孫 敏，張冬穎

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶400016

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展及人口老齡化的加劇，2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes melitus，T2DM）逐漸成為嚴(yán)重影響人們生活質(zhì)量的公共衛(wèi)生問題［1］。心血管疾病是糖尿病患者的常見并發(fā)癥。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病合并心血管疾病的患者血糖控制更差［2］，且心血管疾病是糖尿病患者的首要死因［3］。既往研究表明，傳統(tǒng)降糖藥在心血管疾病方面的作用有限［4］，甚至可能增加發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)［5］，強(qiáng)化降糖治療也未能降低發(fā)生心腦大血管事件的風(fēng)險(xiǎn)［6-7］。2008 年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定對(duì)所有新型降糖藥，均需評(píng)估其心血管安全性［8］。而后，隨著對(duì)相關(guān)降糖藥的深入研究，多種新型降糖藥物如胰升血糖素樣肽1（glucagons-like peptide-1，GLP-1）受體激動(dòng)劑、鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 抑制劑（sodiumglucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i）、二肽基肽酶4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）抑制劑先后進(jìn)入臨床，不僅使降糖治療所致低血糖風(fēng)險(xiǎn)降低，還在降血壓、減輕體質(zhì)量等方面發(fā)揮了不同程度的作用。其中，SGLT2i因突出的心血管保護(hù)作用備受關(guān)注。本文著重綜述SGLT2i 對(duì)T2DM 患者的心血管保護(hù)作用以及相關(guān)機(jī)制。

1 SGLT2i 藥物作用機(jī)制

SGLT2i主要通過降低腎臟近曲小管鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）對(duì)葡萄糖的親和力，減少腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，最終降低血糖濃度［9-12］。研究證實(shí)，SGLT2i 可使HbA1C 下降0.37%～1.6%［13-15］，空腹血糖下降9～38 mg/dL［16］。

2 SGLT2i臨床研究進(jìn)展

目前已有充分的證據(jù)表明SGLT2i 藥物可使糖尿病患者心血管癥狀改善。雖然早期一項(xiàng)小樣本臨床研究報(bào)道了卡格列凈可能增加糖尿病患者短期心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)［17］， 但 隨 后EMPA-REG OUTCOME［18］、 CVDREAL［19］、CANVAS［20］、Patorno 等［21］的研究、CVDREAL 2［22］、DECLARE-TIMI 58［23］、DAPA-HF［24］等大型研究均證實(shí)了SGLT2i 對(duì)糖尿病患者心血管的保護(hù)作用。

EMPA-REG OUTCOME 研究［18］首次證實(shí)，恩格列凈具有心血管保護(hù)作用。該研究共納入7 020 例T2DM 患者，在中位隨訪3.1 年后發(fā)現(xiàn)，恩格列凈對(duì)高心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)患者具有顯著作用。為進(jìn)一步驗(yàn)證EMPA-REG OUTCOME 研究結(jié)論，CVD-REAL 研究［19］在真實(shí)世界中評(píng)估SGLT2i（卡格列凈53%、達(dá)格列凈42%、恩格列凈5%）的心血管保護(hù)作用，證實(shí)上述3種SGLT2i藥物均具有心血管保護(hù)作用，低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)患者同樣受益。CANVAS研究［20］也進(jìn)一步確認(rèn)了卡格列凈的心血管和腎臟保護(hù)作用。Patorno 等［21］研究首次將SGLT2i（卡格列凈）與其他口服降糖藥（DPP-4抑制劑、GLP-1受體激動(dòng)劑、磺脲類藥物）進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)卡格列凈可顯著降低T2DM 患者心力衰竭（心衰）住院率。CVD-REAL 2 研究［22］彌補(bǔ)了CVD-REAL 研究的不足，將研究對(duì)象從美國(guó)和歐洲擴(kuò)展到亞太、中東和北美地區(qū)，證實(shí)SGLT2i 的心血管保護(hù)作用不受地域、種族限制。DECLARE-TIMI 58研究［23］證實(shí)，達(dá)格列凈對(duì)伴多種動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。╝therosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）危險(xiǎn)因素或已患有ASCVD 的T2DM 患者有心血管保護(hù)作用，可預(yù)防心衰發(fā)生。DAPA-HF 研究［24］首次證實(shí)達(dá)格列凈可延緩射血分?jǐn)?shù)減少型心衰的進(jìn)展。以上研究表明SGLT2i 對(duì)心血管具有保護(hù)作用，下文將從終點(diǎn)事件及臨床獲益方面著重討論SGLT2i的心血管保護(hù)作用。

