李忱陽，宋怡然，張曉嵐

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院消化內(nèi)科，河北 石家莊 050000)

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)包括克羅恩病(Crohn′s disease,CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)，是一種病因和發(fā)病機(jī)制至今尚不十分清楚的非特異性腸道疾病，目前認(rèn)為腸黏膜免疫異常是其主要發(fā)病機(jī)制。因此，免疫抑制藥物是其主要治療藥物。英國目前有0.8%的人患有IBD(約524 000例患者)，但是在過去3年中，只有44%的患者就診。在新型冠狀病毒大流行的疫情之下，對新型冠狀病毒對IBD的影響和不良反應(yīng)的擔(dān)心、對二級醫(yī)療照護(hù)的不了解，可致就診的IBD患者更少。因此，需要采取涵蓋一級和二級醫(yī)療系統(tǒng)的綜合措施，盡一切努力保護(hù)IBD患者的安全[1]。

1 新型冠狀病毒與IBD

免疫抑制對2019年冠狀病毒病(corons virus disease,COVID-19)疾病嚴(yán)重程度的影響尚不清楚，但已知的與入院時新型冠狀病毒肺炎死亡率相關(guān)的預(yù)測因子是年齡較大(OR=1.10；95%CI：1.03～1.17)、較高的序貫器官衰竭評估評分(OR=5.65；95%CI：2.61～12.23)、D-二聚體>1 mg/L(OR=18.42；95%CI：2.64～128.55)[2]。此外，吸煙及高血壓、血管疾病、糖尿病等合并癥，尤其是男性，與不良預(yù)后有關(guān)。使用非甾體類抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)時，由呼吸道感染引起的長期疾病和并發(fā)癥可能更常見，但目前尚無關(guān)于COVID-19的數(shù)據(jù)；而且NSAIDs也與IBD的復(fù)發(fā)相關(guān)，因此，推薦對乙酰氨基酚作為一線鎮(zhèn)痛/解熱藥物[3]。

冠狀病毒流行病學(xué)監(jiān)測排除研究(Surveillance Epidemiology of Coronavirus Under Research Exclusion,SECURE)-IBD登記處，報(bào)告了236例合并COVID-19肺炎的IBD患者(137例CD，94例UC，5例IBD未分類)，54%為男性，其中64例住院，11例死亡[4]。在11例死亡患者的用藥情況：5例患者接受美沙拉嗪單藥治療或不接受治療；4例患者接受類固醇單藥治療或聯(lián)合治療；最年輕的死亡患者年齡為33歲，該患者接受阿達(dá)木單抗、硫唑嘌呤和潑尼松龍聯(lián)合治療。

“社交距離”和“屏蔽防護(hù)”是減少人群傳播和保護(hù)高危人群的重要措施。英國胃腸病學(xué)會(British Society of Gastroenterology,BSG)成立了一個全英炎癥性腸病-新型冠狀病毒工作組，該工作組將新型冠狀病毒相關(guān)不良預(yù)后的患者風(fēng)險定義為最高、中度和最低風(fēng)險三個類別(表1)。歸類為最高風(fēng)險的患者接受“屏蔽防護(hù)”，這是最嚴(yán)格的隔離形式；建議中度風(fēng)險組更加嚴(yán)格地遵守政府關(guān)于社交距離的要求。強(qiáng)調(diào)，無論風(fēng)險分層如何，所有患者仍應(yīng)輸注生物制劑。以下幾點(diǎn)值得注意：①英國政府建議，對于COVID-19嚴(yán)重疾病風(fēng)險增加但未達(dá)到最高風(fēng)險的人群，在應(yīng)用社交距離建議時應(yīng)特別嚴(yán)格。②在開始使用生物制劑后6周內(nèi)，無論在生物制劑之前是否同時使用免疫調(diào)節(jié)劑或全身類固醇的患者應(yīng)被歸類為風(fēng)險最高(需要屏蔽)，6周后，如果不符合其他最高風(fēng)險標(biāo)準(zhǔn)，可以進(jìn)入“中等”風(fēng)險類別。③在病情穩(wěn)定的患者中，生物制劑聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑，較單一用藥，可能會增加感染的風(fēng)險。④已停用生物制劑或免疫調(diào)節(jié)劑的患者應(yīng)列入其治療前的風(fēng)險類別，且保持3個月，建議在停藥3個月后才考慮改變患者的風(fēng)險類別；對于半衰期更短的藥物(如托法替尼)，建議臨床醫(yī)生審慎決定。⑤大多數(shù)IBD患者屬于中度風(fēng)險或最低風(fēng)險人群。由于很少或沒有特定于新型冠狀病毒的證據(jù)，“最高風(fēng)險”人群的界定并不明確。在風(fēng)險主要按IBD(患者和治療因素)確定的情況下，風(fēng)險類別的確定是一個動態(tài)的過程，即在新型冠狀病毒大流行期間，患者的風(fēng)險類別可能會發(fā)生轉(zhuǎn)變。⑥目前尚未提出關(guān)于IBD和妊娠的具體建議，鼓勵I(lǐng)BD孕婦遵循英國政府就普通孕婦提供的準(zhǔn)則。

