曹明昆，尹玉霞,2，盧天恒，侯文博，鄒英華，張海軍,4*

(1.生物醫(yī)用材料改性技術國家地方聯(lián)合工程實驗室，山東 德州 251100；2.北京科技大學材料科學與工程學院，北京 100083；3.北京大學第一醫(yī)院介入血管外科，北京 100034；4.同濟大學附屬第十人民醫(yī)院介入血管研究所，上海 200072)

近年來，外周血管疾病發(fā)病率和死亡率不斷增加[1-3]。隨著腔內醫(yī)療器械發(fā)展和醫(yī)師經(jīng)驗積累，腔內治療已成為外周血管疾病的主要治療方法，其中普通球囊成形術(plain old balloon angioplasty, POBA)具有創(chuàng)傷小、住院時間短及通暢率高等優(yōu)點[4-5]；但股腘動脈具有獨特的解剖結構和生物學特性，POBA術后再狹窄率較高[6-7]。藥物涂層球囊(drug-coated balloon， DCB)提供了無須支架直接將抗內皮細胞增殖藥物輸送至病變動脈壁的途徑，治療股腘動脈疾病顯示出良好效果[8]，目前最常用藥物為紫杉醇。研究[9-10]表明，紫杉醇即便僅與平滑肌短暫接觸也能產生持續(xù)抑制內膜增生效果，但DCB與POBA用于治療股腘動脈疾病的安全性和有效性孰為優(yōu)劣目前尚無定論。本研究采用Meta分析系統(tǒng)評價POBA與DCB治療股腘動脈閉塞性疾病的效果。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 參照文獻[11]方法檢索文獻，檢索數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)、PubMed、EMBASE、the Cochrane Central Register of Controlled Trials和ISI Web of Knowledge數(shù)據(jù)庫；中文檢索關鍵詞為“股腘動脈閉塞性疾病”“球囊成形術”及“藥物球囊”，英文檢索關鍵詞為“drug-eluting balloon”“angioplasty”“drug-coated balloon”“paclitaxel”“drug-eluting balloon angioplasty”“peripheral arterial disease”“peripheral vascular disease”“superficial femoral artery”“infrapopliteal”及“below the knee”，檢索時間為各數(shù)據(jù)庫自建庫至今。

1.2 納入和排除標準 納入標準：①研究對象為股淺動脈和/或腘動脈閉塞性病變患者；②治療方式為DCB或POBA；③研究類型為隨機對照研究；④有可獲得的評估治療效果的結局指標數(shù)據(jù)，主要結局指標包括晚期管腔丟失(late lumen loss， LLL)、再狹窄、靶病變血運重建(target lesion revascularization， TLR)、截肢和死亡；⑤隨訪時間≥6個月。排除標準：①非隨機對照研究或研究類型不明確；②數(shù)據(jù)資料不全或無法提取全文；③綜述、Meta分析等間接獲得數(shù)據(jù)的文獻；④每組樣本量少于20例。

1.3 數(shù)據(jù)提取及文獻質量評價 由2名研究者按標題、摘要、全文的篩選策略對檢索到的文獻進行篩選。由第3名研究者評估所選文獻是否符合納入及排除標準。從合格文獻中獨立提取數(shù)據(jù)。采用Jadad量表對納入文獻進行質量評價，≤2分為低質量文獻，≥3分為高質量文獻。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用R軟件進行統(tǒng)計分析。采用均數(shù)差(mean difference，MD)及其95%CI表示連續(xù)變量合并效應量，以危險比(risk ratio，RR)及其95%CI表示分類變量。以I2值檢驗各研究間異質性，I2<50%認為各研究間不存在異質性，采用固定效應模型計算效應值；I2≥50%認為存在異質性，逐一剔除文獻計算異質性進行敏感性分析，比較剔除前后異質性變化以確定異質性來源；無法確定異質性來源時，采用隨機效應模型計算效應值。以Egger線性回歸檢測發(fā)表偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索及數(shù)據(jù)提取 共檢出291篇文獻，通過閱讀文獻標題及摘要去除232篇不相關或數(shù)據(jù)不完整文獻，通過閱讀剩余59篇文獻全文去除41篇不符合納入標準文獻。最終將18篇文獻[12-29]納入Meta分析，共2 402例股腘動脈閉塞性疾病患者，DCB組1 400例、POBA組1 002例。納入文獻的基本特征及質量評價結果見表1。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 LLL 11篇文獻[12,14,16-18,21-23,25,27,29]結局指標包括LLL。異質性分析結果顯示，各研究間不存在異質性(I2=34%，P=0.13)，采用固定效應模型。DCB組與POBA組間LLL差異有統(tǒng)計學意義[MD=-0.98，95%CI(-1.11,-0.86)，P<0.001]。發(fā)表偏倚分析結果顯示納入文獻不存在發(fā)表偏倚(P=0.861)。見圖1。