2.1 全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低

以 上EMPA-REG OUTCOME 研 究、CVD-REAL 研究、CANVAS研究、Patorno等研究、CVD-REAL 2研究、DECLARE-TIMI 58 研究均證實(shí)SGLT2i 可降低T2DM 患者的全因死亡率。EMPA-REG OUTCOME 研究中，恩格列凈組患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低32% （P＜0.001，95%CI 0.57～0.82）。值得注意的是，這種全因死亡風(fēng)險(xiǎn)的獲益在試驗(yàn)早期就已顯現(xiàn)出來［18］。隨后，CVD-REAL 研究發(fā)現(xiàn)，與其他降糖藥相比，SGLT2i 可使T2DM 患者全因 死 亡 風(fēng) 險(xiǎn) 降 低51% （P＜0.001，95%CI 0.41～0.57）。CANVAS 研究發(fā)現(xiàn)，卡格列凈可使T2DM 患者全因死亡風(fēng) 險(xiǎn) 降 低13% （優(yōu) 效 性P=0.24，95%CI 0.74～1.01）。Patorno 等研究發(fā)現(xiàn)，卡格列凈組全因死亡風(fēng)險(xiǎn)比分別為DPP-4抑制劑組、GLP-1受體激動(dòng)劑組、磺脲類藥物組的0.66 （95%CI 0.25～1.74）、0.77 （95%CI 0.32～1.85） 和1.34（95%CI 0.47～3.87）。但需要注意，Patorno 等研究并非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）研究。CVD-REAL 2 研究發(fā)現(xiàn)，SGLT2i 可使T2DM 患者全因 死 亡 風(fēng) 險(xiǎn) 降 低49% （P＜0.001，95%CI 0.37～0.70）。DECLARE-TIMI 58 研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈可使T2DM 患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低7%（95%CI 0.82～1.04）。

上述研究顯示，與安慰劑或傳統(tǒng)降糖藥相比，SGLT2i在降低T2DM患者全因死亡率方面有顯著優(yōu)效性。然而，目前沒有RCT 研究頭對(duì)頭（Head to Head）比較SGLT2i與GLP-1 受體激動(dòng)劑，或SGLT2i與DPP-4 抑制劑的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)獲益有無差異。從已有的真實(shí)世界數(shù)據(jù)來看，與新型降糖藥（GLP-1 受體激動(dòng)劑或DPP-4 抑制劑）相比，SGLT2i 并未顯示出明顯優(yōu)效性，這一方面還有待進(jìn)一步研究。

2.2 主要不良心臟事件風(fēng)險(xiǎn)降低

主要不良心臟事件（major adverse cardiac event，MACE）包括心血管疾病死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中。多項(xiàng)研究顯示，SGLT2i 在降低T2DM 患者M(jìn)ACE風(fēng)險(xiǎn)方面有不同獲益。