表1 炎癥性腸病患者的嚴(yán)重新型冠狀病毒風(fēng)險分層為最高、中度和最低風(fēng)險類別

英國衛(wèi)生部要求當(dāng)?shù)囟夅t(yī)療系統(tǒng)的IBD服務(wù)體系提供患者的詳細(xì)細(xì)節(jié)，以確定哪些患者面臨最高風(fēng)險。采用實(shí)用的方法識別最高風(fēng)險組中的個人：①在可行的情況下，對國家數(shù)據(jù)集進(jìn)行詢問，以確定“最高風(fēng)險”患者；②通過英國BSG、克羅恩病和結(jié)腸炎工作流程與患者直接溝通；③患者可以自我識別為相應(yīng)的風(fēng)險組(https://www.ib-dregistry.org.uk/covid-19)和/或聯(lián)系其當(dāng)?shù)豂BD團(tuán)隊(duì)(最好通過電子郵件)；④二級醫(yī)療系統(tǒng)IBD團(tuán)隊(duì)將向國家衛(wèi)生服務(wù)體系(National Health Service,NHS)提供患者詳細(xì)信息。

自我識別工具是一種務(wù)實(shí)的解決方案，通過與IBD登記處合作，利用表1中的信息開發(fā)所得，用于從英國IBD患者獲取最新信息，并最大限度地提高識別最高風(fēng)險組患者的能力。英國政府就公共場所和醫(yī)院佩戴口罩開展了大量活動，BSG建議公眾遵循政府關(guān)于這方面的最新建議。對IBD患者的建議見表2。

2 一級和二級醫(yī)療實(shí)踐的變更

為應(yīng)對COVID-19的嚴(yán)重感染，醫(yī)院的醫(yī)療服務(wù)工作必須重組，包括暫停擇期工作以便為急癥患者最大程度地配備人員、安排場所；要確保遠(yuǎn)程醫(yī)療服務(wù)的快速建立不會對初級保健產(chǎn)生不利影響(如靜脈采血和藥物處方)；在可能的情況下支持員工在家工作，以盡量減少接觸病毒；應(yīng)盡量減少員工之間的面對面會議，特別是在密閉空間內(nèi)，并在必要時避免讓員工近距離接觸?？墒褂肕icrosoft Teams、WebEx和Zoom等應(yīng)用程序進(jìn)行線上會議。

2.1IBD護(hù)士的電話、電子郵箱服務(wù)熱線 為了管理和幫助IBD患者，應(yīng)提供最基本的服務(wù)，包括提供電話、電子郵箱服務(wù)熱線，以便于向疾病發(fā)作的患者提供幫助，并回答關(guān)于免疫抑制劑、生物制劑應(yīng)用方面遇到的問題。理想情況下，應(yīng)安排護(hù)理團(tuán)隊(duì)的1名成員在家辦公，以確保上述服務(wù)的完美實(shí)施，并開展適當(dāng)?shù)母呒墕栐\，從而為臨床決策過程提供依據(jù)，并減輕一級和二級醫(yī)療機(jī)構(gòu)的負(fù)擔(dān)。

