黃樂珊 梅崢嶸 吳仲洪 曾曉敏 嚴鵬科

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院藥學(xué)部，廣東省產(chǎn)科重大疾病重點實驗室（廣州510150）

中性粒細胞減少癥是骨髓抑制性放化療最常見的血液學(xué)毒性［1］，其嚴重程度與患者預(yù)后直接相關(guān)。研究表明，估計有42.0% ～72.0%的接受骨髓抑制化療的患者有中性粒細胞減少癥。發(fā)熱性中性粒細胞減少癥（febrile neutropenia，F(xiàn)N）和感染是化療后中性粒細胞減少的主要并發(fā)癥，導(dǎo)致患者住院時間延長和病死率增加［2-3］。目前，重組人粒細胞集落刺激因子兩種劑型，短效的rhG-CSF和長效PEG-rhG-CSF 是有效預(yù)防化療引起的中性粒細胞減少癥的藥物［3-5］。硫培非格司亭Mecapegfilgrastim（HHPG-19K）是一種PEG-rhG-CSF，是我國自主研發(fā)的生物制品，已于2018年正式上市，為我國腫瘤患者克服長期治療過程中遇到的血液學(xué)毒性提供了有力工具［6］。2019年一篇關(guān)于粒細胞集落刺激因子在癌癥患者化療后的療效和耐受性的網(wǎng)狀Meta 分析提到硫培非格司亭的療效和安全性，但此研究只納入一篇硫培非格司亭的RCT。2020年中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）制定了《硫培非格司亭臨床應(yīng)用專家共識》，推薦成年非髓性惡性腫瘤患者化療時，可使用硫培非格司亭以降低發(fā)熱性中性粒細胞減少癥為表現(xiàn)的感染發(fā)生率［7］。但目前關(guān)于硫培非格司亭預(yù)防癌癥患者化療后中性粒細胞減少的有效性和安全性評價較少，因此，本研究采用Meta 分析方法系統(tǒng)評價硫培非格司亭用于預(yù)防化療引起的中性粒細胞減少的有效性及安全性，為臨床使用提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略計算機檢索Cochrane Library、PubMed、EMBase、Clinical trials、中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中國臨床試驗注冊中心（各數(shù)據(jù)庫檢索時間均從建庫至2020年3月31日）。中文檢索詞包括“硫培非格司亭”“聚乙二醇化非格司亭”“長效非格司亭”“艾多”“中性粒細胞減少”“發(fā)熱性中性粒細胞減少”；英文檢索詞包括“Mecapegfilgrastim”，“PEGrmetHuG-CSF”，“PEG-rhG-CSF”，“peg-filgrastim biosimilar”，“HHPG-19K”，“Neutropenia”，“febrile neutropenia”。通過檢查納入文獻參考文獻和Baidu、Google 搜索進行補充檢索。

1.2 納排標(biāo)準

1.2.1 研究對象癌癥化療患者。

1.2.2 干預(yù)措施試驗組以硫培非格司亭為預(yù)防用藥；對照組以rhG-CSF 或安慰劑為預(yù)防用藥；預(yù)防用藥時機為化療后48 h 給藥。

1.2.3 結(jié)局指標(biāo)主要結(jié)局指標(biāo)：Ⅲ度粒細胞減少持續(xù)時間。次要結(jié)局指標(biāo)：Ⅳ度粒細胞減少發(fā)生率；FN 總發(fā)生率；骨痛發(fā)生率。

1.2.4 研究類型國內(nèi)外公開發(fā)表的對照研究，包括隨機對照試驗（RCT）、非隨機對照試驗、隊列研究。

1.2.5 排除標(biāo)準研究藥物不是硫培非格司亭；重復(fù)發(fā)表的文獻；綜述；原文無法獲取的文獻；英文和中文以外語種。

1.3 文獻篩選與資料提取兩名研究者經(jīng)培訓(xùn)后獨立進行文獻篩選及數(shù)據(jù)提取，并進行交叉核對，如有需要補充數(shù)據(jù)與原作者聯(lián)系。研究者先閱讀文題和摘要，初步排除明顯不相關(guān)的文獻后，進一步閱讀全文，以確定納入的文獻，若有爭議，由第三人裁定。根據(jù)預(yù)先設(shè)計好的提取表進行提取，提取的信息包括：第一作者、發(fā)表時間、發(fā)表刊物、研究基本特征、研究的干預(yù)措施及結(jié)果等。

