馮貞貞 ，謝 洋 ，2，春 柳 ，何雯青 ，李建生 ，2＊＊

（1. 河南中醫(yī)藥大學(xué)呼吸疾病中醫(yī)藥防治省部共建協(xié)同創(chuàng)新中心/河南省中醫(yī)藥防治呼吸病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 鄭州 450046；2. 河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸科 鄭州 450000）

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是一種常見的、可以預(yù)防和治療的疾病，以持續(xù)呼吸癥狀和氣流受限為特征，通常是由于明顯暴露于有毒顆?；驓怏w引起的氣道和/或肺泡異常所導(dǎo)致，患病率、死亡率、致殘率高，疾病負(fù)擔(dān)沉重[1]。我國40 歲以上成人患病率達(dá)13.7%，位居我國主要死因第3位[2,3]。中醫(yī)藥或中西醫(yī)結(jié)合治療COPD 具有一定優(yōu)勢，可改善穩(wěn)定期癥狀、減少急性加重、提高運(yùn)動能力和生存質(zhì)量[4]。證候是中醫(yī)學(xué)特有概念，是臨床辨證的依據(jù)，具有模糊性、復(fù)雜性、多樣性等特點(diǎn)，證素是構(gòu)成證候的基本單位。復(fù)合證候是指包含多個病位或病性證素的證候，臨床常見證候多以復(fù)合證候形式存在[5]。基礎(chǔ)證候由1 個主要證素或多個證素組合而成，是介于證素與臨床常見證候之間的中間環(huán)節(jié)[6]，如：肺+ 氣虛形成的肺氣虛證，痰和熱形成的痰熱證等，對基礎(chǔ)證候展開研究可起到降維升階的作用。

以往基于COPD 穩(wěn)定期臨床調(diào)查數(shù)據(jù)的頻率分析表明，常見基礎(chǔ)證候有肺氣虛證、脾氣虛證、腎氣虛證、肺陰虛證、腎陰虛證、痰濕證、血瘀證[7]。近年來，隱結(jié)構(gòu)模型、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析等數(shù)據(jù)挖掘方法越來越受到關(guān)注，多種數(shù)據(jù)挖掘方法的聯(lián)合應(yīng)用成為研究熱點(diǎn)，運(yùn)用智能計(jì)算機(jī)技術(shù)分析數(shù)據(jù)，可發(fā)現(xiàn)文獻(xiàn)中隱藏信息。本文基于COPD 穩(wěn)定期證候相關(guān)文獻(xiàn)，通過證素關(guān)聯(lián)規(guī)則分析及癥狀隱結(jié)構(gòu)分析，深入挖掘基礎(chǔ)證候分布及特征，以期為COPD 穩(wěn)定期辨證規(guī)范及證候療效評價研究提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源

1.1.1 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫及中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，以“（慢性阻塞性肺疾病+慢阻肺+慢性阻塞性肺病+COPD）AND（證+中醫(yī)）”為檢索式，檢索時間為數(shù)據(jù)庫建立至2018 年12 月31日。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

COPD穩(wěn)定期證候相關(guān)的文獻(xiàn)。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①綜述類、動物實(shí)驗(yàn)相關(guān)文獻(xiàn)；②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)處理

1.2.1 文獻(xiàn)篩選

采用Endnote x8 軟件，由2 名評價者獨(dú)立進(jìn)行篩選。首先剔除重復(fù)文獻(xiàn)；再通過閱讀標(biāo)題和摘要，根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)剔除不相關(guān)文獻(xiàn)；最后閱讀全文，剔除不合格文獻(xiàn)。如出現(xiàn)分歧，由第3名評價者判定，直至意見一致。

1.2.2 數(shù)據(jù)提取與錄入

采用SPSS 20.0軟件，建立數(shù)據(jù)庫。由雙人獨(dú)立提取并錄入合格文獻(xiàn)的文獻(xiàn)類型、文獻(xiàn)出處、發(fā)表時間、證候、癥狀等信息。

1.2.3 名詞術(shù)語規(guī)范

參照《中醫(yī)臨床診療術(shù)語·證候部分》[8]、《中醫(yī)藥學(xué)名詞》[9]對同一含義不同名稱的證候、癥狀進(jìn)行統(tǒng)一，如“痰濁阻肺證”、“痰濕蘊(yùn)肺證”統(tǒng)一為“痰濕阻肺證”，“尿黃”、“小便黃”統(tǒng)一為“小便黃”。