2.2門診 盡可能通過電話或遠(yuǎn)程醫(yī)療系統(tǒng)進(jìn)行預(yù)約。常規(guī)血液檢查可推遲至病情有所改善后進(jìn)行；糞便鈣衛(wèi)蛋白(faecal calprotectin,FC)檢測是內(nèi)窺鏡檢查的一種潛在替代方法，可考慮引入護(hù)理點(diǎn)進(jìn)行FC檢測，即在高風(fēng)險的新患者、復(fù)發(fā)患者和出院時進(jìn)行檢測，每2～3個月檢測1次。但是，應(yīng)該注意，如果糞便中存在病毒，其結(jié)果可能不準(zhǔn)確。鑒于內(nèi)窺鏡檢查傳播疾病的風(fēng)險較大，更推薦聯(lián)合應(yīng)用FC和疾病活動指數(shù)評估病情、指導(dǎo)治療決策。

2.3新IBD患者 根據(jù)2020年3月26日發(fā)布的聯(lián)合咨詢組/BSG內(nèi)窺鏡檢查指南，所有非緊急內(nèi)窺鏡檢查應(yīng)立即停止，所以，應(yīng)仔細(xì)進(jìn)行個案討論，以確定對最緊急的疑似新IBD病例進(jìn)行診斷性內(nèi)窺鏡檢查的最佳時間。如果IBD中心在評估新的IBD患者時被延誤，應(yīng)采用電話分流系統(tǒng)評估臨床緊急情況。

2.4緊急門診復(fù)查 可能需要住院的患者應(yīng)繼續(xù)及時接受評估，這項(xiàng)工作應(yīng)在遠(yuǎn)離COVID-19評估區(qū)域的最合適地點(diǎn)進(jìn)行。應(yīng)考慮為數(shù)量有限的即將住院的高風(fēng)險患者提供日常的 “突發(fā)門診”(如果可能，采用線上診治)。盡可能限制其去醫(yī)院，并在地理位置上限制患者在醫(yī)院周邊逗留。

表2 新型冠狀病毒大流行期間對炎癥性腸病患者的10大建議

3 IBD患者藥物應(yīng)用的原則與管理

平衡免疫抑制藥物和生物制劑應(yīng)用的風(fēng)險以及與活動性疾病相關(guān)的風(fēng)險。盡管藥物的免疫抑制作用可能在停止治療后仍可持續(xù)數(shù)周或數(shù)月，依然建議患者在沒有與IBD團(tuán)隊(duì)討論的情況下，不要停止或減少藥物治療，因?yàn)檫@會導(dǎo)致面臨需要類固醇或其他額外免疫抑制或住院治療的突發(fā)風(fēng)險。推薦指定1名有經(jīng)驗(yàn)的資深人士監(jiān)督血液測試、生物制劑的啟動和開生物制劑處方，并相應(yīng)幫助患者。將任何與監(jiān)測血液測試相關(guān)的治療減少到最低安全頻率。

應(yīng)確定行政支持，以確保皮下生物制劑處方被及時送到家庭護(hù)理。患者應(yīng)該得到幫助熱線的詳細(xì)信息，以便安排有關(guān)延遲分娩的咨詢。在大流行期間維持有效的輸液服務(wù)應(yīng)該是一個優(yōu)先事項(xiàng)。由于缺乏IBD藥物對新型冠狀病毒進(jìn)程的影響的數(shù)據(jù)，鼓勵向國際登記處(SECURE-IBD，https://covidibd.org)報(bào)告確診病例。

BSG與國際炎癥性腸病研究組織和歐洲克羅恩病和結(jié)腸炎組織達(dá)成一致，強(qiáng)烈建議：①患者應(yīng)繼續(xù)接受自身的現(xiàn)有藥物治療，不要停藥；②應(yīng)維持注射治療(英夫利昔單抗、維得利珠單抗、烏司奴單抗、阿達(dá)木單抗、賽妥珠單抗和戈利木單抗)的可獲得性，而不考慮風(fēng)險類別、距離和隔離建議；③應(yīng)優(yōu)先維持輸注間隔服務(wù)(保持適當(dāng)?shù)纳缃痪嚯x)，以防止治療性疫情爆發(fā)、入院和免疫原性風(fēng)險增加；④對于IBD患者，應(yīng)優(yōu)先維持皮下注射藥物的家庭護(hù)理服務(wù)。

