[摘要]"目的 探討終末期腎?。‥SRD）病人血清骨橋蛋白（OPN）水平與冠狀動(dòng)脈鈣化的相關(guān)性。方法 選取2016年1月—2019年12月在青島大學(xué)附屬醫(yī)院接受冠狀動(dòng)脈造影和血管內(nèi)超聲（IVUS）檢查的ESRD病人48例。按照冠狀動(dòng)脈鈣化指數(shù)（CalcIndex）分為無(wú)鈣化組、輕度鈣化組（CalcIndex≤0.14）和重度鈣化組（CalcIndex>0.14）。比較各組臨床資料，包括性別、年齡、透析齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、既往史（高血壓病史、糖尿病病史、吸煙史和服用鈣劑史）以及C反應(yīng)蛋白（CRP）、糖化血紅蛋白、血磷、血鈣、甲狀旁腺激素（iPTH）和堿性磷酸酶（ALP）等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，分析OPN水平與鈣磷相關(guān)參數(shù)的相關(guān)性;采用非條件Logistic回歸分析冠狀動(dòng)脈鈣化的危險(xiǎn)因素;采用受試者工作特征（ROC）曲線(xiàn)評(píng)價(jià)OPN在冠狀動(dòng)脈鈣化診斷中的價(jià)值。結(jié)果 與輕度鈣化組相比，重度鈣化組病人的年齡、透析齡、高血壓病史、糖尿病病史、服用鈣劑史、CRP、糖化血紅蛋白、血磷、iPTH、鈣磷乘積和ALP水平顯著增高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=3.47～6.48，χ2=3.19～3.28，H=4.32～6.43，P<0.05）。隨著冠狀動(dòng)脈鈣化程度的加重，ESRD病人血清OPN水平顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=6.54，P<0.05）。ESRD病人血清OPN水平與血磷、鈣磷乘積、iPTH以及ALP均呈正相關(guān)（r=0.201～0.399，P<0.05），而與血鈣無(wú)相關(guān)性。Logistic回歸分析顯示，透析齡、血磷、iPTH、鈣磷乘積和血清OPN水平是ESRD病人發(fā)生冠狀動(dòng)脈鈣化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。ROC曲線(xiàn)分析顯示，血清OPN水平診斷冠狀動(dòng)脈鈣化的曲線(xiàn)下面積為0.947（95%CI=0.882～0.981，P<0.01），當(dāng)檢測(cè)的截點(diǎn)為81.73 ng/L時(shí)，其診斷靈敏度和特異度分別為72.5%和75.9%。結(jié)論 伴有冠狀動(dòng)脈鈣化的ESRD病人血清OPN水平顯著升高，血清OPN水平是ESRD病人發(fā)生冠狀動(dòng)脈鈣化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可作為反映冠狀動(dòng)脈鈣化的潛在生物學(xué)標(biāo)志物。

[關(guān)鍵詞]"腎功能衰竭，慢性;骨橋蛋白質(zhì);冠狀血管;血管鈣化;生物標(biāo)記

[中圖分類(lèi)號(hào)]"R692.5

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]"A

[文章編號(hào)]"2096-5532（2021）04-0517-05

慢性腎臟?。–KD）病人，尤其是終末期腎?。‥SRD）病人，作為一類(lèi)特殊的人群，其心血管疾病、心血管事件以及全因死亡率顯著增加[1]。越來(lái)越多的證據(jù)表明，冠狀動(dòng)脈疾病是引起心血管事件以及全因死亡率增加的重要機(jī)制之一[2]。冠狀動(dòng)脈鈣化作為冠狀動(dòng)脈疾病關(guān)鍵的病理改變，與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)，是心血管事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]。有研究表明，CKD病人冠狀動(dòng)脈鈣化發(fā)生率高達(dá)76.5%，且伴冠狀動(dòng)脈鈣化病人疾病進(jìn)展快，預(yù)后差[4]。因此，探討CKD疾病背景下的冠狀動(dòng)脈鈣化病理生理過(guò)程具有十分重要的臨床意義。

