[摘要]"異染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良（MLD）作為一種罕見(jiàn)的遺傳性疾病，多與ARSA基因突變有關(guān)。近年發(fā)現(xiàn)其基因型與臨床表現(xiàn)有關(guān)。其影像學(xué)診斷及治療方面亦有新進(jìn)展。

[關(guān)鍵詞]"腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良，異染性;溶酶體貯積病，神經(jīng)系統(tǒng);腦苷脂硫酸酯酶;磁共振成像;綜述

[中圖分類號(hào)]"R742.89;R977.6

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]"A

[文章編號(hào)]"2096-5532（2021）04-0621-05

異染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良（MLD）是一種罕見(jiàn)的、常染色隱性遺傳的溶酶體貯積病[1]，通常由芳基硫酸酯酶A（ASA）缺乏所致，極少數(shù)與鞘脂激活蛋白B（SapB）缺乏有關(guān)[2-4]。MLD的發(fā)病率為1/（4～16）萬(wàn)活嬰[5-6]。早期診斷對(duì)于該病有重要意義[2]。本文將重點(diǎn)介紹近年來(lái)該病在影像學(xué)早期診斷評(píng)估及治療方面的研究進(jìn)展。

1"發(fā)病機(jī)制與致病基因

1.1"ASA與MLD

硫酸腦苷脂是髓鞘的重要組成部分[5，7]。ASA是水解硫酸腦苷脂3-O酯鍵的溶酶體硫酸酯酶[8]，其基因ARSA位于染色體22q13.33[3，5]。ASA缺乏會(huì)導(dǎo)致硫酸腦苷脂不能正常脫硫酸、沉積在溶酶體中，破壞中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）及周圍神經(jīng)系統(tǒng)（PNS）的髓鞘形成細(xì)胞[5，7]，由此產(chǎn)生的CNS和PNS進(jìn)展性脫髓鞘，是MLD的典型病理表現(xiàn)，受累組織在甲苯胺藍(lán)染色時(shí)表現(xiàn)為紅棕色的異染物質(zhì)[7]。已發(fā)現(xiàn)MLD病人腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞的損傷早于脫髓鞘的發(fā)生，提示小膠質(zhì)細(xì)胞可能參與疾病早期的病理生理過(guò)程[9]。

1.1.1"ARSA基因突變"目前文獻(xiàn)已報(bào)道ARSA基因突變超過(guò)260種[3]，多為錯(cuò)義突變（66.5%），另有蛋白質(zhì)移碼突變（12.0%）、剪接位點(diǎn)突變（6.5%），其他類型及無(wú)意義突變等[10]。最常見(jiàn)的3種是c.465+1Ggt;A（19.7%）、c.1283Cgt;T及c.542Tgt;G，合計(jì)占已報(bào)道突變數(shù)的36.9%[10]。

國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道的已知致病突變?nèi)?51G>A和296G>T、c.827Cgt;T和c.251Cgt;T以及c.467Ggt;A和c.960Ggt;A等[11-13]，均不是熱點(diǎn)突變;同時(shí)又報(bào)道了大量的新發(fā)突變，如c.887Ggt;T、c.911Cgt;T、c.1338dupC、c.179_180_dupCA以及c.622delC等[14-15]。有文獻(xiàn)報(bào)道在21例MLD的病人中發(fā)現(xiàn)了34種ARSA突變，含28種新發(fā)突變[16]。這提示國(guó)人MLD基因突變譜不同于西方人群。荷蘭的研究者也指出，在非高加索種族病人中有更多新發(fā)突變[17]。

1.1.2"ARSA假性缺乏等位基因"某些ARSA基因改變可導(dǎo)致ASA酶活性降低，但尚可滿足人體生理需要，不產(chǎn)生MLD癥狀，稱為假性缺乏等位基因[5-6]。文獻(xiàn)報(bào)道，ARSA假性缺乏等位基因的頻率在2%～8%[5，18]。

1.2"SapB與MLD

SapB是ASA的激活蛋白，是位于染色體10q22.1上的鞘脂激活蛋白原基因（PSAP）編碼的前體蛋白的裂解產(chǎn)物之一[2，10]。SapB缺乏也可導(dǎo)致硫酸腦苷脂分解障礙，引起MLD [2，19-20]。目前已報(bào)道64種PSAP突變[3]。

