尹健，王玫玫，曲進(jìn)，梁宵曉

（大連市第五人民醫(yī)院胸內(nèi)三科，遼寧 大連 116021）

肺癌為常見(jiàn)惡性腫瘤性疾病，也是導(dǎo)致我國(guó)城市人口因癌性疾病死亡的首要原因[1]。非小細(xì)胞肺癌為肺癌主要類型，其所占比例達(dá)80%以上，相較于小細(xì)胞肺癌，其癌細(xì)胞分裂速度較慢，病灶轉(zhuǎn)移時(shí)間較晚[2]。非小細(xì)胞肺癌缺乏典型癥狀，臨床確診較晚，據(jù)統(tǒng)計(jì)，約75%患者發(fā)現(xiàn)時(shí)病情已發(fā)展至中晚期[3]，特別是晚期患者手術(shù)切除治療基本失去意義，多選擇化學(xué)治療。一般化療并不能完全治愈非小細(xì)胞肺癌，只能在一定程度上延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。然而，化療藥物不良反應(yīng)較多，患者耐受性較差，甚至部分患者因不良反應(yīng)嚴(yán)重而中斷治療。有研究表明，在化療的同時(shí)輔助應(yīng)用血管生成抑制劑，不僅能強(qiáng)化化療成效，且能緩解化療藥物產(chǎn)生的不良反應(yīng)，有利于改善患者整體生活品質(zhì)[4]?；诖?，本研究選取46 例晚期非小細(xì)胞肺癌患者為研究對(duì)象，旨在分析單純化療及聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液的治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016 年1 月至2018 年10 本院收治的46 例晚期非小細(xì)胞肺癌患者為研究對(duì)象，根據(jù)治療方案的不同分為兩組，每組23 例。對(duì)照組男13 例，女10 例；年齡39～71歲，平均（55.3±9.8）歲。實(shí)驗(yàn)組男14例，女9例；年齡40～72 歲，平均（55.8±10.4）歲。兩組臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審批同意，獲得患者知情同意并簽署知情同意書(shū)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《腫瘤綜合診療新進(jìn)展》[5]中非小細(xì)胞肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)；②經(jīng)影像學(xué)、細(xì)胞學(xué)、組織學(xué)等檢查確診；③TNM 分期Ⅲb、Ⅳ期；④預(yù)計(jì)生存時(shí)間超過(guò)3 個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他腫瘤疾??；②出現(xiàn)感染性病灶；③合并嚴(yán)重臟器功能性疾??；④合并自身免疫性疾?。虎萁趦?nèi)接受過(guò)其他藥物治療；⑥難以耐受化療；⑦疾病惡化，需轉(zhuǎn)其他治療；⑧臨床依從性差，擅自退出研究。

1.2 方法 對(duì)照組予以150 mg/m2紫杉醇（中美上海施貴寶制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20090547，規(guī)格：5 mL/30 mg）+20 mg順鉑（云南個(gè)舊生物藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H53021740，規(guī)格：2 mL/10 mg）靜滴治療，每天1 次。實(shí)驗(yàn)組在化療（方法同對(duì)照組）同時(shí)，予以患者7.5 mg/m2重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液（山東先聲麥得津生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20050088，規(guī)格：3 mL/15 mg）靜滴治療，每天1 次。兩組均持續(xù)用藥2 周后，停用1 周，此為1 個(gè)周期，治療3 個(gè)周期后評(píng)估療效。