1.3 統(tǒng)計(jì)與數(shù)據(jù)挖掘

1.3.1 統(tǒng)計(jì)描述

采用SPSS 20.0軟件，對基礎(chǔ)證候及癥狀進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述（文獻(xiàn)中復(fù)合證候需拆分為基礎(chǔ)證候，如“肺脾氣虛證”拆分為“肺氣虛證+ 脾氣虛證”，“痰瘀互結(jié)證”拆分為“痰濕證+血瘀證”）。

1.3.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

參照《證素辨證學(xué)》[10]提取證素，如從“痰濕蘊(yùn)肺證”中提取“痰、濕、肺”；從“肺腎氣陰兩虛證”中提取“肺、腎、氣虛、陰虛”；采用SPSS Modeler 14.1 軟件，基于Apriori 算法，依據(jù)最小支持度10%，最小置信度50%，提升度＞1，把頻次＞5 的證素分別作為前項(xiàng)及后項(xiàng)，產(chǎn)生證素頻繁項(xiàng)集及關(guān)聯(lián)規(guī)則，并繪制網(wǎng)狀圖。依據(jù)強(qiáng)關(guān)聯(lián)證素組合，推斷COPD穩(wěn)定期基礎(chǔ)證候。

1.3.3 隱結(jié)構(gòu)分析

采用孔明燈Lantern 5.0 軟件（香港科技大學(xué)研制），基于雙步隱樹分析LTM-EAST 算法，對頻次≥3的癥狀進(jìn)行模型學(xué)習(xí)、模型詮釋，并繪制信息曲線圖；利用專業(yè)知識，對隱變量進(jìn)行綜合聚類，推斷COPD 穩(wěn)定期基礎(chǔ)證候。

1.4 常見基礎(chǔ)證候及其相應(yīng)癥狀的確定

1.4.1 常見基礎(chǔ)證候的確定

至少滿足以下兩個條件的基礎(chǔ)證候判定為COPD穩(wěn)定期常見基礎(chǔ)證候：①關(guān)聯(lián)規(guī)則分析中，依據(jù)強(qiáng)關(guān)聯(lián)證素推斷的基礎(chǔ)證候；②隱結(jié)構(gòu)分析中，通過綜合聚類推斷的基礎(chǔ)證候；③統(tǒng)計(jì)描述中，頻率≥10%且累計(jì)構(gòu)成比≥75%的基礎(chǔ)證候[7]。

1.4.2 常見基礎(chǔ)證候相應(yīng)癥狀的確定

若確定的常見基礎(chǔ)證候滿足上述條件②，則將隱結(jié)構(gòu)模型中對應(yīng)的顯變量（癥狀）作為該基礎(chǔ)證候相應(yīng)的癥狀；若不滿足，則采用文獻(xiàn)中該證候?qū)?yīng)的癥狀。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

檢索文獻(xiàn)3582 篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)1434 篇，閱讀標(biāo)題或摘要剔除不合格文獻(xiàn)1775篇，閱讀全文剔除文獻(xiàn)170 篇。最終錄入文獻(xiàn)203 篇，計(jì)687 條記錄（每個證候及其相應(yīng)癥狀作為1條記錄），其中涉及癥狀分布的文獻(xiàn)132篇，計(jì)327條記錄。

2.2 統(tǒng)計(jì)描述

共有基礎(chǔ)證候20 個，頻率≥10%且累計(jì)構(gòu)成比≥75%的基礎(chǔ)證候有：肺氣虛證（40.6%，26.9%）、腎氣虛證（19.7%，13.0%）、脾氣虛證（19.2%，12.7%）、痰濕證（13.1%，8.7%）、肺陰虛證（12.8%、8.5%）、血瘀證（12.4%、8.2%）?；A(chǔ)證候分布（表1）。

表1 COPD穩(wěn)定期基礎(chǔ)證候分布情況

圖1 證素關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)狀圖

涉及癥狀130 個，刪除頻次＜3 的癥狀，剩余107個癥狀，包括咳嗽、喘息、咳痰、氣短等。

2.3 證素關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

提取證素20 個，其中病位證素6 個，分別是肺、腎、脾、心、肝、表；病性證素14 個，分別是氣虛、痰、陰虛、血瘀、陽虛、濕、火熱、寒、氣滯、飲、水停、風(fēng)、血虛、陽亢。對頻次＞5 的17 個證素進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，依據(jù)最小支持度10%，最小置信度50%及提升度＞1，得出7 條強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則，推導(dǎo)出5 個基礎(chǔ)證候，分別是腎陽虛證、肺氣虛證、脾氣虛證、腎氣虛證、腎陰虛證。以第一條關(guān)聯(lián)規(guī)則“腎?陽虛”為例說明：其中腎為后項(xiàng)，陽虛為前項(xiàng)，置信度為80.0%表示腎出現(xiàn)時陽虛也同時出現(xiàn)的頻率為80%，支持度為10.189%表示腎和陽虛同時出現(xiàn)的頻率占總事件的10.189%，由此推斷出腎陽虛證。網(wǎng)絡(luò)圖也顯示腎與陽虛連接線條較粗，表明關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)。提升度表示后項(xiàng)的出現(xiàn)對前項(xiàng)出現(xiàn)的影響程度，大于1 才有意義。證素關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果（表2）。證素關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖（圖1）。