2"臨床表現(xiàn)

根據(jù)發(fā)病年齡分為3個(gè)亞型：晚嬰型（30個(gè)月前起病）、少年型（2.5～16.0歲起?。┖统扇诵停?6歲后起?。1，3，6]。少年型也可以6歲為界分為早期與晚期少年型[1，4]。

2.1"晚嬰型

最常見(jiàn)，占50%～60%。早期表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)能力下降，如無(wú)力、肌張力低、腱反射消失、共濟(jì)失調(diào)、步態(tài)異常等;可僅以PNS病變起病、數(shù)月至1年后才出現(xiàn)CNS癥狀;隨疾病進(jìn)展逐漸出現(xiàn)言語(yǔ)障礙、痙攣性癱瘓、智力下降等;晚期病兒視力、聽(tīng)力受損，可發(fā)生癲癇[1，6-7，21]。晚嬰型病兒的病程相對(duì)短，為3～10年[1，6]。

早期可有運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢和腦脊液蛋白升高，易誤診為吉蘭-巴雷綜合征或慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病[1，7]。

2.2"少年型

占20%～30%。早期少年型可先出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙，再出現(xiàn)行為異常;晚期少年型多以學(xué)習(xí)成績(jī)下降、行為異常起病，可被誤診為注意缺陷多動(dòng)障礙等精神心理疾病[1，7，22]，隨后出現(xiàn)言語(yǔ)、運(yùn)動(dòng)障礙?？捎休p度共濟(jì)失調(diào)和錐體束癥狀，以及腱反射減低等PNS病變的表現(xiàn)[1，6-7，23]。該型病兒的病程為10～20年[1，6]。

2.3"成人型

占10%～20%。首發(fā)癥狀常為智力和行為改變，如記憶力受損、情緒不穩(wěn)定等，無(wú)周圍神經(jīng)病或在晚期出現(xiàn)[7，21];亦可以運(yùn)動(dòng)障礙起病[2]。以精神癥狀首發(fā)者易被誤診為原發(fā)性精神病[3，22]。疾病進(jìn)展更慢，病程可達(dá)數(shù)十年[3，7]。

2.4"ARSA基因型與臨床表型的關(guān)系

MLD的臨床表現(xiàn)與基因型及酶活性密切相關(guān)[1，3]，酶活性越低，發(fā)病越早、病情越重[3]。晚嬰型通常為無(wú)效基因的純合子或雜合子（如c.465+1Ggt;A的純合子），無(wú)法表達(dá)任何有活性的ASA，導(dǎo)致疾病快速進(jìn)展[1，10]。少年型多由一個(gè)無(wú)效基因和一個(gè)可表達(dá)少量活性ASA的基因所構(gòu)成的雜合型（如c.465+1Ggt;A和c.1283Cgt;T的雜合子），其臨床表現(xiàn)介于晚嬰型與成人型之間[1，10]。成人型多為一對(duì)可以表達(dá)少量活性ASA的基因型（如c.1283Cgt;T的純合子），其體內(nèi)ASA活性為正常人的2%～4%，使得疾病晚發(fā)、病情遷延[1，5，10]。

既往曾認(rèn)為基因型與臨床表型的關(guān)系還無(wú)法用于預(yù)測(cè)特定病人的臨床預(yù)后[1，24]。近年一項(xiàng)分析了12對(duì)基因型相同的MLD同胞病人的研究發(fā)現(xiàn)，雖然發(fā)病年齡有差異，但初始癥狀和病情演變有一定相似性，提示基因型對(duì)預(yù)測(cè)同胞病人的疾病發(fā)展有一定參考意義[25]。

2.5"神經(jīng)系統(tǒng)外癥狀

MLD病人神經(jīng)系統(tǒng)外癥狀以膽囊病變?yōu)橹?，膽囊息肉最常?jiàn)，對(duì)診斷有提示意義;因其有發(fā)展為惡性腫瘤的可能，建議定期超聲檢查[26]。肝臟、腎臟、胰腺、腸道等器官也有受累的報(bào)道[7]。