1.3 觀察指標(biāo) ①療效觀察：參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）分為CR、PR、SD、PD 4 個(gè)等級(jí)，總有效率=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。②血管生成因子：對(duì)兩組VEGF（血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子）、TCFβ1（轉(zhuǎn)換生長(zhǎng)因子β1）進(jìn)行檢測(cè)。③不良反應(yīng)：包括胃腸道反應(yīng)、血小板減少、肝功能損害、骨髓抑制等，參照WHO 毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)將不良反應(yīng)分為1～4 級(jí)，1 級(jí)反應(yīng)最輕，4 級(jí)反應(yīng)最嚴(yán)重，統(tǒng)計(jì)兩組不同等級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率。④生活質(zhì)量：采用肺癌患者生存質(zhì)量測(cè)定量表（FACTL）[6]對(duì)兩組生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估，該量表包括7個(gè)因子：生理狀況（PW，7 個(gè)條目）、情感狀況（EW，6 個(gè)條目）、依從情況（RD，2個(gè)條目）、功能狀況（FW，7個(gè)條目）、社會(huì)/家庭狀況（SPW，7個(gè)條目）、附加關(guān)注（AL，9個(gè)條目），共38個(gè)條目，各條目評(píng)分0～4分，總分范圍0～152分，得分越高表示生活質(zhì)量越好。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以“±s”表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較 實(shí)驗(yàn)組治療總有效率為91.30%，明顯高于對(duì)照組的65.22%（P＜0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組血管生成因子變化情況比較 治療前，兩組促血管生長(zhǎng)因子水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，兩組VEGF、TCFβ1水平均下降，且實(shí)驗(yàn)組明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 實(shí)驗(yàn)組不良反應(yīng)總發(fā)生率為47.83%，明顯低于對(duì)照組的78.26%（P＜0.05），見(jiàn)表3。2.4 兩組生活質(zhì)量改善情況比較 治療前，兩組FACT-L量表單項(xiàng)因子評(píng)分及總評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，兩組PW、EW、RD、FW、SPW、AL 等因子評(píng)分及總評(píng)分均上升，且實(shí)驗(yàn)組明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表1 兩組治療效果比較[n（%）]Table 1 Comparison of treatment effects between the two groups[n(%)]

表2 兩組治療前后VEGF、TCFβ1比較（±s）Table 2 Comparison of VEGF and TCF β1 between the two groups before and after treatment(±s)

表2 兩組治療前后VEGF、TCFβ1比較（±s）Table 2 Comparison of VEGF and TCF β1 between the two groups before and after treatment(±s)

組別對(duì)照組實(shí)驗(yàn)組t值P值例數(shù)23 23 VEGF（pg/mL）治療前252.15±46.54 253.26±46.18 0.081＞0.05治療后191.56±34.22 139.15±21.75 6.199＜0.05 TCFβ1（ng/mL）治療前40.89±12.35 41.03±12.16 0.039＞0.05治療后34.73±7.47 23.55±4.63 6.101＜0.05

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n（%）]Table 3 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups[n(%)]

3 討論

據(jù)調(diào)查，我國(guó)每年約有78.7 萬(wàn)新發(fā)肺癌病例出現(xiàn)，約62.6萬(wàn)人因肺癌死亡[7]。非小細(xì)胞肺癌為常見(jiàn)肺癌類型，根據(jù)癌細(xì)胞病理特征可分為肺腺癌、肺鱗癌、大細(xì)胞肺癌。關(guān)于非小細(xì)胞肺癌的發(fā)病機(jī)制臨床尚未完全明確，目前，廣泛認(rèn)為吸煙、既往慢性肺部感染、遺傳易感性、大氣污染、職業(yè)接觸等是誘發(fā)非小細(xì)胞肺癌的高危因素[8]。非小細(xì)胞肺癌發(fā)生早期會(huì)出現(xiàn)咳嗽、氣促、發(fā)熱、胸痛等癥狀，可通過(guò)外科手術(shù)完全切除原發(fā)病灶治愈疾病。然而，患病早期癥狀不典型，加之大部分患者對(duì)疾病知識(shí)了解有限，極容易忽視或與肺結(jié)核、肺炎等疾病混淆。當(dāng)癌癥發(fā)展至晚期階段，患者會(huì)出現(xiàn)呼吸困難、聲音嘶啞、全身水腫、咳血痰等癥狀，此時(shí)已錯(cuò)過(guò)手術(shù)治療時(shí)機(jī)。