表1 18篇納入文獻基本特征及質量評價

圖1 POBA與DCB治療股腘動脈閉塞性疾病術后出現(xiàn)LLL的森林圖

圖2 POBA與DCB治療股腘動脈閉塞性疾病術后再狹窄的森林圖

2.2.2 再狹窄 13篇文獻[12,14-17,21-27,29]評估了DCB與POBA治療股動脈閉塞性疾病后再狹窄情況，各研究間不存在異質性(I2=0%，P=0.99)，采用固定效應模型；DCB組術后再狹窄發(fā)生風險低于POBA組[RR=0.34，95%CI(0.27,0.42)，P<0.001]；見圖2。納入文獻發(fā)表偏倚分析結果為P=0.032，提示此13篇文獻存在一定發(fā)表偏倚。

2.2.3 TLR 14篇文獻[12-24,28]納入TLR相關分析，異質性分析結果顯示研究間存在異質性(I2=58.7%,P=0.003)。刪除TEPE等[20]研究后I2=46.7%，刪除之并以固定效應模型合并效應指標，DCB組發(fā)生TLR風險低于POBA組[RR=0.44,95%CI(0.36,0.55)，P<0.001]。見圖3。此14篇文獻間存在發(fā)表偏倚(P<0.001)。

2.2.4 截肢 16篇文獻[12-20,22-27,29]

圖3 POBA與DCB治療股腘動脈閉塞性疾病術后TLR的森林圖

圖4 POBA與DCB治療股腘動脈閉塞性疾病術后截肢的森林圖

圖5 POBA與DCB治療股腘動脈閉塞性疾病術后死亡的森林圖

分析術后截肢情況。各研究間不存在異質性(I2=0%，P=0.98)，故采用固定效應模型，結果顯示2組間截肢差異無統(tǒng)計學意義[RR=0.57，95%CI(0.30,1.09),P=0.091]，見圖4。納入文獻間不存在發(fā)表偏倚(P=0.773)。

2.2.5 死亡 14篇文獻[12-20,22-24,27,29]分析死亡。異質性檢驗結果顯示I2=0%，P=0.87，采用固定效應模型進行分析，2組間術后死亡情況差異無統(tǒng)計學意義[RR=0.70，95%CI(0.39,1.23),P=0.210]，見圖5。納入文獻間不存在發(fā)表偏倚(P=0.847)。

3 討論

近年來，外周血管疾病在老年人群中發(fā)病率不斷增加，而股腘動脈是其最常見好發(fā)部位。PTA聯(lián)合支架治療取得一定效果，但再狹窄發(fā)生率較高。DCB是將抗增殖藥物包裹于涂層載體，噴涂于空白球囊表面，與血管內壁接觸時藥物擴散到血管壁，抑制內皮細胞增殖，防止內膜增生，減少管腔再狹窄風險[30-31]，用于冠狀動脈支架內再狹窄治療效果較好，但在治療股腘動脈疾病方面的應用價值仍存在爭議。

本研究對DCB與POBA效果進行量化比較，綜合多項臨床試驗結果系統(tǒng)評價DCB與POBA治療股腘動脈閉塞性疾病的效果，結果顯示DCB組LLL及再狹窄、TLR發(fā)生率均低于POBA組，2組術后截肢和死亡情況差異則無統(tǒng)計學意義；DCB組術后LLL較POBA組平均減少約0.98 mm，發(fā)生再狹窄風險僅為POBA組的34%。目前DCB常用抗增殖涂層藥物為紫杉醇。脂溶性紫杉醇組織吸收率較高，與內膜接觸后，通過阻斷細胞有絲分裂而抑制細胞增殖，同時抑制平滑肌細胞增殖，從而阻抑內膜增生和炎癥反應，改善管腔直徑，降低再狹窄率[32-33]。本研究中DCB組發(fā)生TLR風險是POBA組的44%，但納入分析文獻[12-24,28]間存在發(fā)表偏倚。SCHEINERT等[17]采用意向治療(intention-to-treat， ITT)分析方法，結果顯示DCB組與POBA組TLR發(fā)生率差異無意義(P=0.064)，但實際接受治療例數(shù)和隨訪例數(shù)不等于納入總例數(shù)，按實際例數(shù)分析，DCB與POBA組TLR發(fā)生率分別為16.0%和52.9%(P=0.020)，最終結果顯示DCB組TLR發(fā)生率低于POBA組。SCHEINERT等[18]發(fā)現(xiàn)DCB組與POBA組TLR術后6、12及24個月差異均無統(tǒng)計學意義，其中DCB組8例因球囊故障未能成功釋放球囊，致后期臨床效果較差，使結果可能存在偏差。其他研究[20-24,28]及本研究最終結果均表明DCB組TLR優(yōu)于POBA。關于DCB與POBA治療股腘動脈閉塞性疾病患者術后截肢及死亡，有研究認為其與器械或材料相關性不高[19]。本研究結果顯示DCB組與POBA組術后截肢和死亡差異無統(tǒng)計學意義，且納入文獻均不存在發(fā)表偏倚。

綜上，DCB治療股腘動脈閉塞性疾病的LLL、再狹窄率和TLR發(fā)生率均較POBA更低。但本研究未根據(jù)血管徑線、狹窄程度進行亞組分析，而以上因素均可能對LLL、再狹窄及TLR等結局指標造成影響；且再狹窄和TLR納入文獻間存在一定發(fā)表偏倚，提示仍需多中心、大樣本研究加以深入對比分析。