患者護理提供了指導?！鐾扑]人：趙越，李朝軍

Current Biology | 微絲crosslinker——plastin和spectrin維持有絲分裂收縮環(huán)中微絲結構的完整性

細胞有絲分裂過程形成的收縮環(huán)(contractile ring)通過收縮作用導致兩個子細胞的分離。收縮環(huán)由線性微絲及myosin、crosslinker等組成，目前關于crosslinker在有絲分裂中功能的相關研究較為缺乏。在哺乳動物中，多種crosslinker包含多個同源基因，導致研究不同crosslinker之間的協(xié)同功能較為困難。來自葡萄牙波爾圖大學的Ana Xavier Carvalho研究組利用線蟲中crosslinker plastin及spectrin均只存在唯一同源物的優(yōu)勢，在胚胎發(fā)育早期研究plastin及spectrin有絲分裂過程中的協(xié)同作用 (2021年10月18日在線發(fā)表，doi: 10.1016/j.cub.2021.09.055)。研究發(fā)現(xiàn)plastin及βH-spectrin僅在共同缺失時造成收縮環(huán)中微絲束形成缺陷，導致有絲分裂受阻。plastin及βH-spectrin同時缺失后myosin II動態(tài)與F-actin解聚藥物處理相似，說明收縮環(huán)中微絲結構穩(wěn)態(tài)需要plastin和βH-spectrin共同維持。體外重構實驗發(fā)現(xiàn)spectrin能更有效地維持收縮環(huán)的微絲結構，且缺失11-29 spectrin repeats不影響該功能，說明spectrin的功能不依賴于其分子長度；此外spectrin缺失其膜結合PH結構域后其在收縮環(huán)中的功能不受影響，說明該作用主要與微絲crosslinker有關，與微絲–膜結合無關。該研究首次發(fā)現(xiàn)spectrin在有絲分裂過程中的功能，揭示了crosslinker在actomyosin骨架網(wǎng)絡完整性中的重要作用?！鐾扑]人：史岸冰

Nature | 正常上皮細胞中的突變克隆能夠取代并消除新生腫瘤

隨著年齡的增長，人類上皮組織會積累癌癥驅(qū)動突變，但腫瘤發(fā)生率仍然很低，這表明有其他因素阻止了癌癥的生長。在食道中，這些密集的突變克隆在組織中爭奪生存空間，適合度高的克隆則通過消除競爭性較弱的鄰近克隆得以擴張。然而，人們對正常上皮中的這種動態(tài)競爭如何影響早期腫瘤的發(fā)生知之甚少。近日，來自英國劍橋大學MRC Cancer Unit和Wellcome Sanger Institute的研究人員及其合作者，在小鼠食管癌模型中，利用三維成像和深度測序技術，對更早發(fā)展階段的微小腫瘤進行可視化觀察(2021年10月13日在線發(fā)表，doi: 10.1038/s41586-021-03965-7)。研究結果表明，食道組織中具有一種新的防癌機制，即攜帶癌癥驅(qū)動突變的細胞和其鄰近的正常突變細胞之間的空間競爭。正常上皮組織中(息肉)的突變克隆通過細胞競爭可以清除大多數(shù)新形成的食道腫瘤。這些結果表明，早期腫瘤的生存取決于它們相對于周圍正常組織中突變克隆的競爭能力。正常上皮中的突變克隆在通過細胞競爭清除早期腫瘤方面具有意想不到的抗腫瘤作用，從而保持組織完整性。這些發(fā)現(xiàn)刷新了對正常組織(或良性息肉)中突變率的認識，也有助于解釋食道中的細胞為什么能包含如此多的驅(qū)癌突變而不出現(xiàn)較高的腫瘤發(fā)生率?！鐾扑]人：馮璥，呂雪梅