血管內(nèi)超聲（IVUS）可實(shí)時(shí)顯示冠狀動(dòng)脈管腔、管壁成像，以及動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的大小、組成成分和分布，精確評(píng)估冠狀動(dòng)脈病變情況[5]。骨橋蛋白（OPN）是一種小分子整合素結(jié)合配體（N-連接糖蛋白），主要表達(dá)于血管細(xì)胞和多種免疫細(xì)胞，可橋連細(xì)胞和基質(zhì)無(wú)機(jī)物，在包括血管鈣化在內(nèi)的眾多病理生理過(guò)程中起至關(guān)重要的作用[6-7]。本研究通過(guò)IVUS評(píng)估冠狀動(dòng)脈鈣化情況，探討ESRD病人血清OPN水平與冠狀動(dòng)脈鈣化的關(guān)系，為指導(dǎo)其臨床診斷和治療提供理論依據(jù)。

1"資料與方法

1.1"研究對(duì)象

2016年1月—2019年12月，選取在青島大學(xué)附屬醫(yī)院血液凈化中心接受冠狀動(dòng)脈造影和IVUS檢查的維持性血液透析和維持性腹膜透析病人48例。排除標(biāo)準(zhǔn)：①?lài)?yán)重感染者;②冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后支架再狹窄者;③有冠狀動(dòng)脈旁路移植手術(shù)史者;④近半年長(zhǎng)期服用影響骨代謝藥物病人。入選病人的透析時(shí)間均大于6個(gè)月。血液透析方案：每周規(guī)律血液透析3次，每次4 h;腹膜透析方案：日間非臥床腹膜透析（CAPD）。按照冠狀動(dòng)脈鈣化指數(shù)（CalcIndex）再將病人分為無(wú)鈣化組、輕度鈣化組（CalcIndex≤0.14）以及重度鈣化組（CalcIndex>0.14）[8-9]。本研究經(jīng)青島大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有病人均簽署知情同意書(shū)。

1.2"研究方法

1.2.1"資料收集"收集研究對(duì)象的臨床資料，包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、透析齡、既往史（高血壓病史、糖尿病病史、吸煙史和服用鈣劑史）以及血紅蛋白（Hb）、清蛋白（ALB）、三酰甘油（TG）、膽固醇（CH）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、尿酸（UA）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、糖化血紅蛋白（HbA1C）、血磷、血鈣、堿性磷酸酶（ALP）、甲狀旁腺激素（iPTH）等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。計(jì)算鈣磷乘積;當(dāng)ALB低于40 g/L時(shí)對(duì)血鈣進(jìn)行校正，校正公式為：校正血鈣=測(cè)量血鈣值+（40-ALB）×0.02。

1.2.2"OPN測(cè)定"所有研究對(duì)象均于入院第2天晨起空腹采集肘靜脈血5 mL（標(biāo)本采集過(guò)程避免溶血），置于生化管內(nèi)，在4 ℃下以3 000 r/min離心10 min，小心吸取上清液置于EP管內(nèi)，-80 ℃保存待測(cè)。應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）方法檢測(cè)血清中OPN水平。所用試劑盒為人OPN ELISA試劑盒（abcam公司，ab100618），嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.2.3"IVUS檢查"經(jīng)橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈置入6F指引導(dǎo)管至冠狀動(dòng)脈口，送入經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)血管成形術(shù)導(dǎo)絲至冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端，將超聲導(dǎo)管（應(yīng)用美國(guó)Boston Scientific Lab IVUS診斷儀）沿此導(dǎo)絲送至病變的遠(yuǎn)端，然后使用機(jī)械回撤裝置以0.5 mm/s速度自動(dòng)回撤超聲導(dǎo)管，同時(shí)進(jìn)行超聲檢測(cè)。根據(jù)美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)和歐洲心臟病協(xié)會(huì)冠狀動(dòng)脈IVUS的檢測(cè)指南進(jìn)行檢測(cè)。檢測(cè)指標(biāo)包括：鈣化位置、最大鈣化弧、總鈣化弧、對(duì)向管腔壁至鈣化邊緣距離、管腔面積、最大管腔直徑、最小管腔直徑、平均管腔直徑及管腔偏心指數(shù)等。采用QIvus iMap Basic Viewer軟件，于心臟舒張末期、最狹窄血管橫截面進(jìn)行定量分析。根據(jù)IVUS檢查結(jié)果，計(jì)算CalcIndex，CalcIndex=病變段鈣化長(zhǎng)度/（病變總長(zhǎng)度×最大鈣化角度/360°）。