表2 COPD穩(wěn)定期證素關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.4 癥狀隱結(jié)構(gòu)分析

2.4.1 構(gòu)建隱結(jié)構(gòu)模型及模型學(xué)習(xí)

規(guī)范后癥狀130 個，將癥狀看作顯變量，對頻次≥3 的107 個癥狀構(gòu)建隱結(jié)構(gòu)模型；模型學(xué)習(xí)后得到31個隱變量，每個隱變量可反映疾病的某一側(cè)面，分別記作Y0、Y2、Y3……Y30；每個隱變量有兩個隱類，共62個隱類。評價標(biāo)準(zhǔn)為模型貝葉斯評分標(biāo)準(zhǔn)（BIC）評分，采用負(fù)分計(jì)量，分值越大越好，模型分?jǐn)?shù)為-8783.26。構(gòu)建的隱結(jié)構(gòu)模型（圖2）。

圖2 隱結(jié)構(gòu)模型圖

2.4.2 綜合聚類

對30個隱變量（隱變量Y6包含疾病層面的癥狀，故除外）進(jìn)行綜合聚類，得到10個綜合聚類模型，依次記作 Z1、Z2、Z3……Z10，依據(jù)專業(yè)知識，推斷出 10 個基礎(chǔ)證候，分別是肺氣虛證、脾氣虛證、腎氣虛證、肺陰虛證、腎陰虛證、腎陽虛證、寒飲證、痰熱證、痰濕證、血瘀證。

2.4.3 模型詮釋

以Z1（肺氣虛證）為例，其概率分布，見表3。表中顯示，綜合聚類分析把病例分為兩類，Z1=S0 這類患者約占總體的63%，Z1 = S1 這類患者占總體的37%。每個顯變量有兩個狀態(tài)，癥狀不出現(xiàn)S0，癥狀出現(xiàn)S1。由此可看出，Z1 = S1 這類患者各癥狀出現(xiàn)概率較高，可認(rèn)為有肺氣虛證。信息曲線圖顯示，脈弱與肺氣虛證的互信息最大，其次為舌質(zhì)淡、神疲、易感冒、自汗等，當(dāng)癥狀截取到脈細(xì)時，它們與肺氣虛證的累計(jì)互信息達(dá)到95%（圖中只顯示當(dāng)累計(jì)互信息達(dá)到95%時的顯變量分布）。各綜合聚類模型及信息曲線，見圖3 系列。各綜合聚類模型及其癥狀概率分布（表4）。

2.5 COPD穩(wěn)定期常見基礎(chǔ)證候的確定

結(jié)合以上方法，確定COPD 穩(wěn)定期常見基礎(chǔ)證候共8 個，分別是：肺氣虛證、脾氣虛證、腎氣虛證、肺陰虛證、腎陰虛證、腎陽虛證、痰濕證、血瘀證。

表3 綜合聚類Z1（肺氣虛證）概率分布

3 討論

辨證是中醫(yī)藥診療疾病的重要環(huán)節(jié)，證候具有多樣性、復(fù)雜性、動態(tài)性等特點(diǎn)，近年來證候規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化研究成為熱點(diǎn)。臨床常見證候多以復(fù)合形式存在，復(fù)合證候間會出現(xiàn)內(nèi)容交錯重疊，如肺脾氣虛證與肺腎氣虛證，都含有肺氣虛證。對基礎(chǔ)證候展開研究，可起到降維作用，避免傳統(tǒng)證候交叉重疊的問題，更具有針對性和靈活性。COPD 穩(wěn)定期病位涉及肺脾腎等多個臟器，病性涉及氣虛、陰虛、痰、血瘀等，基于COPD 穩(wěn)定期證候相關(guān)文獻(xiàn)，運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘方法分析其基礎(chǔ)證候分布及特征，具有重要意義。