EMPA-REG OUTCOME 研究發(fā)現(xiàn)，恩格列凈可使T2DM 患者M(jìn)ACE 風(fēng)險(xiǎn)降低14%（非劣效性P＜0.001，優(yōu)效性P=0.04；95%CI 0.74～0.99）。CANVAS研究發(fā)現(xiàn)，卡格列凈同樣可使T2DM 患者M(jìn)ACE 風(fēng)險(xiǎn)降低14%（非劣效性P＜0.001，優(yōu)效性P=0.02；95%CI 0.75～0.97）。然而，DECLARE-TIMI 58 研究對(duì)T2DM 患者隨訪4.2 年后，未發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈在降低T2DM 患者M(jìn)ACE 風(fēng)險(xiǎn)方面的優(yōu)效性（HR=0.93，P=0.17，95%CI 0.84～1.03）。將該研究與其他研究對(duì)比發(fā)現(xiàn)，DECLARE-TIMI 58 研究納入人群中，女性患者更多、平均年齡更大、平均HbA1C 水平更高、BMI更大、確診ASCVD 患者更少，即納入人群中一級(jí)預(yù)防患者比例較其他研究高，這可能是達(dá)格列凈未顯示降低T2DM 患者M(jìn)ACE 風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)效性，僅顯示非劣效性的原因。

一項(xiàng)對(duì)EMPA-REG OUTCOME 研究、CANVAS 研究和DECLARE-TIMI 58 研 究 進(jìn) 行 的meta 分 析［25］顯 示，SGLT2i可使T2DM患者M(jìn)ACE風(fēng)險(xiǎn)降低11%（P=0.001 4，95%CI 0.83～0.96），但此現(xiàn)象僅在有ASCVD 的患者中出現(xiàn)（HR=0.86，95%CI 0.80～0.93），對(duì)無ASCVD 患者無顯著影響（HR=1.00，95%CI 0.87～1.16）。這可能與上述3 項(xiàng)研究中不伴ASCVD 患者樣本量太小有關(guān)（EMPAREG OUTCOME 研究納入人群都已確診心血管疾病，CANVAS 研究中65.6% 的患者有心血管疾病，DECLARE-TIMI 58 研究中40.5%的患者有ASCVD）。以上分析說明，SGLT2i 可降低T2DM 伴ASCVD 患者的MACE 風(fēng)險(xiǎn)，但若要全面評(píng)估SGLT2i 在降低T2DM 患者M(jìn)ACE 風(fēng)險(xiǎn)方面的作用，需擴(kuò)大無ASCVD 患者樣本量后再次進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

雖然不同SGLT2i治療MACE 有大同小異的結(jié)局，但多項(xiàng)研究均證實(shí)SGLT2i 可降低T2DM 患者的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)。EMPA-REG OUTCOME 研究發(fā)現(xiàn)，恩格列凈組心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)較安慰劑組降低38% （P＜0.001，95%CI 0.49～0.77）。與其在降低全因死亡風(fēng)險(xiǎn)方面的作用相同，該獲益同樣在試驗(yàn)早期就已充分顯現(xiàn)出來［18］。CANVAS 研究發(fā)現(xiàn)，卡格列凈可使T2DM 患者的心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)降低13%（95%CI 0.72～1.06）。DECLARETIMI 58 研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈組心血管疾病死亡或心衰住院復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)較安慰劑對(duì)照組減少17%（優(yōu)效性P=0.005，95%CI 0.73～0.95），但心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)比較，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.98，95%CI 0.82～1.17）。

以上研究證實(shí)，SGLT2i 可降低T2DM 患者M(jìn)ACE 發(fā)生率，尤其是心血管疾病死亡率，提示這一類藥物可能有類效應(yīng)。雖然，目前暫無研究比較SGLT2i 與傳統(tǒng)降糖藥對(duì)MACE 或心血管疾病的影響；但既往研究［6-7］已證實(shí)，傳統(tǒng)降糖治療或強(qiáng)化降糖治療并不能明顯改善T2DM患者的心血管結(jié)局。因此，在降低T2DM 患者M(jìn)ACE 或心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)方面，SGLT2i 可能優(yōu)于傳統(tǒng)降糖藥物，但仍需進(jìn)一步探索。