3"診斷

當(dāng)病人出現(xiàn)神經(jīng)功能逐漸惡化和腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良的影像學(xué)表現(xiàn)，懷疑MLD時(shí)，可進(jìn)一步檢測(cè)外周血白細(xì)胞ASA酶活性和（或）尿硫酸腦苷脂水平、ARSA基因，必要時(shí)也可進(jìn)行神經(jīng)活檢[1，6，21，27]。

3.1"磁共振成像（MR）

包括常規(guī)MR序列和磁共振波譜分析（MRS）等。新的MR功能成像方法如彌散張量成像（DTI）也已用于MLD病人。近年研究顯示，MR可在疾病早期幫助評(píng)估預(yù)后[28-31]。

3.1.1"常規(guī)MR"MLD的經(jīng)典MR表現(xiàn)為雙側(cè)腦室周圍白質(zhì)融合成片的T2高信號(hào)，延伸至半卵圓中心;早期可有胼胝體受累，一般無(wú)皮質(zhì)下白質(zhì)（U形纖維）受累;晚期投射纖維和小腦等受累，出現(xiàn)腦萎縮[1，4，28]。晚嬰型的白質(zhì)異常信號(hào)通常起源于胼胝體壓部和頂枕部白質(zhì)，少年型MR表現(xiàn)較多變，成人型為胼胝體嘴部和額葉白質(zhì)先受累[7-8]。白質(zhì)異常信號(hào)無(wú)對(duì)比增強(qiáng)的表現(xiàn)。異常白質(zhì)信號(hào)內(nèi)可見(jiàn)條帶樣的正常密度信號(hào)，呈放射狀，被稱為“豹紋征”，與血管周圍的髓鞘保留有關(guān)[7]，對(duì)診斷有提示意義[32]，但無(wú)特異性，因其同樣可見(jiàn)于球形細(xì)胞腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良和嬰兒型GM1神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥[1]。

EICHLER等[28]基于腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良MR評(píng)分系統(tǒng)，開(kāi)發(fā)了一個(gè)評(píng)分工具，用于量化評(píng)價(jià)MLD的MR表現(xiàn)。該評(píng)分體系考慮到了白質(zhì)異常信號(hào)的范圍和嚴(yán)重程度，包括投射纖維、基底核及腦萎縮等[7，33]，與白質(zhì)病變體積顯著相關(guān)[33]。應(yīng)用該評(píng)分工具的研究初步發(fā)現(xiàn)，MLD病人MR評(píng)分得分高與大運(yùn)動(dòng)功能退化有相關(guān)性[8]，也與認(rèn)知能力下降有關(guān)[33]。白質(zhì)脫髓鞘的程度也可以量化為脫髓鞘負(fù)荷，可隨疾病進(jìn)展和病人運(yùn)動(dòng)能力下降而增加[34]。起病早期的腦白質(zhì)脫髓鞘程度和分布能夠在一定程度上預(yù)測(cè)病人運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能的下降，從而幫助評(píng)估預(yù)后，有助于篩選可接受造血干細(xì)胞移植（HSCT）的病人[29]。

3.1.2"MRS"MRS聯(lián)合常規(guī)MR序列有助于MLD的診斷。MLD病人的MRS可顯示膽堿升高、N-乙酰天冬氨酸（NAA）降低、肌醇升高[1]及乳酸/肌酐比值升高[7]等。

有臨床研究顯示，MRS所見(jiàn)的白質(zhì)代謝產(chǎn)物濃度與病人預(yù)后有關(guān)，預(yù)后差的病人NAA、谷氨酰胺、谷氨酸均明顯下降，以NAA下降最明顯[30]。研究者認(rèn)為這有助于評(píng)估MLD病人的預(yù)后，以及判斷是否可以從HSCT中獲益。

3.1.3"其他"DTI是一種在彌散加權(quán)成像（DWI）基礎(chǔ)上發(fā)展出來(lái)的MR功能成像方法，已用于腦白質(zhì)病變的研究[35]。其常用的參數(shù)中，各向異性分?jǐn)?shù)（FA）和平均擴(kuò)散率（MD）可以反映腦白質(zhì)的微結(jié)構(gòu)，軸向彌散（AD）和放射彌散（RD）可以反映髓鞘和軸索損傷。

