萬(wàn)千里，胡靜軼，周 軍，李苗苗，張 悅，袁 方

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同仁醫(yī)院心血管內(nèi)科，上海200336

急性心力衰竭（心衰）是由多種病因引起的急性臨床綜合征。心衰癥狀和體征迅速發(fā)生或急性加重，伴有血漿利鈉肽水平升高，常危及生命，需立即進(jìn)行醫(yī)療干預(yù)，通常需要緊急入院。急性心衰是年齡＞65歲患者住院的主要原因，多為原有慢性心衰的急性加重，即急性失代償性心衰（acute decompensated heart failure，ADHF）。急性心衰預(yù)后很差，住院病死率為3%，6 個(gè)月的再住院率約為50%，5年病死率高達(dá)60%［1］。

研究［2-3］表明，液體潴留是ADHF患者住院的主要原因。目前，減少液體潴留被認(rèn)為是治療ADHF 的重要目標(biāo)［4-5］。利尿劑長(zhǎng)期以來(lái)被認(rèn)為是治療ADHF 的基石［6-7］。盡管臨床上大量使用利尿劑，但心衰患者的預(yù)后仍不樂觀：2%～22%的患者在急性住院期間死亡［8-9］，44%的患者在6個(gè)月內(nèi)再次入院［10］，33%的患者在1年內(nèi)死亡［11］。此外，慢性重度心衰患者在長(zhǎng)期使用利尿劑后，耐藥發(fā)生率約為30%，與總死亡率、猝死和泵衰竭死亡的發(fā)生率呈獨(dú)立相關(guān)［12-13］。

近年來(lái)，專門設(shè)計(jì)用于處理心衰的超濾裝置和技術(shù)取得了顯著的進(jìn)展［14-16］。這些新技術(shù)包括采用低流量蠕動(dòng)泵（10～50 mL/min）、小膜面積（0.1～0.3 m2）血液濾器或超濾器、更低的體外循環(huán)容量（33～65 mL），并通過(guò)外周淺表靜脈快速建立體外循環(huán)。體外循環(huán)血流量增加循環(huán)負(fù)荷，對(duì)于心臟已喪失儲(chǔ)備能力的心衰患者，應(yīng)避免任何增加心臟負(fù)荷的額外因素。血液透析或血液濾過(guò)設(shè)備的血泵流量多為100～300 mL/min，不適用于心衰患者的超濾治療。研究［17］顯示，當(dāng)體外血流量不足心臟排血量的2%時(shí)，對(duì)循環(huán)的不良影響可以忽略不計(jì)。

臨床試驗(yàn)證實(shí)，早期超濾可增加心衰患者對(duì)利尿劑的敏感性［18］。迄今為止，關(guān)于早期超濾對(duì)中國(guó)ADHF 患者容量管理影響的研究較少。在本研究中，我們比較了早期超濾和強(qiáng)化利尿劑治療容量超負(fù)荷的ADHF 患者的療效和安全性。目前，國(guó)內(nèi)ADHF 患者早期超濾治療的開展并不普遍，本研究將為臨床上應(yīng)用超濾治療容量超負(fù)荷的ADHF患者提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2018 年7 月至2019 年9 月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同仁醫(yī)院心臟重癥監(jiān)護(hù)室（cardiac care unit，CCU）收治的100例ADHF患者為研究對(duì)象。

納入標(biāo)準(zhǔn)： 患者年齡≥18 歲；診斷符合容量超負(fù)荷的ADHF診斷標(biāo)準(zhǔn)。ADHF的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國(guó)心力衰竭 診 斷 和 治 療 指 南2018》［1］。B 型 利 鈉 肽（B-type natriuretic peptide，BNP）＞300 pg/mL，左心室射血分?jǐn)?shù)降低或保留。臨床表現(xiàn)至少有以下之一：①肺部濕啰音。②X線胸片顯示肺淤血、肺水腫或胸水。③淤血性肝腫大或腹水。④頸靜脈怒張＞10 cm。⑤下肢水腫。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①收縮壓≤90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），外周循環(huán)差。②肝素抗凝的禁忌證。③嚴(yán)重二尖瓣或主動(dòng)脈瓣狹窄。④急性右心室心肌梗死。⑤血肌酐＞265.8 μmol/L。⑥全身感染。⑦參與其他臨床試驗(yàn)。

研究在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)（ChiCTR 2000030696），通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)：2009-226）。所有患者均簽署了知情同意書。