1.4 納入研究質(zhì)量評價采用Cochrane 系統(tǒng)評價手冊5.1.0［8］評價隨機對照研究，包括隨機分配方法，分配隱藏，盲法，結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性及選擇性報告偏倚及其他偏倚。由兩位評價員對納入研究獨立進行方法學(xué)質(zhì)量評價，如遇分歧則與第三方討論解決。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法數(shù)據(jù)用Rev Man 5.3 軟件分析。二分類變量效應(yīng)量選擇相對危險度（RR）和95%CI表示，連續(xù)變量效應(yīng)量選擇均數(shù)差（MD）和95%CI表示，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。采用χ2檢驗分析各研究間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，若各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＞0.10，I2≤50%），則采用固定效應(yīng)模型分析；若各研究結(jié)果存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，在排除明顯的臨床異質(zhì)性的影響后，采用隨機效應(yīng)模型分析。通過亞組分析或敏感性分析處理顯著的臨床異質(zhì)性。此外，如果分析結(jié)果的異質(zhì)性仍然很大，或者找不到異質(zhì)性的來源，或者無法將結(jié)果進行合并，則只進行描述性分析［9-10］。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息共檢索到430 篇文獻，排重和初篩后得到115 篇文獻。有7 項觀察性在研的研究，因都還沒完成，沒辦法得到數(shù)據(jù)，所以不納入。最終納入4 篇RCT。具體文獻篩選流程圖見圖1。納入研究的基本特征見表1。

2.2文獻質(zhì)量評價結(jié)果納入4 項RCT［10-14］，質(zhì)量評價結(jié)果顯示：全部研究的結(jié)果數(shù)據(jù)完整，75%（3∕4）的研究無選擇性報告結(jié)果、無其他偏倚，50%（2∕4）的研究報告了隨機分配方法，25%（1∕4）的研究報告了分配隱藏方案，沒有研究對受試者、研究者和結(jié)局測量者采用盲法，提示RCT 整體質(zhì)量比較差。質(zhì)量評價結(jié)果見表2。

2.3 Meta 分析結(jié)果

圖1 文獻篩選流程圖Fig.1 The process of the literature screening

表1 納入研究的基本特征Tab.1 Characteristics of the studies included

表2 RCT 的質(zhì)量評價結(jié)果Tab.2 Quality evaluation results of RCT

2.3.1 化療第1 周期Ⅲ度粒細胞減少持續(xù)時間2 項研究［12-13］報道了化療第一周期Ⅲ度粒細胞減少持續(xù)時間，共計476 例患者。但納入的兩項研究中，對照組不同，因此不納入Meta分析。ZHOU研究［13］，硫培非格司亭組和對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.000 1）。XU研究［12］硫培非格司亭100 μg∕kg和6 mg 組與非格司亭的MD 分別為-1.00（95%CI：-1.52 ～-0.48）、-0.83（95%CI：-1.36 ～-0.30），硫培非格司亭與非格司亭的95%CI上界均在預(yù)先設(shè)定的1 d 范圍內(nèi)，表明硫培非格司亭在減少3 級中性粒細胞減少持續(xù)時間方面的效果并不劣于非格司汀。

2.3.2 Ⅳ度粒細胞減少發(fā)生率Ⅳ度粒細胞減少的發(fā)生率，有一項研究［12］第二周期至第四周期只報告實驗組的發(fā)生率，與作者聯(lián)系未果，未納入分析，最終納入2 項研究進行Meta 分析。結(jié)果顯示，化療第1 周期硫培非格司亭組Ⅳ度及以上粒細胞減少的發(fā)生風(fēng)險值較低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，第1 周期RR= 0.56，95%CI：0.31 ～1.00，P= 0.05，I2=51%；第2 周期硫培非格司亭組Ⅳ度及以上粒細胞減少的發(fā)生風(fēng)險值較低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，第2周期RR= 0.37，95%CI：0.21 ～0.65，P= 0.000 6，I2=0%。見圖2、3。