鑒于MLD中存在硫酸腦苷脂異常沉積和脫髓鞘，VAN RAPPER等[31]用DTI觀察病情嚴(yán)重程度不同的MLD病人及正常人，對(duì)正常表現(xiàn)白質(zhì)區(qū)（NAWM）、胼胝體、丘腦和錐體束進(jìn)行測(cè)量，發(fā)現(xiàn)MLD病人NAWM、胼胝體和錐體束處的FA值均較正常人有下降;丘腦處FA值雖然變化不大，但AD和RD均有增加;進(jìn)一步隨訪發(fā)現(xiàn)病情較輕者相關(guān)數(shù)值變化不大，而病情較重者所有區(qū)域FA值均下降。該方法也可以輔助評(píng)估病人預(yù)后。

3.2"ASA酶活性和尿硫酸腦苷脂水平的檢測(cè)

懷疑MLD時(shí)通常要檢測(cè)血白細(xì)胞ASA活性和尿中的硫酸腦苷脂[1]。ASA酶活性降低但尿中硫酸腦苷脂正常者提示假性缺乏等位基因的可能;ASA酶活性正常但尿中硫酸腦苷脂升高則支持SapB缺乏所致MLD的診斷[1，7]。

3.3"ARSA基因檢測(cè)

盡管基因檢測(cè)可以分析ARSA基因的突變情況，但由于ARSA基因變異非常多樣，需結(jié)合生化檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行綜合分析。

3.4"神經(jīng)活檢

神經(jīng)活檢對(duì)于診斷MLD有重要意義[36]。王魯寧等[37]曾報(bào)道1例血白細(xì)胞ASA活性正常的成人型MLD，通過(guò)腦組織和腓淺神經(jīng)活檢而確診。

3.5"PSAS基因檢測(cè)

懷疑SapB缺乏時(shí)，可以檢測(cè)PSAS基因。DECONINCK等[38]報(bào)道1例血白細(xì)胞ASA活性正常、尿硫酸腦苷脂升高的晚嬰型MLD病兒，基因檢測(cè)證實(shí)為PSAS突變。

3.6"鑒別診斷

需要與多種硫酸酯酶缺乏癥（MSD）以及其他溶酶體貯積癥、腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良疾病相鑒別，如腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良、球形細(xì)胞腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良（Krabbe?。?、神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥、佩梅病（PMD）、亞歷山大病、Zellweger綜合征和Canavan綜合征等[1，6，27]。

4"治療

迄今還沒(méi)有針對(duì)所有MLD病人的有效治療方法。旨在提高病人體內(nèi)正?；钚訟SA數(shù)量的方法，部分已經(jīng)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中取得療效，并進(jìn)入臨床試驗(yàn)。目前研究顯示，未出現(xiàn)癥狀者及癥狀較輕的病人更易獲益[1]。

4.1"酶替代療法（ERT）

ERT可減少小鼠CNS和PNS內(nèi)硫酸腦苷脂的沉積，并部分逆轉(zhuǎn)其運(yùn)動(dòng)功能障礙，但只在疾病早期有效[39-40]。由于大分子酶的半衰期短、無(wú)法通過(guò)血-腦脊液屏障，需頻繁腦內(nèi)注射，使其臨床應(yīng)用受限[2，41]。運(yùn)用蛋白質(zhì)工程學(xué)方法來(lái)增加人類ASA的活性[42]，鞘內(nèi)注射重組人ASA[43]等嘗試，分別在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)中顯示出可以提高療效。

4.2"骨髓移植（BMT）和HSCT

BMT和HSCT可使部分病人運(yùn)動(dòng)功能改善、生存時(shí)間延長(zhǎng)[2，44-47];接受治療的病人腦組織中已觀察到髓鞘再生的證據(jù)[48-50]。無(wú)癥狀或晚發(fā)病者更易從中獲益。一項(xiàng)臨床回顧性研究中，包括66例MLD在內(nèi)的遺傳性白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良病人，在接受臍血HSCT后的6年總生存率為61%，其中無(wú)癥狀者有50%在隨訪期內(nèi)保持較好的功能狀態(tài)，而癥狀明顯者僅有約9%的功能評(píng)分有改善[51]。

