張 偉，蔣麗君，王小婕，馬燕萍，包 慎

Evans綜合征于1951年被首次報道，其兼有免疫性血小板減少癥(ITP)和自身免疫性溶血性貧血(AIHA)的特點，臨床發(fā)病率低、易復(fù)發(fā)、患者生活質(zhì)量差[1-2]。現(xiàn)對診治的6例成人Evans綜合征的病因、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像學(xué)檢查及治療進(jìn)行綜合分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料：以寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院2013-2019年診治的6例Evans綜合征患者為研究對象，其中男性2例，女性4例，年齡25～52歲，中位年齡37歲。診斷標(biāo)準(zhǔn)為同時或先后出現(xiàn)AIHA和ITP，排除其他溶血性貧血和繼發(fā)性血小板減少性紫癜[3]。

1.2 輔助檢查： 患者均行血常規(guī)、肝腎功能、抗人球蛋白(Coombs)試驗、血小板相關(guān)抗體(PAIgG)、抗核抗體(ANA)、抗ENA抗體(ENA)、類風(fēng)濕因子(RF)、PNH病、淋巴細(xì)胞亞群檢查和骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、骨髓流式細(xì)胞術(shù)(FCM)、骨髓T細(xì)胞受體/免疫球蛋白重鏈(TCR/IgH)基因重排檢測。

1.3 治療方案： ITP患者在血小板計數(shù)(PLT)<30×109/L或伴有嚴(yán)重出血時接受治療；AIHA患者在出現(xiàn)貧血且伴有急性溶血表現(xiàn)時接受治療。對于一線治療無效或無法獲得持續(xù)反應(yīng)的患者給予二線治療 ，加用環(huán)孢素(CsA)和(或)嗎替麥考酚酯、達(dá)那唑(DNZ)、長春新堿(VCR)、環(huán)磷酰胺 (CTX)、艾曲波帕(Eltrombopag)、重組人血小板生成素(rhTPO)、利妥昔單抗(Rituximab)等。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解(CR)：血紅蛋白(HGB)男性>120 g/L,女性>110 g/L，PLT>100×109/L；部分緩解(PR)：HGB>80 g/L，但未達(dá)正常，PLT>50×109/L，但未達(dá)CR；無效：未達(dá)CR或PR；復(fù)發(fā)：達(dá)CR或PR后HGB再次下降至60 g/L以下和(或)PLT下降至50×109/L以下并伴有溶血及(或)出血臨床表現(xiàn)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法：采用描述性統(tǒng)計方法。

2 結(jié)果

2.1 起病方式及病因?qū)W：3例患者由ITP首發(fā)，分別于1年、4年、3月轉(zhuǎn)Evans綜合征；1例患者以AIHA首發(fā)，約7個月轉(zhuǎn)Evans綜合征；2例患者以Evans綜合征起病，且以溶血為主要表現(xiàn)。4例疑似繼發(fā)于結(jié)締組織病，1例繼發(fā)于MBL。

2.2 臨床表現(xiàn)：多表現(xiàn)為乏力及出血，伴惡心、腹痛、茶色尿，以溶血初發(fā)乏力明顯，以ITP初發(fā)出血明顯，多為鼻出血、皮膚黏膜瘀點瘀斑、牙齦滲血、月經(jīng)量增多。

2.3 實驗室檢查：3例TBIL、IBIL、LDH明顯增高，3例正?；蜉p度增高。5例Coombs試驗陽性，1例陰性(伴PAIgG陽性)；3例ANA陽性，1例抗RO-52陽性，1例抗ds-DNA陽性，1例RF陽性。淋巴細(xì)胞亞群：正常1例，CD19+B細(xì)胞增高2例，CD8+T細(xì)胞增高3例。所有患者骨髓涂片示粒紅增生活躍，3例巨核細(xì)胞增生明顯活躍伴產(chǎn)板巨核細(xì)胞減少，2例巨核細(xì)胞正常，1例巨核細(xì)胞增生減低。骨髓流式細(xì)胞學(xué)檢測示：2例CD19+B細(xì)胞比例增高，3例CD8+T細(xì)胞比例增高或表達(dá)增強，1例存在4.6%單克隆B淋巴細(xì)胞且IgH基因重排陽性,見表1-表3。