1.2 分組及治療

入院后，患者隨機(jī)分為早期超濾組（n=40）和利尿劑組（n=60）。在入院前3 d，早期超濾組給予間歇超濾治療，利尿劑組予利尿劑（托拉塞米20～40 mg/d，托伐普坦7.5～30.0 mg/d）治療，其余治療包括強(qiáng)心、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈等相同。在入院第4～7日，早期超濾組的患者接受利尿劑序貫治療（托拉塞米20～40 mg/d 和托伐普坦7.5～30.0 mg/d），利尿劑組繼續(xù)進(jìn)行利尿劑治療。

早期超濾組患者入院后24 h 內(nèi)，采用FQ-16 型超濾脫水裝置（北京哈特凱爾醫(yī)療科技有限公司）、Hemocor HPH400 血液超濾機(jī)（Mini Teach，美國(guó)）進(jìn)行超濾治療。穿刺深靜脈（股靜脈、頸內(nèi)靜脈或鎖骨下靜脈），插入8F 雙腔管，或用18G 靜脈留置針穿刺雙側(cè)肘正中靜脈或頸內(nèi)靜脈，建立體外循環(huán)血路。根據(jù)設(shè)備說(shuō)明書安裝體外循環(huán)裝置。使用肝素生理鹽水對(duì)管道和過(guò)濾器進(jìn)行充分的預(yù)沖洗，預(yù)沖洗量不小于300 mL；待管道和過(guò)濾器中的氣泡全部排出后，連接患者。血泵速度設(shè)定為20～40 mL/min，超濾初始速度設(shè)定為200～300 mL/h。在超濾治療過(guò)程中，每30 min記錄一次血壓和心率；如果血壓下降，則降低超濾速度。使用標(biāo)準(zhǔn)肝素方案抗凝。治療期間，活化部分凝血酶時(shí)間（activated partial thrombin time，APTT）維持在65～85 s，肝素劑量根據(jù)APTT 調(diào)整。平均超濾時(shí)間約為9 h/d，醫(yī)師可根據(jù)病情調(diào)整。超濾過(guò)程中無(wú)利尿劑治療；同時(shí)給予吸氧、祛除誘因及其他輔助糾正心衰的常規(guī)內(nèi)科治療。

利尿劑組患者在入院后24 h 內(nèi)接受靜脈應(yīng)用利尿劑（托拉塞米20～40 mg/d）和血管加壓素V2 受體拮抗劑（托伐普坦7.5～30.0 mg/d）的治療，同時(shí)接受吸氧、祛除誘因和其他常規(guī)治療。

1.3 療效評(píng)價(jià)

1.3.1 主要療效指標(biāo) 治療第4 日和第8 日，比較2 組患者的尿量增加量和體質(zhì)量減輕量。隨機(jī)化后第4 日和第8日測(cè)得的體質(zhì)量及24 h 尿量，與入院當(dāng)日的體質(zhì)量及24 h尿量的差值，為尿量增加量和體質(zhì)量減輕量。

1.3.2 次要療效指標(biāo) 治療第8日，比較2組患者呼吸困難評(píng)分、下腔靜脈內(nèi)徑（internal diameter of inferior vena cava，ICV）、下腔靜脈塌陷指數(shù)（inferior vena cavacollapse index， IVC-CI）、 頸 靜 脈 壓 力（jugular vein pressure，JVP）、BNP 的變化。呼吸困難評(píng)分參考“歐洲心臟病協(xié)會(huì)急性心衰國(guó)際工作組意見”（呼吸困難評(píng)分升高≥8 分為有顯著療效，評(píng)分升高≥4 分且＜8 分為有效，評(píng)分升高＜4 分為無(wú)效［19］）。IVC、IVC-CI 通過(guò)血管超聲進(jìn)行 測(cè) 量。JVP、BNP 評(píng) 分 參 考 相 關(guān) 文 獻(xiàn)［20］。BNP 采 用Triage BNP試驗(yàn)檢測(cè)［21］。

1.3.3 安全性指標(biāo) 治療第8日，比較2組患者心率、呼吸頻率、血壓、血清鈉、血清鉀、血肌酐水平。

1.3.4 遠(yuǎn)期療效 隨訪1 個(gè)月和3 個(gè)月時(shí)，比較2 組患者的再入院率和死亡率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布的定量資料用±s表示，2組數(shù)據(jù)用非配對(duì)t檢驗(yàn)進(jìn)行比較。定性資料以頻率（百分比）表示，潛在顯著性差異采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法進(jìn)行評(píng)估。P＜0.05（雙側(cè)）表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基線特征

2 組患者的平均年齡為（72.35±10.13）歲，其中男性占55.0%，61.0%的患者有心衰病史，平均JVP 為（15.72±3.71）cm?；颊叩拈L(zhǎng)期用藥情況，包括β 受體拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（angiotesin-converting enzyme inhibitor/angiotensin Ⅱreceptor blocker，ACEI/ARB）、利尿劑、降脂藥物等，2 組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2 組患者的人口學(xué)和臨床特征具有可比性（表1）。