表4 兩組治療前后FACT-L量表評(píng)分比較（±s，分）Table 4 Comparison of FACT-L scale scores before and after treatment between the two groups(±s,scores)

表4 兩組治療前后FACT-L量表評(píng)分比較（±s，分）Table 4 Comparison of FACT-L scale scores before and after treatment between the two groups(±s,scores)

組別對(duì)照組例數(shù)23實(shí)驗(yàn)組23 t值P值PW治療前7.12±1.12 7.10±1.08 0.062＞0.05治療后9.65±1.36 14.02±2.44 7.503＜0.05 EW治療前6.32±1.25 6.34±1.21 0.055＞0.05治療后8.99±1.43 13.25±2.31 7.520＜0.05 RD治療前2.01±0.63 1.99±0.64 0.107＞0.05治療后3.67±0.78 5.11±0.94 5.654＜0.05 FW治療前7.39±1.23 7.36±1.24 0.082＞0.05治療后9.58±1.47 13.96±2.15 8.065＜0.05 SPW治療前7.54±1.28 7.53±1.22 0.027＞0.05治療后10.14±1.67 14.62±2.75 6.678＜0.05 AL治療前9.33±1.51 9.36±1.43 0.069＞0.05治療后13.65±1.86 17.25±2.61 5.387＜0.05總評(píng)分治療前36.45±3.05 36.21±3.14 0.263＞0.05治療后55.27±4.62 78.09±5.36 15.466＜0.05

化療是治療肺癌的主要手段，含鉑類方案是治療晚期非小細(xì)胞肺癌的一線方案[9]。順鉑抗癌譜廣，其能廣泛分布于肝、腎、膀胱、前列腺、卵巢等部位，可直接作用于癌性病灶DNA鏈間及鏈內(nèi)交鏈，干擾癌性細(xì)胞DNA復(fù)制，促使癌細(xì)胞滅亡[10]。近年來(lái)，鉑類聯(lián)合紫杉醇治療非小細(xì)胞肺癌在國(guó)內(nèi)外得到廣泛應(yīng)用。紫杉醇是從紅豆杉屬植物中提取加工而成的抗微血管藥物，其能靶向作用于微管，促進(jìn)微管聚合，中斷癌細(xì)胞分裂，使其停止于G2-M 期外，從而達(dá)到抗腫瘤目的。然而單純化療難以阻斷腫瘤進(jìn)展，有學(xué)者認(rèn)為，新生血管形成是腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵，其會(huì)為腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖提供營(yíng)養(yǎng)，故臨床治療晚期非小細(xì)胞肺癌應(yīng)阻斷新生血管的生成[11]。重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液是在血管生成抑制劑-內(nèi)皮素結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上研發(fā)的一種新型內(nèi)源性抗血管生成因子，其能誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，有效抑制血管生成，中斷腫瘤細(xì)胞氧氣、營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，使腫瘤細(xì)胞處于休眠狀態(tài)。本研究結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組治療后促血管生成因子水平顯著降低，且治療總有效率顯著高于對(duì)照組，證實(shí)了加用重組人血管內(nèi)皮抑制素有助于強(qiáng)化療效。重組人血管內(nèi)皮抑制素作用于腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞基因表達(dá)穩(wěn)定性強(qiáng)，故該藥不會(huì)產(chǎn)生耐藥反應(yīng)，且加用該藥能降低局部化學(xué)藥物濃度，減輕不良反應(yīng)程度[12]，本研究實(shí)驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，提示重組人血管內(nèi)皮抑制素能增強(qiáng)患者耐受能力，且兩組生活質(zhì)量水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），這主要是因?yàn)橹亟M人血管內(nèi)皮抑制素能減輕癌痛、不良反應(yīng)等生理不適癥狀，提高生活質(zhì)量水平。

綜上所述，晚期非小細(xì)胞肺癌患者行化療+重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液多周期治療可強(qiáng)化臨床療效，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，改善患者生活質(zhì)量，且加用該藥能減少化療不良反應(yīng)，值得臨床推廣應(yīng)用。