4.3"基因療法

通過(guò)基因修飾使得病人自體造血干細(xì)胞過(guò)表達(dá)ARSA基因，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中可改善小鼠的運(yùn)動(dòng)功能和神經(jīng)病理學(xué)的異常[5]。初步臨床試驗(yàn)中，該方法可以延緩無(wú)癥狀者的病程[4，52]。MENEGHINI等[53]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中嘗試將正常供體與MLD病人的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）重組，產(chǎn)生過(guò)表達(dá)ARSA的神經(jīng)干細(xì)胞，結(jié)果顯示能有效提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的ASA酶活性、減少腦內(nèi)硫酸腦苷脂的貯積，且在疾病早期效果更好。

4.4"其他

可增加臍血HSCT后小膠質(zhì)細(xì)胞比例的藥物MGTA-456，被用于治療MLD等疾病，療效仍待評(píng)估[54]。另外，能夠降低實(shí)驗(yàn)動(dòng)物硫酸腦苷脂水平的選擇性小分子神經(jīng)酰胺半乳糖基轉(zhuǎn)移酶（CGT）抑制劑（S202），但其療效和安全性也有待觀察[55-56]。

4.5"對(duì)癥支持治療

包括通過(guò)功能鍛煉來(lái)維持運(yùn)動(dòng)能力，吞咽困難時(shí)置鼻胃管或者行胃造瘺術(shù)，通過(guò)鞘內(nèi)注射巴氯芬等方法來(lái)緩解痙攣[57-59]，控制癇性發(fā)作等[6-7]。

4.6"遺傳咨詢

由于該病目前治療方法有限，先證者確診后，建議其父母和同胞兄弟姐妹均進(jìn)行MLD檢測(cè)。母親再次妊娠時(shí)建議做產(chǎn)前檢查以避免MLD病兒出生[1，2，6]。

綜上所述，ARSA的不同基因突變型與MLD病人臨床表現(xiàn)、ASA活性水平有一定關(guān)系。目前對(duì)MLD可能有效的治療方法如HSCT、基因療法等，均對(duì)于疾病早期病人的效果更好，因此，早期診斷對(duì)于該病病人尤為重要。神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)對(duì)于該病的診斷有重要提示意義，可在疾病早期評(píng)估病情，以此幫助篩選能接受早期治療的病人。

[參考文獻(xiàn)]

[1]GIESELMANN V，"KRGELOH-MANN I. Metachromatic leukodystrophy： an update[J]. Neuropediatrics，"2010，41（1）：1-6.

[2]BORGES F M，"COSTA M J G D，"CARNEIRO Z A，"et al. Metachromatic leukodystrophy： pediatric presentation and the challenges of early diagnosis[J]. Revista Da Associao Médica Brasileira，"2020，66（10）：1344-1350.

[3]SHAIMARDANOVA A A，"CHULPANOVA D S，"SOLOVYEVA V V，"et al. Metachromatic leukodystrophy： diagnosis，"modeling，"and treatment approaches[J]. Frontiers in Medicine，"2020，7：576221.

[4]ROSENBERG J B，"KAMINSKY S M，"AUBOURG P，"et al. Gene therapy for metachromatic leukodystrophy[J]. Journal of Neuroscience Research，"2016，"94（11）：1169-1179.

[5]PATIL S A，"MAEGAWA G H. Developing therapeutic approaches for metachromatic leukodystrophy[J]. Drug Design，"Development and Therapy，"2013，7：729-745.

[6]施惠平. 異染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良[J]. 中國(guó)實(shí)用兒科雜志，"2009，24（7）：507-510.

[7]VAN RAPPARD D F，"BOELENS J J，"WOLF N I. Metachromatic leukodystrophy： disease spectrum and approaches for treatment[J]. Best Practice amp; Research Clinical Endocrinology amp; Metabolism，"2015，"29（2）：261-273.

[8]GROESCHEL S，"KEHRER C，"ENGEL C，"et al. Metachromatic leukodystrophy： natural course of cerebral MRI changes in relation to clinical course[J]. Journal of Inherited Metabolic Disease，"2011，34（5）：1095-1102.

[9]BERGNER C G，"VAN DER MEER F，"WINKLER A，"et al. Microglia damage precedes major myelin breakdown in X-linked adrenoleukodystrophy and metachromatic leukodystrophy[J]. Glia，"2019，67（6）：1196-1209.