圖2 化療第1 周期Ⅳ度粒細胞減少發(fā)生率Fig.2 Incidence of grade ≥4 neutropenia in cycle 1

圖3 化療第2 周期Ⅳ度粒細胞減少發(fā)生率Fig.3 Incidence of grade ≥4 neutropenia in cycle 2

2.3.3 FN 發(fā)生率3 項研究報告FN 發(fā)生率，結(jié)果顯示，硫培非格司亭組FN 發(fā)生風(fēng)險值較低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，RR= 0.42，95%CI：0.15 ～1.19，P=0.10，I2=47%。見圖4。

圖4 FN 發(fā)生率Fig.4 Incidence of FN

2.3.4 安全性4 項研究均報道了與研究藥物相關(guān)的血液學(xué)和非血液學(xué)不良事件，不良事件發(fā)生率均無顯著差異。大多數(shù)不良事件被認為是由骨髓抑制化療的并發(fā)癥引起的，為輕度或中度。其中1 項研究報告了嚴重不良反應(yīng)，但認為與所研究的藥物無關(guān)，1 項研究報告報告了除了陰性對照組外所有患者都發(fā)生了不良反應(yīng)。4 項研究都報告了骨痛或骨骼肌肉疼痛的發(fā)生率。Meta 分析結(jié)果顯示，硫培非格司亭組骨痛發(fā)生風(fēng)險與rhG-CSF相當(dāng)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，RR= 1.10，95%CI：0.48～2.51，P=0.83，I2=12%。

3 討論

中性粒細胞減少是骨髓抑制藥物最常見的副作用，嚴重中性粒細胞減少（DSN），被認為是評估非格司亭的仿制藥敏感終點，是參照品和生物仿制藥filgrastim 活性差異的直接結(jié)果［15-20］。本研究結(jié)果提示硫培非格司亭在有效性和安全性方面與rhG-CSF效果相當(dāng)。有效性評價由于對照組設(shè)置不同，納入研究少，Meta 分析結(jié)果有待進一步驗證。在FN 發(fā)生率3 項研究中，如果排除XU 這一項研究［12］后再次進行Meta 分析，結(jié)果則為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。一項納入73 個RCT 的貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析研究［21］結(jié)果，Mecapegflgrastim、lipegflgrastim 和balugrastim 是減少FN 的最佳G-CSF 藥物（累積概率分別為58%、15%和11%）。間接表明Mecapegflgrastim 與其他兩個長效非格司亭具有相似的有效性和安全性。2019年一項成本-效用分析證明了硫培非格司亭與rhG-CSF 比較用于預(yù)防乳腺癌患者化療引起的中性粒細胞減少癥具有絕對經(jīng)濟學(xué)優(yōu)勢［2］。提示Mecapegflgrastim 具有臨床經(jīng)濟性。安全性評價納入與研究藥物相關(guān)的骨痛發(fā)生率的Meta 分析，在排除四項研究中任意一項后，Meta 分析再次顯示兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明分析結(jié)果是穩(wěn)定的。

基于當(dāng)前研究證據(jù)，硫培非格司亭與G-CSF相比預(yù)防癌癥患者化療后第1 周期Ⅲ度粒細胞減少持續(xù)時間、Ⅳ度粒細胞減少發(fā)生率、FN 發(fā)生率、骨痛發(fā)生率相當(dāng)，可在臨床推廣使用。但本研究受納入研究質(zhì)量影響，該Meta 分析結(jié)果需謹慎對待。研究方法方面：ZHOU 研究［13］、XU 研究［12］、WANG 研究［11］設(shè)盲措施不好，為開放性研究，患者和醫(yī)生的主觀意識可能會影響臨床結(jié)果，存在偏移風(fēng)險。臨床異質(zhì)性：由于腫瘤類型、化療方案、化療周期的差異，存在偏倚風(fēng)險增加的可能性。也有報道稱，腫瘤類型尚未被確定為影響藥物療效的危險因素，因此不同腫瘤類型的合并可能不會導(dǎo)致異質(zhì)性［20］。另外，由于納入研究數(shù)量少，且樣本量較小，導(dǎo)致異質(zhì)性較為明顯。結(jié)局指標(biāo)納入的都只有2 至3 項研究，不能使用漏斗圖分析發(fā)表偏倚，因此無法評價。目前有多項多中心、大樣本試驗正在進行，將為該研究更新提供更全面證據(jù)。納入的研究都只限與短效rhG-CSF 對比，建議今后可開展與長效PEG-rhG-CSF 比較研究，為硫培非格司亭的合理使用提供更加全面的證據(jù)。