American Journal of Human Genetics | 在疾病外顯子組測序數(shù)據(jù)中鑒定致病性的小片段結構變異

遺傳變異是人類疾病的重要致病因素?，F(xiàn)在的臨床遺傳檢測平臺已經(jīng)普遍采用了高通量的全外顯子組測序(whole exome sequencing)和染色體芯片(chromosomal microarray analysis)等技術，可以分別檢測基因編碼區(qū)的單堿基或少數(shù)堿基的變異、大片段(長度一般在1 kb以上)的缺失重復等結構變異。但是這些技術針對小片段(如21～500 bp)結構變異的檢測效率和準確性都大大降低。2021年10月8日，英國桑格中心的研究團隊報道了一種分析方法 “In-Delible” (doi: 10.1016/j.ajhg.2021.09.010)，可以在外顯子組測序數(shù)據(jù)的基礎上，特異性地鑒定結構變異產(chǎn)生的斷點序列，從而高效且準確地發(fā)現(xiàn)長度在500 bp以下的小片段結構變異。在分析英國“解密發(fā)育疾病項目” (Deciphering Developmental Disorders)產(chǎn)生的實際病例外顯子組數(shù)據(jù)中，InDelible方法可以將小片段致病性結構變異的檢出率提高42.9%，因此該方法將明顯增加外顯子組測序的臨床遺傳檢測效率。■推薦人：張鋒

Nature | 發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細胞“毒害”神經(jīng)元的新機制

星形膠質(zhì)細胞(astrocyte)是體積最大的一種膠質(zhì)細胞，它從胞體發(fā)出許多長而分支的突起，類似星形，伸展充填在神經(jīng)元的胞體及突起之間，起支持和分隔神經(jīng)元的作用。星形膠質(zhì)細胞在應對神經(jīng)系統(tǒng)疾病和損傷時會發(fā)生功能異常，形成“反應性星形膠質(zhì)細胞”。研究認為這些異常狀態(tài)的星形膠質(zhì)細胞對神經(jīng)元具有殺傷作用，但具體機制還不清楚。紐約大學醫(yī)學院Shane A. Liddelow實驗室和美國斯坦福大學Ben A. Barres實驗室聯(lián)合研究，發(fā)現(xiàn)了星形膠質(zhì)細胞殺傷神經(jīng)元的機制。該研究發(fā)現(xiàn)APOE和APOJ脂質(zhì)顆粒中含有的飽和脂質(zhì)是異常星形膠質(zhì)細胞引起毒性的關鍵(2021年10月6日在線發(fā)表，doi: 10.1038/s41586-021-03960-y)。通過敲除星形膠質(zhì)細胞中的飽和脂質(zhì)合成酶ELOVL1，消除長鏈飽和脂質(zhì)的生成，可以減輕體外和體內(nèi)急性軸突損傷模型中星形膠質(zhì)細胞引起的毒性。這些研究結果揭示了星形膠質(zhì)細胞在響應神經(jīng)損傷和疾病時“毒害”神經(jīng)元的機制，并且展現(xiàn)了脂質(zhì)在神經(jīng)信號轉(zhuǎn)導過程中的重要作用，為治療神經(jīng)疾病和損傷提供新思路?！鐾扑]人：龔吉紅，陽小飛

Nature | 人體腸道菌對治療藥物的生物積累

藥物與腸道菌群的相互作用是目前研究的一大熱點。菌群對于藥物的生物轉(zhuǎn)化已被廣泛報道，這也是目前人工的腸道菌群影響藥物治療效果的主要機制。來自歐洲分子生物學實驗室的Peer Bork、Athanasios Typas、Kiran R Patil團隊發(fā)現(xiàn)了一種新的菌群對藥物的作用方式——生物積累(2021年9月8日在線發(fā)表，doi: 10.1038/s41586-021-03891-8)。通過體外單菌培養(yǎng)分析25株腸道細菌對15種藥物的清除作用，作者鑒定出29種新的細菌–藥物互作模式，其中17種是生物積累作用，即細菌將藥物儲存在自身而不對其進行化學修飾，且大多不影響細菌生長。以度洛西汀為例分析其分子機制，發(fā)現(xiàn)該藥能與細菌的多種代謝酶結合，從而在細菌內(nèi)積累并改變細菌代謝產(chǎn)物分泌。體外菌群培養(yǎng)實驗證實，度洛西汀通過影響細菌間的相互作用而改變?nèi)郝浣M成。在秀麗隱桿線蟲中，生物積累性細菌能減弱度洛西汀對宿主行為的影響?！鐾扑]人：姜長濤