3.1皮質(zhì)類固醇 ①在潑尼松龍劑量≥20 mg/d的情況下，應(yīng)盡量避免使用，但對于那些應(yīng)遵守“屏蔽防護(hù)”的患者來說，仍然是必要的；②大劑量皮質(zhì)類固醇是IBD和膿毒血癥患者呼吸道感染和機(jī)會性感染的公認(rèn)危險因素，且加重新型冠狀病毒肺炎病情[5]，如可能，應(yīng)考慮快速減量(10 mg/周)，這必須與通過過快減少劑量而延長全部類固醇暴露的風(fēng)險相平衡；③不得在無指征的情況下突然停用；④考慮采用布地奈德(9 mg/d，8周)或倍氯米松(5 mg/d，4周)治療復(fù)發(fā)性UC(治療2周后的評估非常重要)；⑤考慮采用完全腸內(nèi)營養(yǎng)治療復(fù)發(fā)性CD患者；⑥考慮采用布地奈德(9 mg/d，8周)治療活動期小腸和回盲腸CD。

3.2免疫調(diào)節(jié)劑 目前沒有證據(jù)表明免疫抑制劑(硫唑嘌呤、巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、甲氨蝶呤、他克莫司、霉酚酸酯)增加新型冠狀病毒感染的風(fēng)險。啟動單一療法可能不恰當(dāng)；與生物制劑的聯(lián)合療法應(yīng)在仔細(xì)討論風(fēng)險與獲益的基礎(chǔ)上進(jìn)行。但對于>60歲或患有嚴(yán)重合并癥且持續(xù)使用巰嘌呤類藥物緩解的患者，在與其IBD團(tuán)隊(duì)進(jìn)行討論后，可考慮停用。

3.3抗腫瘤壞死因子療法(英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗、戈利木單抗、賽妥珠單抗) 目前沒有證據(jù)表明抗腫瘤壞死因子療法增加新型冠狀病毒感染的風(fēng)險，可考慮啟動單藥治療(阿達(dá)木單抗可促進(jìn)家庭護(hù)理，降低相對于英夫利昔單抗的免疫原性風(fēng)險)。如果可能，應(yīng)進(jìn)行早期治療藥物監(jiān)測，必要時強(qiáng)調(diào)應(yīng)用適于后期聯(lián)合免疫抑制治療的藥物。不建議強(qiáng)制將靜脈注射轉(zhuǎn)為皮下注射。

3.4抗白細(xì)胞介素12/23p40療法(烏司奴單抗) 目前沒有證據(jù)表明烏司奴單抗增加新型冠狀病毒感染的風(fēng)險，烏司奴單抗的優(yōu)點(diǎn)之一是一次性靜脈輸注誘導(dǎo)劑量，然后皮下注射用于維持治療。

3.5抗α4β7整合素療法(維得利珠單抗) 目前沒有證據(jù)表明維得利珠單抗增加新型冠狀病毒感染的風(fēng)險，也不太可能增加新型冠狀病毒肺炎并發(fā)癥的風(fēng)險。

3.6Janus激酶抑制劑(托法替尼) 目前沒有證據(jù)表明托法替尼增加新型冠狀病毒感染的風(fēng)險。

3.75-氨基水楊酸制劑(美沙拉嗪) 目前沒有證據(jù)表明5-氨基水楊酸制劑增加新型冠狀病毒感染的風(fēng)險。因此，對于癥狀沒有得到控制的UC患者，5-氨基水楊酸制劑的口服劑量應(yīng)在聯(lián)合或不聯(lián)合局部5-氨基水楊酸制劑的情況下進(jìn)行優(yōu)化。

4 其他醫(yī)療服務(wù)及注意事項(xiàng)

可以通過線上診所實(shí)現(xiàn)疾病活動的遠(yuǎn)程監(jiān)測，在離醫(yī)院較遠(yuǎn)的地點(diǎn)進(jìn)行血液學(xué)檢測，并在條件許可的情況下配備標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室或護(hù)理點(diǎn)行FC監(jiān)測。輸液服務(wù)是優(yōu)先考慮的領(lǐng)域，如果可能，考慮移至“清潔”區(qū)域，或有其他通道的設(shè)施，避免需要通過主要醫(yī)院。不再允許探視。如果患者出現(xiàn)COVID-19癥狀，不應(yīng)參加輸液，并在可能的情況下在抵達(dá)時篩查癥狀和發(fā)熱?；颊咧g應(yīng)間隔2 m，如有可能，應(yīng)設(shè)有專用的單獨(dú)等候區(qū)。應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行到達(dá)時的洗手策略?；颊咧g的輸液椅應(yīng)適當(dāng)清潔。腸外電解質(zhì)和鐵替代治療只用于緊急情況。