表1 血液學(xué)一般檢查

表2 PNH、自身抗體譜、免疫學(xué)相關(guān)檢查

表3 骨髓活檢、FCM及TCR/IgH基因重排

2.4 影像學(xué)檢查：腹部影像學(xué)檢查(B超或CT)提示脾大2例，合并肝大1例，合并雙下肢靜脈血栓2例。

2.5 治療：①一線治療：糖皮質(zhì)激素、靜脈注射用人免疫球蛋白(IVIG)；②對癥支持治療：抗感染、成分輸血、止血及抗纖溶藥物。本組6例患者初期給予地塞米松相當(dāng)于1～2 mg/kg潑尼松聯(lián)合IVIG[0.4 g/(kg·d)×5 d]治療。4 例(66.7%)1個月內(nèi)獲完全緩解，血象開始上升時間為3～10 d，中位數(shù)7 d，獲完全緩解時間10～21d，中位數(shù)15d。6例均有效，激素8周內(nèi)減停。2例分別于1年、3年后復(fù)發(fā)，再次激素聯(lián)合IVIG沖擊治療獲完全緩解。2例于3個月后復(fù)發(fā)，一線治療無效，給予CsA、嗎替麥考酚酯、VCR、DNZ、rhTPO及脾切除治療無效，長期輸血依賴，調(diào)整治療，給予艾曲波帕、DNZ口服3周后部分緩解，給予靜滴環(huán)磷酰胺400 mg，2次/周，并口服嗎替麥考酚酯后1個月，部分緩解。于2周后復(fù)發(fā)，需大劑量激素維持，給予利妥昔單抗100 mg，1次/周，共4次，獲完全緩解。于6個月后復(fù)發(fā)，一線治療無效，給予小劑量CTX聯(lián)合小劑量激素口服獲部分緩解。

3 討論

Evans綜合征是一種少見疾病，僅占所有以ITP和(或)AIHA起病病例的0.8%～3.7%，其特征為ITP和AIHA同時或順序發(fā)展。本組3例以ITP首發(fā)，1例以溶血首發(fā)，2例以Evans綜合征起病。Evans綜合征分為原發(fā)和繼發(fā)，繼發(fā)因素眾多，常見于自身免疫性疾病，少部分為慢性淋巴增殖性疾病的早期表現(xiàn)[4-5]。本組4例疑似繼發(fā)于結(jié)締組織病，1例繼發(fā)于MBL。

Evans綜合征主要表現(xiàn)為ITP和AIHA。以AIHA首發(fā)或以溶血為主要表現(xiàn)的Evans綜合征，乏力明顯，無或僅輕度出血，溶血相關(guān)指標(biāo)(Ret、IBIL、LDH)明顯增高且多伴有脾大，均表現(xiàn)為明顯溶血，2例脾大，1例合并肝大，其中2例合并雙下肢深靜脈血栓形成，提示以溶血明顯者易導(dǎo)致靜脈血栓形成，可能為溶血過程中抗紅細(xì)胞抗體導(dǎo)致紅細(xì)胞被破壞溶解后釋放出大量促凝介質(zhì)，使血液呈高凝狀態(tài)，同時被激活的補體致未被破壞的血小板黏附聚集，血管內(nèi)的血流緩慢，最終致血栓形成[6]。而以ITP為首發(fā)表現(xiàn)即使轉(zhuǎn)為Evans綜合征者均未發(fā)現(xiàn)脾大且溶血相關(guān)指標(biāo)正常或僅輕度增高，臨床以出血為主要表現(xiàn)。