[10]CESANI M，"LORIOLI L，"GROSSI S，"et al. Mutation update of ARSA and PSAP genes causing metachromatic leukodystrophy[J]. Human Mutation，"2016，37（1）：16-27.

[11]王靜敏，姜玉武，施惠平，等. 一個(gè)異染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良家系A(chǔ)RSA基因突變分析[J]. 中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志，"2006，23（4）：378-382.

[12]吳若豪，唐文婷，李棟方，等. 一例晚期嬰兒型異染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良病患兒的ARSA基因變異分析 [J]. 中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志，"2020，37（1）：12-16.

[13]雷梅芳，張玉琴. 異染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良1例病例報(bào)告[J]. 中國(guó)循證兒科雜志，"2015，10（4）：311-313.

[14]張貴臣，姜玉武，王靜敏，等. 8例異染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良患者ARSA基因突變分析[J]. 山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，"2008，39（8）：697-700.

[15]楊娟，操基清，李亞勤，等. 一個(gè)晚期嬰兒型異染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良癥家系的臨床表型和基因型分析[J]. 中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志，"2014，31（5）：615-618.

[16]CHEN L，"YAN H F，"CAO B B，"et al. Identification of novel ARSA mutations in Chinese patients with metachromatic leukodystrophy[J]. International Journal of Genomics，"2018，"2018：2361068.

[17]BEEREPOOT S，"VAN DOOREN S J M，"SALOMONS G S，"et al. Metachromatic leukodystrophy genotypes in The Netherlands reveal novel pathogenic ARSA variants in non-Caucasian patients[J]. Neurogenetics，"2020，21（4）：289-299.

[18]JUREZ-OSUNA J A，"MENDOZA-RUVALCABA S C，"PORRAS-DORANTES A，"et al. Arylsulfatase A pseudodeficiency in Mexico： enzymatic activity and haplotype analysis[J]. Molecular Genetics amp; Genomic Medicine，"2020，8（8）： e1305. doi：10.1002/mgg3.1305.

[19]KOLNIKOVA M，"JUNGOVA P，"SKOPKOVA M，"et al. Late infantile metachromatic leukodystrophy due to novel pathogenic variants in the PSAP gene[J]. Journal of Molecular Neuroscience： MN，"2019，67（4）：559-563.

[20]MADAAN P，"JAUHARI P，"CHAKRABARTY B，"et al. Saposin B-deficient metachromatic leukodystrophy mimicking acute flaccid paralysis[J]. Neuropediatrics，"2019，50（5）：318-321.

[21]BEEREPOOT S，"NIERKENS S，"BOELENS J J，"et al. Peripheral neuropathy in metachromatic leukodystrophy： current status and future perspective[J]. Orphanet Journal of Rare Diseases，"2019，14（1）：240.

[22]VAN RAPPARD D F，"DE VRIES A L C，"OOSTROM K J，"et al. Slowly progressive psychiatric symptoms： think metachromatic leukodystrophy[J]. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry，"2018，57（2）：74-76.

[23]HARRINGTON M，"WHALLEY D，"TWISS J，"et al. Insights into the natural history of metachromatic leukodystrophy from interviews with caregivers[J]. Orphanet Journal of Rare Diseases，"2019，14（1）：89.

[24]CLARKE J T，"SKOMOROWSKI M A，"CHANG P L. Marked clinical difference between two sibs affected with juvenile metachromatic leukodystrophy[J]. American Journal of Medical Genetics，"1989，33（1）：10-13.

[25]ELGN S，"WAIBEL J，"KEHRER C，"et al. Phenotypic variation between siblings with Metachromatic Leukodystrophy[J]. Orphanet Journal of Rare Diseases，"2019，14（1）：136.

[26]ALMARZOOQI S，"QUADRI A，"ALBAWARDI A. Gallbladder polyps in metachromatic leukodystrophy[J]. Fetal and Pediatric Pathology，"2018，37（2）：102-108.

[27]楊坤芳. 異染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良[J]. 國(guó)際兒科學(xué)雜志，"2018，45（10）：752-755，760.