圖3 綜合聚類模型及信息曲線圖

常見的數(shù)據(jù)挖掘方法包括隱結(jié)構(gòu)分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則、決策樹、貝葉斯網(wǎng)絡(luò)、聚類分析等，通過統(tǒng)計(jì)分析、信息檢索、機(jī)器學(xué)習(xí)和模式識別等諸多方法，尋找大數(shù)據(jù)下的隱藏知識和規(guī)律，現(xiàn)已廣泛用于處理醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)研究[11]。多種數(shù)據(jù)挖掘方法的聯(lián)合應(yīng)用是近年來研究熱點(diǎn)[12-14]。

關(guān)聯(lián)規(guī)則是從大量的數(shù)據(jù)中挖掘發(fā)現(xiàn)項(xiàng)集之間有意義的關(guān)聯(lián)，并尋找數(shù)據(jù)集中項(xiàng)之間的有趣聯(lián)系的一種算法[15]。基于關(guān)聯(lián)規(guī)則，有學(xué)者開展關(guān)于中藥、證素、癥狀研究[16-18]。證素是組成基礎(chǔ)證候的最小單元，本研究運(yùn)用關(guān)聯(lián)規(guī)則Apriori 算法，分析COPD 穩(wěn)定期證素之間關(guān)聯(lián)規(guī)則，發(fā)現(xiàn)證素間強(qiáng)關(guān)聯(lián)關(guān)系，推斷出基礎(chǔ)證候。依據(jù)最小支持度10%，最小置信度50%及提升度＞1，得出7條強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則，其中，推斷出肺氣虛證、脾氣虛證、腎氣虛證、腎陰虛證、腎陽虛證等5個基礎(chǔ)證候。網(wǎng)狀圖顯示的是，當(dāng)關(guān)聯(lián)強(qiáng)度為0-530 時證素的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度，線條越粗表示關(guān)聯(lián)性越強(qiáng)。

表4 綜合聚類模型癥狀概率分布

隱結(jié)構(gòu)法是為辨證建立的一種客觀、定量的研究方法，可指導(dǎo)西醫(yī)疾病辨證分型[19,20]，能較好的模擬中醫(yī)醫(yī)生診病時，從患者的癥狀推導(dǎo)出證候的過程，最初多運(yùn)用于分析臨床調(diào)查數(shù)據(jù)[21]。隨著應(yīng)用的深入，隱結(jié)構(gòu)法亦應(yīng)用于分析文獻(xiàn)研究數(shù)據(jù)[22]。本研究對頻次≥3 的癥狀進(jìn)行分析，得到31 個隱變量。其中，Y6有兩個隱類，隱類S1 出現(xiàn)概率為81%，包含咳嗽、咳痰、喘息三個癥狀，且出現(xiàn)概率分別為92%、59%、79%，可認(rèn)為咳嗽、咳痰、喘息是體現(xiàn)疾病層面的常見癥狀。對剩余30個隱變量進(jìn)行綜合聚類，并進(jìn)行逐一詮釋，結(jié)合專業(yè)知識，推斷出肺氣虛證、脾氣虛證、腎氣虛、肺陰虛證、腎陰虛證、腎陽虛證、寒飲證、痰熱證、痰濕證、血瘀證10 個基礎(chǔ)證候。由表3 可以看出，除痰熱證、寒飲證外，各綜合聚類模型的BIC評分均較高，表示模型較好?；A(chǔ)證候所對應(yīng)的癥狀分布中，缺少反映COPD 特點(diǎn)的癥狀，如咳嗽、咳痰、喘息等，原因是疾病層面的癥狀未納入綜合聚類模型中，可認(rèn)為是所有基礎(chǔ)證候的共有癥狀。

本研究聯(lián)合應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則分析與隱結(jié)構(gòu)模型，從證素和癥狀兩個角度推斷COPD 穩(wěn)定期常見基礎(chǔ)證候，同時結(jié)合基礎(chǔ)證候頻率及構(gòu)成比，最終得出COPD穩(wěn)定期常見基礎(chǔ)證候有8個，分別是肺氣虛證、脾氣虛證、腎氣虛證、肺陰虛證、腎陰虛證、腎陽虛證、痰濕證、血瘀證，提示COPD 穩(wěn)定期以虛證為主，也可兼有實(shí)證，病位涉及肺、脾、腎。李建生[23,24]提出正虛積損為COPD 主要病機(jī)，以肺虛為始、以腎虛為基，以氣虛為本、時或及陰陽，穩(wěn)定期以本虛為主，主要指氣（陽）虛時或及陰。較以往研究[7]增加腎陽虛證，考慮與COPD 病機(jī)及疾病特點(diǎn)有關(guān)，該病以老年患者多見，肺為氣之主，腎為氣之根，久病氣虛及陽，出現(xiàn)腎陽虛證。本研究可為COPD 穩(wěn)定期辨證規(guī)范及證候療效評價提供依據(jù)。