1.3"統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以X2±s形式表示，符合方差齊性者整體檢驗(yàn)采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用SNK法;非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)以及四分位數(shù)（M（P25，P75））表示，整體檢驗(yàn)采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)，組間兩兩比較采用Nemenyi檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分?jǐn)?shù)表示，整體檢驗(yàn)采用卡方檢驗(yàn)，組間比較采用Bonferroni校正法。正態(tài)分布的計(jì)量資料相關(guān)性檢驗(yàn)采用Pearson相關(guān)分析，非正態(tài)分布計(jì)量資料相關(guān)性檢驗(yàn)采用Spearman相關(guān)分析。采用非條件Logistic回歸分析冠狀動(dòng)脈鈣化的危險(xiǎn)因素。采用受試者工作特征（ROC）曲線(xiàn)評(píng)價(jià)血清OPN水平在冠狀動(dòng)脈鈣化診斷中的價(jià)值。所有假設(shè)檢驗(yàn)置信水平均為α=0.05。

2"結(jié)"果

2.1"各組臨床資料比較

隨著ESRD病人冠狀動(dòng)脈鈣化的加重，年齡、透析齡、高血壓病史、糖尿病病史、服用鈣劑史、CRP、HbA1C、血磷、iPTH、鈣磷乘積和ALP水平顯著增高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=3.47～6.48，χ2=3.19～3.28，H=4.32～6.43，P<0.05）;各組性別、BMI、吸煙史、Hb、ALB、血脂、UA以及校正血鈣比較差異無(wú)顯著性（P>0.05）。見(jiàn)表1。

2.2"各組血清OPN水平比較

無(wú)鈣化組、輕度鈣化組和重度鈣化組的血清OPN水平分別為（61.45±8.28）、（81.73±11.97）和（128.28±23.92）μg/L，3組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=6.54，P<0.01）。輕度鈣化組和重度鈣化組血清OPN水平顯著高于無(wú)鈣化組（q=4.15、6.77，P<0.01），重度鈣化組顯著高于輕度鈣化組（q=5.43，P<0.01）。

2.3"ESRD病人OPN水平與鈣磷相關(guān)參數(shù)相關(guān)性

Pearson或Spearman相關(guān)分析顯示，ESRD病人血清OPN水平與血磷（r=0.399，P<0.05）、鈣磷乘積（r=0.298，P<0.05）、iPTH（r=0.328，P<0.05）以及ALP（r=0.201，P<0.05）均呈正相關(guān)，而與血鈣（r=0.104，P>0.05）無(wú)相關(guān)性。

2.4"ESRD病人發(fā)生冠狀動(dòng)脈鈣化的危險(xiǎn)因素

以性別、年齡、透析齡、BMI、高血壓病史、糖尿病病史、吸煙史、服用鈣劑史以及TG、CH、LDL、HDL、CRP、Hb、UA、ALB、HbA1C、血磷、校正血鈣、iPTH、鈣磷乘積、ALP和OPN水平等作為自變量，進(jìn)行非條件Logistic回歸分析，分析結(jié)果顯示，透析齡、血磷、iPTH、鈣磷乘積和血清OPN水平是ESRD病人發(fā)生冠狀動(dòng)脈鈣化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表2。

2.5"血清OPN水平在ESRD病人冠狀動(dòng)脈鈣化診斷中的價(jià)值

ROC曲線(xiàn)分析顯示，血清OPN水平診斷冠狀動(dòng)脈鈣化的曲線(xiàn)下面積為0.947（95%CI=0.882～0.981，P<0.01），當(dāng)檢測(cè)值的截點(diǎn)為81.73 ng/L時(shí)，其診斷靈敏度和特異度分別為72.5%和75.9%。見(jiàn)圖1。

3"討"論

血管鈣化是CKD病人血管病變最常見(jiàn)的表現(xiàn)，亦是心血管事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究表明，OPN在血管鈣化發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮至關(guān)重要的作用，但其在ESRD透析病人冠狀動(dòng)脈鈣化中的作用尚不明確。本研究結(jié)果顯示，伴有冠狀動(dòng)脈鈣化的ESRD透析病人血清OPN表達(dá)水平較無(wú)冠狀動(dòng)脈鈣化者顯著升高，而且OPN表達(dá)水平隨冠狀動(dòng)脈鈣化程度的加重而升高。進(jìn)一步研究結(jié)果顯示，血清OPN水平與血磷、鈣磷乘積、iPTH以及ALP有著顯著的相關(guān)性，而且是ESRD病人發(fā)生冠狀動(dòng)脈鈣化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可以作為反映ESRD病人冠狀動(dòng)脈鈣化的有效標(biāo)志物。因此，本研究對(duì)早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)ESRD病人冠狀動(dòng)脈鈣化具有十分重要的臨床價(jià)值。