表1 2組患者基線資料比較Tab 1 Comparison of baseline characteristics between the two groups

2.2 主要療效指標(biāo)

治療第4 日和第8 日，早期超濾組患者的體質(zhì)量減輕量和尿量增加量均明顯高于利尿劑組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。早期超濾組患者第8 日尿量增加量［（373.80±120.90）mL］ 顯著大于第4 日的尿量增加量［（198.00±170.70）mL］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；但2 個(gè)時(shí)間點(diǎn)的體質(zhì)量減輕量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖1）。

圖1 早期超濾組和利尿劑組主要療效指標(biāo)比較Fig 1 Comparison of main efficacy indicators between early ultrafiltration group and diuretic group

2.3 次要療效指標(biāo)

早期超濾組患者的JVP、 JVP 評(píng)分、IVC 和IVC-CI的變化值與利尿劑組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。治療后，早期超濾組患者呼吸困難評(píng)分升高4.08±3.44，利尿劑組升高2.77±2.03，2 組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療前后BNP 和BNP 評(píng)分的變化值在2 組之間比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。詳見表2。

表2 2組患者次要療效指標(biāo)比較（±s）Tab 2 Comparison of secondary efficacy indexes between the two groups（±s）

表2 2組患者次要療效指標(biāo)比較（±s）Tab 2 Comparison of secondary efficacy indexes between the two groups（±s）

Item Dyspnea score Before treatment After treatment△BNP/（pg·mL-1）Before treatment After treatment△BNP score Before treatment After treatment△JVP/cm Before treatment After treatment△JVP score Before treatment After treatment△IVC/mm Before treatment After treatment△IVC-CI/%Before treatment After treatment△Early ultrafiltration group（N=40）Diuretic group（N=60）P value 12.20±2.50 16.28±4.20 4.08±3.44 13.53±2.55 16.30±2.45 2.77±2.03 0.011 0.973 0.035 1 733.00±1 608.00 558.20±581.80-1 144.00±1 435.00 1 310.50±982.35 656.47±802.90-654.02±889.65 0.106 0.507 0.037 2.60±0.81 1.32±0.80-1.27±0.82 2.83±0.46 1.97±1.04-0.87±1.03 0.104 0.001 0.038 15.00±2.63 8.35±1.89-6.65±2.99 16.20±4.24 11.90±3.19-4.30±2.98 0.084 0.000 0.000 2.38±0.70 0.48±1.01-1.90±1.13 2.48±0.79 1.70±0.83-0.78±0.69 0.486 0.000 0.000 37.35±10.97 22.00±4.52-15.35±11.03 33.98±6.34 29.00±5.33-4.98±6.00 0.085 0.000 0.000 47.88±11.49 35.45±8.14-12.43±9.87 43.87±8.07 40.37±10.49-3.50±3.89 0.060 0.014 0.000

2.4 遠(yuǎn)期療效指標(biāo)

早期超濾組患者隨訪1 個(gè)月和3 個(gè)月時(shí)的再入院率和死亡率均低于利尿劑組，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。

2.5 安全指標(biāo)

治療第8日，早期超濾組和利尿劑組患者的心率、血壓、呼吸頻率、血清鈉、血清鉀和血肌酐水平與治療前比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表4）。

表3 2組患者再入院率和死亡率比較Tab 3 Comparison of readmission rate and mortality between the two groups

表4 2組患者安全指標(biāo)比較（±s）Tab 4 Comparison of safety indexes between the two groups（±s）

表4 2組患者安全指標(biāo)比較（±s）Tab 4 Comparison of safety indexes between the two groups（±s）

Index Early ultrafiltration group（N=40）Before treatment After treatment Diuretic group（N=60）Before treatment After treatment Heart rate/（beats·min-1）Systolic blood pressure/mmHg Diastolic blood pressure/mmHg Respiratory rate/（beats·min-1）Serum sodium/（mmol·L-1）Serum potassium/（mmol·L-1）Serum creatinine/（μmol·L-1）85.25±18.37 84.20±14.32 82.02±14.65 82.72±15.78 124.98±19.14 128.40±19.55 128.40±19.55 129.12±18.69 68.63±11.04 67.38±10.07 71.93±11.28 68.62±10.38 20.28±2.89 21.68±3.53 19.67±2.61 20.22±3.29 137.12±22.20 142.23±4.66 141.37±3.85 142.50±4.06 4.03±0.72 4.06±0.54 3.83±0.63 3.95±0.55 155.70±72.05 154.27±88.46 128.30±82.66 126.57±75.92