4.1內(nèi)窺鏡檢查 BSG提供了有關(guān)內(nèi)窺鏡檢查、新型冠狀病毒方面的獨(dú)立指南(https://www.bsg.org.uk/ covid-19-advice/)。IBD內(nèi)窺鏡監(jiān)測程序應(yīng)該推遲，IBD疾病范圍的評估應(yīng)優(yōu)先進(jìn)行，可選擇生物標(biāo)志物、醫(yī)學(xué)影像學(xué)和膠囊內(nèi)窺鏡等方法。

4.2影像學(xué)檢查 門診影像學(xué)檢查的能力可能會降低，應(yīng)該在個別醫(yī)院討論如何進(jìn)行影像學(xué)檢查。在新型冠狀病毒大流行期間，可獲得的影像學(xué)檢查手段可能有所不同，這可能影響IBD患者的選擇。

4.3手術(shù)問題 在大多數(shù)IBD中心，擇期手術(shù)已被推遲。在可能的情況下，肛周膿毒癥應(yīng)作為1 d的病例程序緊急處理；復(fù)雜的IBD手術(shù)盡可能推遲，并且應(yīng)定期舉行多學(xué)科MDT討論進(jìn)一步?jīng)Q定手術(shù)事宜。緊急程序(如急性重癥UC患者行結(jié)腸次全切除術(shù)、CD患者行腸道切除以控制穿透性病變)將繼續(xù)作為常規(guī)護(hù)理的一部分。在COVID-19大流行的背景下，依然要考慮選擇術(shù)后的治療措施以預(yù)防復(fù)發(fā)。如果亞急性梗阻癥狀需要進(jìn)行手術(shù)，可采用部分或完全腸內(nèi)營養(yǎng)以避免或推遲手術(shù)。

4.4臨床試驗(yàn) 國家衛(wèi)生研究所(National Institute for Health Research,NIHR)和首席科學(xué)家辦公室(Chief Scientist Office,CSO)制定了臨床試驗(yàn)管理指南，并定期更新。疫情之下，許多臨床試驗(yàn)已被終止。如果沒有被終止，參與者篩選、招募和隨訪(對于已經(jīng)招募的參與者)應(yīng)在當(dāng)?shù)匾患墮C(jī)構(gòu)審查是否適宜。接受通過其他方式無法獲得的試驗(yàn)藥物而避免手術(shù)和/或皮質(zhì)類固醇的應(yīng)用時，必須權(quán)衡面對面就診的風(fēng)險以及臨床試驗(yàn)藥物對COVID-19病程的未知影響。在可能的情況下，試驗(yàn)訪視應(yīng)在線上進(jìn)行；如非必要，去醫(yī)院就診的訪視應(yīng)推遲。應(yīng)向相關(guān)監(jiān)管機(jī)構(gòu)修訂議定書，由于正式批準(zhǔn)可能會大大延遲，應(yīng)及時征求研究和開發(fā)主管的意見，以最大程度保護(hù)參與者。對盲法試驗(yàn)要給予特別關(guān)注，當(dāng)信息將影響參與者的治療，或正在考慮對新型冠狀病毒進(jìn)行評估和管理時，首席研究人員應(yīng)對參與者失盲有所準(zhǔn)備，此外，也應(yīng)向可能正在服用安慰劑、不需要自我隔離或不需要保持社交距離的患者強(qiáng)調(diào)這一點(diǎn)，以避免更多的患者退出研究。

5 結(jié) 論

新型冠狀病毒大流行給全球醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)帶來了前所未有的挑戰(zhàn)。IBD團(tuán)隊(duì)必須在這個快速發(fā)展的新領(lǐng)域中表現(xiàn)出持久的適應(yīng)性，其中，團(tuán)結(jié)協(xié)作至關(guān)重要，以確保充分利用現(xiàn)有的知識、思路，為IBD患者提供最佳的服務(wù)，并為新的管理措施提供依據(jù)。