作為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的重要組成成分，鈣化是冠狀動(dòng)脈血管病變的特征性表現(xiàn)，可以導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂和血栓形成，可作為預(yù)測(cè)ESRD病人高病死率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]。臨床上一般使用CT和冠狀動(dòng)脈造影檢查冠狀動(dòng)脈鈣化是否發(fā)生，但這兩種檢查存在很多局限性。IVUS可實(shí)時(shí)顯示冠狀動(dòng)脈血管管腔、管壁成像，以及動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的大小、組成成分及分布情況。有研究表明，與冠狀動(dòng)脈造影檢查相比，IVUS能夠更好地評(píng)估病人鈣化病變血管管腔直徑、鈣化面積和鈣化弧度[11]，更加精確地評(píng)估冠狀動(dòng)脈病變情況。

目前，冠狀動(dòng)脈血管鈣化的發(fā)生機(jī)制仍不十分清楚。有研究表明，除了鈣、磷和iPTH等傳統(tǒng)致病因素外，冠狀動(dòng)脈血管鈣化的發(fā)生還與眾多其他因素有關(guān)，如ESRD病人顯著升高的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23、脂蛋白異常以及華法林和二磷酸鹽的不合理使用等[12-15]。然而，最近的證據(jù)表明，ESRD病人冠狀動(dòng)脈鈣化不是一個(gè)被動(dòng)的鈣質(zhì)沉積過(guò)程，而是一個(gè)由眾多細(xì)胞參與、過(guò)程十分精密的主動(dòng)調(diào)節(jié)過(guò)程[16]。越來(lái)越多的證據(jù)表明，OPN是動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)血管病變發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[17]。但是，OPN在ESRD病人冠狀動(dòng)脈鈣化中的確切作用仍然不明確。

OPN已被證實(shí)參與調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化、遷移以及凋亡等各種生理和病理生理過(guò)程[18]。近年來(lái)研究表明，OPN在腎臟病相關(guān)血管病變發(fā)生中發(fā)揮了重要作用。在正常腎臟中，OPN的表達(dá)水平很低;而在病變的腎臟中，腎小管細(xì)胞OPN的表達(dá)顯著增加[19]。ESRD病人主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞（SMC）以及動(dòng)脈粥樣硬化斑塊周?chē)木奘杉?xì)胞亦表達(dá)高水平的OPN[20-21]。更有臨床意義的是，ESRD病人血清OPN水平顯著升高[22]，且在促進(jìn)冠狀動(dòng)脈鈣化中發(fā)揮至關(guān)重要的作用[23]。有研究結(jié)果表明，透析病人血清能夠通過(guò)OPN促進(jìn)SMC礦物質(zhì)沉積和鈣化[24]，并且使用中和抗體特異性抑制OPN則可以顯著抑制頸動(dòng)脈內(nèi)皮剝脫大鼠新生內(nèi)膜的增厚。這些證據(jù)提示，OPN可能是引起ESRD病人冠狀動(dòng)脈鈣化的重要病理機(jī)制。

有研究表明，血清OPN水平可作為反映血管鈣化的生物標(biāo)志物[23]。本研究結(jié)果與之相一致。ABDALRHIM等[25]研究發(fā)現(xiàn)，OPN在血管鈣化和炎癥過(guò)程中起關(guān)鍵作用，且血漿中OPN水平與冠狀動(dòng)脈疾病密切相關(guān)。另一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，與非鈣化的心臟瓣膜相比，伴有鈣化的心臟瓣膜中OPN表達(dá)水平顯著增加[26]。以上證據(jù)表明，OPN水平可以反映冠狀動(dòng)脈疾病的存在和嚴(yán)重程度。

本研究的不足之處：樣本量較小;由于IVUS檢查時(shí)探頭必須通過(guò)病變，所以對(duì)于狹窄嚴(yán)重的病變，IVUS無(wú)法檢測(cè)，這導(dǎo)致一些嚴(yán)重的病變未能被統(tǒng)計(jì)，從而可能影響結(jié)果。

綜上所述，血清OPN水平在伴有冠狀動(dòng)脈鈣化的ESRD病人中顯著升高，且與冠狀動(dòng)脈鈣化的嚴(yán)重程度相關(guān)，是ESRD病人發(fā)生冠狀動(dòng)脈鈣化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可作為反映ESRD病人冠狀動(dòng)脈鈣化的有效標(biāo)志物。

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（本文編輯"馬偉平）