在Evans綜合征診斷方面，5例患者Coombs試驗陽性，1例陰性。研究發(fā)現(xiàn)Coombs試驗陰性的AIHA可能機(jī)制[7]:①紅細(xì)胞表面免疫球蛋白(Ig)數(shù)量過低；②紅細(xì)胞低親和力的自身IgG抗體；③自身紅細(xì)胞抗體為IgA或IgM。病例1 Coombs陰性，由于PAIgG陽性，骨髓提示增生性貧血，F(xiàn)CM未發(fā)現(xiàn)異常細(xì)胞，激素治療有效，故明確診斷為Evans綜合征。對于Coombs試驗陰性的疑似Evans綜合征患者，診斷需謹(jǐn)慎，除采用靈敏度更高的檢測手段外，還應(yīng)結(jié)合患者病史和其他血液學(xué)檢查如溶血指標(biāo)、骨髓活檢等綜合判斷，必要時給予小劑量糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療性診斷。

Evans綜合征推薦個體化治療，本組6例患者初期一線治療有效，復(fù)發(fā)后4例治療效果差。由于Evans綜合征是以紅細(xì)胞、血小板或巨核細(xì)胞為免疫靶點的特異性自身免疫性疾病，其發(fā)病機(jī)制與體液免疫和細(xì)胞免疫密切相關(guān)，對其開展淋巴細(xì)胞亞群和FCM檢測，不但有助于了解發(fā)病機(jī)制，還能更好地開展治療。復(fù)發(fā)后一線治療仍有效，與患者骨髓FCM和淋巴細(xì)胞亞群CD19+B細(xì)胞比例增高提示存在體液免疫紊亂有關(guān)。骨髓FCM和淋巴細(xì)胞亞群示CD8+T淋巴細(xì)胞表達(dá)增強或比例增高同時TCR基因重排陰性提示為反應(yīng)性CD8+T細(xì)胞致病。在給予去“T”治療后獲部分緩解。研究發(fā)現(xiàn)ITP患者血液循環(huán)中CD8+T淋巴細(xì)胞體外可直接裂解血小板，經(jīng)治療緩解后CD8+T淋巴細(xì)胞殺傷血小板的能力顯著減弱[8-10]，而CTX和嗎替麥考酚酯對T/B淋巴細(xì)胞均表現(xiàn)出較強的抑制作用，減少了對血小板和紅細(xì)胞的破壞。Moyo等[11]報道大劑量CTX治療9例復(fù)發(fā)AIHA患者，6例獲得完全緩解，分析與抑制CD8+T淋巴細(xì)胞有關(guān)。存在CD8+T淋巴細(xì)胞比例增高，與初診巨核細(xì)胞增生活躍不同的是巨核細(xì)胞增生減低，分析原因可能為：①對巨核細(xì)胞或巨核細(xì)胞的祖細(xì)胞的免疫學(xué)破壞；②細(xì)胞或體液免疫因素造成巨核細(xì)胞集落形成減少或缺失；③體內(nèi)存在針對TPO或TPO受體的抗體[12]。鑒于患者骨髓巨核細(xì)胞增生低下，給予TPO受體激動劑艾曲波帕口服獲部分緩解。疑似B淋巴細(xì)胞增殖性疾病，淋巴結(jié)增強CT未發(fā)現(xiàn)腫大的淋巴結(jié)、肝脾不大。骨髓FCM檢測到4.6%單克隆B淋巴細(xì)胞，IgH基因重排陽性，考慮MBL繼發(fā)Evans綜合征，與其產(chǎn)生的異?？贵w相關(guān)，傳統(tǒng)治療效果欠佳，給予小劑量利妥昔單抗100 mg靜滴，每周1次，4周后獲完全緩解。6例患者經(jīng)個體化治療，PLT及HGB維持在安全水平，并發(fā)癥少，生活質(zhì)量獲得改善。

總之，Evans綜合征多為基礎(chǔ)疾病繼發(fā)，存在復(fù)雜的免疫紊亂，易于復(fù)發(fā)，治療困難。在治療選擇上應(yīng)依托免疫學(xué)和骨髓病理學(xué)等結(jié)果，采取個體化的治療，有望提高治療效果。