2.3 因心衰而住院的風(fēng)險(xiǎn)降低

多項(xiàng)研究證實(shí)，SGLT2i 可顯著降低T2DM 患者的心衰住院率。EMPA-REG OUTCOME 研究發(fā)現(xiàn)，恩格列凈可使T2DM 患者心衰住院風(fēng)險(xiǎn)降低35% （P=0.002，95%CI 0.50～0.85）。CVD-REAL 研究發(fā)現(xiàn)，SGLT2i 可使T2DM 患者心衰住院風(fēng)險(xiǎn)降低39% （P＜0.001，95%CI 0.51～0.73）。CANVAS 研究發(fā)現(xiàn)，卡格列凈可使T2DM 患者心衰住院風(fēng)險(xiǎn)降低33%（95%CI 0.52～0.87）。Patorno E研究發(fā)現(xiàn)，與DPP-4抑制劑、GLP-1受體激動(dòng)劑、磺脲類藥物相比，卡格列凈可分別使T2DM 患者心衰住院風(fēng)險(xiǎn)降低30%（95%CI 0.54～0.92）、39%（95%CI 0.47～0.78）和49%（95%CI 0.38～0.67）。同時(shí)，該研究證實(shí)，卡格列凈降低心衰住院率的獲益在治療最初6 個(gè)月內(nèi)就已顯現(xiàn)。CVD-REAL 2 研究發(fā)現(xiàn)，SGLT2i 可使T2DM 患者心衰住院 風(fēng) 險(xiǎn) 降 低 36% （P=0.001， 95%CI 0.50～0.82）。DECLARE-TIMI 58 研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈可使T2DM 患者心衰住院風(fēng)險(xiǎn)降低27%（95%CI 0.61～0.88）。上述研究證明，SGLT2i可降低T2DM患者心衰住院率。

但以上各試驗(yàn)僅在基線時(shí)納入部分心衰的T2DM 患者，且均不以治療心衰為目的；因此，上述試驗(yàn)僅部分證實(shí)SGLT2i 可預(yù)防心衰，未證實(shí)其能延緩心衰進(jìn)展。其次，上述研究也不足以確定SGLT2i 對(duì)心衰的作用是否適用于于非糖尿病患者。

DAPA-HF 研究結(jié)果顯示，達(dá)格列凈可使射血分?jǐn)?shù)降低型心衰患者心衰惡化風(fēng)險(xiǎn)降低30% （P=0.000 03，95%CI 0.59～0.83），其中T2DM 患者心衰惡化風(fēng)險(xiǎn)降低23%（95%CI 0.61～0.95），非糖尿病患者心衰惡化風(fēng)險(xiǎn)降低38%（95%CI 0.48～0.80）。該研究證實(shí)，無論伴或不伴T2DM，SGLT2i 均可延緩射血分?jǐn)?shù)降低型心衰的進(jìn)展。

上述研究證實(shí)SGLT2i 在降低T2DM 患者心衰住院率方面有顯著作用，證實(shí)SGLT2i 不僅能預(yù)防心衰，甚至可能延緩心衰進(jìn)展。但要完全證實(shí)SGLT2i 對(duì)心衰的作用，尚需觀察其對(duì)射血分?jǐn)?shù)保留型和射血分?jǐn)?shù)中間型心衰患者的影響。

通過對(duì)以上各大型臨床試驗(yàn)的分析發(fā)現(xiàn)，SGLT2i 對(duì)T2DM合并（或不合并）心血管疾病的患者都具有心血管保護(hù)作用，減少了其全因死亡、心血管疾病死亡和心衰住院（或再入院）風(fēng)險(xiǎn)，甚至還可能降低心肌梗死和卒中風(fēng)險(xiǎn)，這為T2DM 患者的心血管疾病預(yù)后帶來了新希望。

3 SGLT2i的心血管保護(hù)機(jī)制

研究［26］顯示，SGLT2主要分布在腎臟皮質(zhì)中，主要通過與腎臟皮質(zhì)中SGLT2受體特異性結(jié)合發(fā)揮作用。

3.1 降低心臟前后負(fù)荷和改善血流動(dòng)力學(xué)