[28]EICHLER F，"GRODD W，"GRANT E，"et al. Metachromatic leukodystrophy： a scoring system for brain MR imaging observations[J]. AJNR American Journal of Neuroradiology，"2009，30（10）：1893-1897.

[29]STRLIN M，"KRGELOH-MANN I，"KEHRER C，"et al. Demyelination load as predictor for disease progression in juvenile metachromatic leukodystrophy[J]. Annals of Clinical and Translational Neurology，"2017，4（6）：403-410.

[30]VAN RAPPARD D F，"KLAUSER A，"STEENWEG M E，"et al. Quantitative MR spectroscopic imaging in metachromatic leukodystrophy： value for prognosis and treatment[J]. Journal of Neurology，"Neurosurgery，"and Psychiatry，"2018，89（1）：105-111.

[31]RAPPARD D F，"KNIGS M，"STEENWEG M E，"et al. Diffusion tensor imaging in metachromatic leukodystrophy[J]. Journal of Neurology，"2018，265（3）：659-668.

[32]SHARAWAT I K，"DAWMAN L，"PANDA P K. Toddler with frequent Falls and neuroregression： imaging clues [J]！ Journal of Pediatric Neurosciences，"2020，15（3）：332-333.

[33]TILLEMA J M，"DERKS M G，"POUWELS P J，"et al. Volumetric MRI data correlate to disease severity in metachromatic leukodystrophy[J]. Annals of Clinical and Translational Neurology，"2015，2（9）：932-940.

[34]GROESCHEL S，" DALI C，"CLAS P，"et al. Cerebral gray and white matter changes and clinical course in metachromatic leukodystrophy[J]. Neurology，"2012，79（16）：1662-1670.

[35]鄢雄，郭大靜，余聰，等. 擴(kuò)散張量成像軸向彌散和放射彌散在腦白質(zhì)疏松癥中的應(yīng)用[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)影像技術(shù)，"2011，27（3）：487-490.

[36]BINDU P S，"MAHADEVAN A，"TALY A B，"et al. Peripheral neuropathy in metachromatic leucodystrophy. A study of 40 cases from south India[J]. Journal of Neurology，"Neurosurgery，"and Psychiatry，"2005，76（12）：1698-1701.

[37]王魯寧，劉澤艷，黃克維，等. 成人型異染性白質(zhì)腦病（附病理報(bào)告）[J]. 中國(guó)人民解放軍軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院學(xué)報(bào)，"1990，11（2）：98-100，189.

[38]DECONINCK N，"MESSAAOUI A，"ZIEREISEN F，"et al. Metachromatic leukodystrophy without arylsulfatase A deficiency： a new case of saposin-B deficiency[J]. European Journal of Paediatric Neurology： EJPN： Official Journal of the Eu-ropean Paediatric Neurology Society，"2008，12（1）：46-50.

[39]BATZIOS S P，"ZAFEIRIOU D I. Developing treatment options for metachromatic leukodystrophy[J]. Molecular Gene-tics and Metabolism，"2012，105（1）：56-63.

[40]MATTHES F，"STROOBANTS S，"GERLACH D，"et al. Efficacy of enzyme replacement therapy in an aggravated mouse model of metachromatic leukodystrophy declines with age[J]. Human Molecular Genetics，"2012，21（11）：2599-2609.

[41] DALI C，"GROESCHEL S，"MOLDOVAN M，"et al. Intravenous arylsulfatase A in metachromatic leukodystrophy： a phase 1/2 study[J]. Annals of Clinical and Translational Neurology，"2021，8（1）：66-80.

[42]SIMONIS H，"YAGHOOTFAM C，"SYLVESTER M，"et al. Evolutionary redesign of the lysosomal enzyme arylsulfatase A increases efficacy of enzyme replacement therapy for metachromatic leukodystrophy[J]. Human Molecular Genetics，"2019，28（11）：1810-1821.

[43] DALI C，"SEVIN C，"KRGELOH-MANN I，"et al. Safety of intrathecal delivery of recombinant human arylsulfatase A in children with metachromatic leukodystrophy： results from a phase 1/2 clinical trial[J]. Molecular Genetics and Metabolism，"2020，131（1/2）：235-244.