3 討論

鈉離子失衡導(dǎo)致水潴留是ADHF 患者住院的主要原因，主要臨床表現(xiàn)為全身和肺水腫。減輕水腫是ADHF患者的主要治療手段。本研究結(jié)果顯示，與利尿劑相比，早期超濾可使ADHF 伴容量超負(fù)荷患者體質(zhì)量減輕和尿量增加。同時(shí)，早期超濾組患者序貫使用托拉塞米和托伐普坦，水腫減輕的效果也較僅使用利尿劑治療更顯著。本研究結(jié)果證明了早期超濾是安全可行的。

與之前的研究［22-24］結(jié)果一致，本研究中，治療前3 d的數(shù)據(jù)顯示，超濾通過(guò)排除體內(nèi)多余體液、降低體質(zhì)量，改善充血癥狀。從治療第4日開始，早期超濾患者接受利尿劑序貫治療，在第8日的尿量增加和體質(zhì)量下降明顯高于利尿劑組患者。此外，接受早期超濾和序貫使用利尿劑患者的尿量增加量大于單純超濾后的尿液增加量，說(shuō)明超濾可提高利尿劑的敏感性。長(zhǎng)期使用利尿劑會(huì)損害腎臟，患者出現(xiàn)利尿劑抵抗；增加利尿劑的劑量，仍不能充分改善液體潴留和淤血癥狀［13］。超濾能夠清除大量等滲液體，緩解淤血癥狀，改善心臟充盈壓力，恢復(fù)利尿劑敏感性［25］。多項(xiàng)研究［22，24，26-28］結(jié)果表明，早期超濾可以降低利尿劑使用率和提高利尿劑反應(yīng)性。

在本研究中，2組患者治療后呼吸困難均有不同程度的改善，但早期超濾組呼吸困難的改善程度明顯優(yōu)于利尿劑組。超濾通過(guò)降低肺靜脈壓力和機(jī)械性脫水減輕肺淤血，緩解呼吸困難。本研究觀察到2 組治療前后BNP的變化值有明顯差異。BNP 是一種由心室分泌的心臟神經(jīng)激素，反映心室容積擴(kuò)張和壓力超負(fù)荷［29-30］。BNP 升高與美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)（New York Heart Association，NYHA）心功能分級(jí)和心衰患者的預(yù)后有關(guān)［31-32］。

此外，早期超濾對(duì)JVP、IVC、IVC-CI 有明顯改善。早期超濾對(duì)改善ADHF 伴容量超負(fù)荷患者水鈉潴留、提高容量反應(yīng)性有顯著作用。超濾通過(guò)對(duì)流輸送機(jī)制將血液中的水分從透析膜中去除，從而降低有效血容量，改善體循環(huán)［33-34］。

從遠(yuǎn)期療效指標(biāo)來(lái)看，2 組患者在1 個(gè)月和3 個(gè)月隨訪時(shí)的死亡率無(wú)顯著差異。早期超濾組3 個(gè)月隨訪時(shí)ADHF患者的再入院率低于利尿劑組，但差異未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其他研究［23］也顯示，超濾能夠改善ADHF 患者臨床癥狀，降低再入院率，減少醫(yī)療資源應(yīng)用。

從本研究的安全性指標(biāo)來(lái)看，超濾和利尿劑序貫治療對(duì)ADHF 患者的血壓、心率、呼吸、血肌酐、血鈉、血鉀濃度無(wú)明顯影響，具有良好的安全性。超濾通過(guò)半透膜利用跨膜壓力差把血漿中的水分濾出，從而保持上述指標(biāo)的穩(wěn)定，這與相關(guān)研究［35］結(jié)果一致。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，早期超濾能有效、安全地減輕ADHF 伴容量超負(fù)荷患者水鈉潴留，快速緩解呼吸困難、水腫等癥狀，對(duì)電解質(zhì)、腎功能無(wú)明顯影響。早期超濾和利尿劑序貫治療策略可恢復(fù)患者對(duì)利尿劑的反應(yīng)性，幫助患者緩解呼吸困難，改善心功能。本研究也證實(shí)，心衰患者應(yīng)早期開始接受超濾治療，不必等到利尿劑治療無(wú)效后［17］。當(dāng)病情進(jìn)展至頑固性心衰階段時(shí)，將超濾作為一種“補(bǔ)救性”治療措施，患者將難以獲益。本研究樣本量偏小，還需開展大型隊(duì)列研究，長(zhǎng)期跟蹤心臟事件、再住院率、死亡率和其他指標(biāo)。