SGLT2i 增加尿鈉排泄。尿鈉增加可發(fā)揮滲透性利尿作用，減少水鈉潴留，減輕心臟前后負(fù)荷［27］。SGLT2i對(duì)循環(huán)血容量影響很小，其排泄的主要是間質(zhì)內(nèi)多余的水［28］。另一方面，SGLT2i通過管球反饋使腎小球?yàn)V過減少，尿蛋白排泄減少［27］，從而延緩糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展，改善血流動(dòng)力學(xué)，最終發(fā)揮心血管保護(hù)作用。

3.2 抗心肌纖維化

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，恩格列凈可通過降低轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1、Ⅰ型膠原蛋白和Ⅲ型膠原蛋白表達(dá)抑制心肌纖維化，發(fā)揮心臟保護(hù)作用［29］。此外其還可通過促進(jìn)巨噬細(xì)胞由M1 型向M2 型轉(zhuǎn)化，抑制α-平滑肌肌動(dòng)蛋白、連接組織生長(zhǎng)因子、基質(zhì)金屬蛋白酶2、人纖維母細(xì)胞激活等發(fā)揮抗心肌纖維化作用［30-31］。

3.3 改變心臟能量供應(yīng)

正常情況下，心臟可靈活選擇能量底物供能。糖尿病患者心臟能量代謝受損，心臟靈活選擇能量底物的能力下降。研究［27］表明，SGLT2i 可減少腎臟對(duì)酮體的排泄，升高體內(nèi)β-羥基丁酸水平。心肌在高血酮狀態(tài)下優(yōu)先利用β-羥基丁酸供能而非游離脂肪酸［32］。酮體氧化不僅可以改善心臟氧化應(yīng)激，增加細(xì)胞內(nèi)ATP 水解提供的能量，還可以減少線粒體氧化應(yīng)激，提高線粒體效能，穩(wěn)定細(xì)胞膜電位，減少心律失常事件發(fā)生。SGLT2i 這一作用使心臟收縮增強(qiáng)，心衰風(fēng)險(xiǎn)降低，從而發(fā)揮心血管保護(hù)作用。

3.4 其他途徑

除上述作用外，SGLT2i還可通過影響電解質(zhì)［33］、降低血液尿酸水平等發(fā)揮心血管保護(hù)作用。

4 總結(jié)

綜上，SGLT2i有明確心血管保護(hù)作用。SGLT2i可顯著降低T2DM 患者全因死亡率；但若要全面比較SGLT2i與其他降糖藥在真實(shí)世界中降低全因死亡率方面的作用，還需完善RCT 研究，進(jìn)行頭對(duì)頭比較。不同SGLT2i在降低T2DM 患者M(jìn)ACE 風(fēng)險(xiǎn)方面有不同程度的作用，可能原因是各研究的納入標(biāo)準(zhǔn)及基線資料不盡相同；但就其中最重要的心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)而言，各研究均顯示SGLT2i 可降低T2DM 患者心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)，但目前暫無研究比較SGLT2i 與傳統(tǒng)降糖藥在降低心血管疾病死亡方面的獲益。各研究已發(fā)現(xiàn)SGLT2i 不僅能預(yù)防心衰，甚至可能延緩心衰進(jìn)展。若要完全證實(shí)SGLT2i 對(duì)心衰的作用，還需觀察其對(duì)射血分?jǐn)?shù)保留型和射血分?jǐn)?shù)中間型心衰患者的影響。SGLT2i 在TDM 患者中發(fā)揮作用的機(jī)制， 除降糖作用外，還可能與其降低心臟前后負(fù)荷、改善血流動(dòng)力學(xué)、抗心肌纖維化、改變心臟能量供應(yīng)等有關(guān)。

雖然SGLT2i 相關(guān)研究還存在不足，但隨著對(duì)其心血管保護(hù)作用的深入研究，未來SGLT2i 必將在心血管領(lǐng)域發(fā)揮越來越重要的作用。在應(yīng)用SGLT2i 時(shí)應(yīng)權(quán)衡利弊，避免酮癥酸中毒、泌尿生殖系統(tǒng)感染、低血壓等不良事件發(fā)生。