[44]DE HOSSON L D，"VAN DE WARRENBURG B P，"PREIJERS F W，"et al. Adult metachromatic leukodystrophy treated by allo-SCT and a review of the literature[J]. Bone Marrow Transplantation，"2011，46（8）：1071-1076.

[45]VIDEBK C，"STOKHOLM J，"SENGELV H，"et al. Allogenic hematopoietic stem cell transplantation in two siblings with adult metachromatic leukodystrophy and a systematic li-terature review[J]. JIMD Reports，"2021，60（1）：96-104.

[46]WANG W L. Surgical treatment of a 36-year-old patient with asphyxiating thoracic dysplasia[J/OL]."Interactive Cardiovascular and Thoracic Surgery，"2021：ivab217.

[47]AL-WASSIA R K，"AL-QATHMI M S. Microcystic adnexal carcinoma of the scalp treated with surgical resection along with chemoradiation： a case report and review of the literature[J/OL]."Saudi Journal of Biological Sciences，"2021. https：//doi.org/10.1016/j.sjbs.2021.08.002.

[48]WOLF N I，"BREUR M，"PLUG B，"et al. Metachromatic leukodystrophy and transplantation： remyelination，"no cross-correction[J]. Annals of Clinical and Translational Neurology，"2020，7（2）：169-180.

[49]BEEREPOOT S，"HEIJST H，"ROOS B，"et al. Neurofilament light chain and glial fibrillary acidic protein levels in metachromatic leukodystrophy[J/OL]."Brain： a Journal of Neurology，"2021：awab304.

[50]GIARRAPUTO J，"GIAMBERARDINO S，"ARVAI S，"et al. Profiling serum neurofilament light chain and glial fibrillary acidic protein in primary progressive multiple sclerosis[J/OL]."Journal of Neuroimmunology，"2021，354：577541.

[51]VAN DEN BROEK B T A，"PAGE K，"PAVIGLIANITI A，"et al. Early and late outcomes after cord blood transplantation for pediatric patients with inherited leukodystrophies[J]. Blood Advances，"2018，2（1）：49-60.

[52]BIFFI A，nbsp;MONTINI E，"LORIOLI L，"et al. Lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy benefits metachromatic leukodystrophy[J]. Science （New York，"N Y），"2013，341（6148）：1233158.

[53]MENEGHINI V，"FRATI G，"SALA D，"et al. Generation of human induced pluripotent stem cell-derived Bona fide neural stem cells for ex vivo gene therapy of metachromatic leukodystrophy[J]. Stem Cells Translational Medicine，"2017，6（2）：352-368.

[54]GONCALVES K A，"LI S P，"BROOKS M，"et al. Mgta-456，"a first-in-class cell therapy with high doses of CD+34CD+90 cells，"enhances speed and level of human microglia engraftment in the brains of NSG mice[J]. Biology of Blood and Marrow Transplantation，"2019，25（3）：S92-S93.

[55]BABCOCK M C，"MIKULKA C R，"WANG B，"et al. Substrate reduction therapy for Krabbe disease and metachromatic leukodystrophy using a novel ceramide galactosyltransferase inhibitor[J]. Scientific Reports，"2021，11（1）：14486.

[56]SCHAEREN-WIEMERS N，"VAN DER BIJL P，"SCHWAB M E. The UDP-galactose： ceramide galactosyltransferase： expression pattern in oligodendrocytes and Schwann cells during myelination and substrate preference for hydroxyceramide[J]."Journal of Neurochemistry，"1995，65（5）：2267-2278.

[57]RUSHTON P R P，"NASTO L A，"AUJLA R K，"et al. Intrathecal baclofen pumps do not accelerate progression of scoliosis in quadriplegic spastic cerebral palsy[J]."European Spine Journal，"2017，26（6）：1652-1657.

[58]KVASCEVICIUS R，"LAPTEVA O，"KESIENE J，"et al. Intrathecal baclofen therapy for the treatment of spasticity in Lithuania[J]."Journal of Neurological Surgery Part A，"Central European Neurosurgery，"2017，78（3）：281-285.

[59]VAN DER VELDT N，"VAN RAPPARD D F，"VAN DE POL L A，"et al. Intrathecal baclofen in metachromatic leukodystrophy[J]. Developmental Medicine and Child Neurology，"2019，61（2）：232-235.

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