王智宇，趙福英，高智達，陳 莉，竇雪艷，李 靜，張 燕,包生武，張洪煒

宮頸癌篩查指南推薦30～65歲的女性每5年進行1次HPV-DNA分型聯(lián)合細胞學檢測,或每3年進行1次細胞學檢測[1]，但由于我國西部地區(qū)病理醫(yī)師缺乏及病理水平參差不齊等因素，可能導致細胞學檢測的假陰性率上升，導致早期宮頸癌或高級別上皮內(nèi)瘤變漏診。是否可用HPV進行初篩降低宮頸癌及宮頸上皮內(nèi)瘤變的漏診率、提高診斷效率、降低篩查費用，目前尚無定論。本研究分析1 950例婦女LPT、HPV及活檢結(jié)果，評價HPV檢測作為宮頸癌初篩的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取2016年3月-2018年3月就診銀川市婦幼保健醫(yī)院30～65歲婦女1 950例為研究對象，納入標準:有性生活史，無宮頸手術(shù)史，無婦科腫瘤病史及家族史，非月經(jīng)期、妊娠期、哺乳期，就診前24 h 無性生活、陰道操作、陰道沖洗及用藥。

1.2 研究方法

1.2.1 取材和試劑：采用美國BD公司新柏氏液基配套LPT試劑盒，采用沉降離心式法制片。HPV采用凱普公司點雜交的采樣工具包從宮頸管采集標本，檢測21種HPV亞型，包括15種高危型(16、18、31、33、35、39、45、 51、52、53、56、58、59、66、68)，6種低危型(6、11、42、43、44、81)以及其他HPV病毒型別(73、82)。

1.2.2 檢測方法:均進行LPT及HPV雙篩，拭凈宮頸表面分泌物，LPT及HPV取材的毛刷自宮頸口順時針轉(zhuǎn)5圈?；顧z指征[1]：取材當時肉眼可疑病變同時取宮頸活檢，待LPT回報ASCUS+及高危HPV陽性者行陰道鏡檢查，陰道鏡下可疑部位取活檢，陰道鏡下未見異常3、6、9、12點常規(guī)取活檢。

1.2.3 診斷標準：所有標本均由我院2名中級職稱以上病理醫(yī)師進行閱片。根據(jù)2019年美國陰道鏡和子宮頸病理學會(ASCCP)指南[1]，以宮頸活檢組織病理診斷為金標準，病理≥宮頸上皮內(nèi)瘤變Ⅱ級(CINⅡ)及≥CGINⅡ(子宮頸腺上皮內(nèi)瘤變)為陽性，LPT檢測結(jié)果分為正常范圍(NILM)、非典型鱗狀細胞不能明確意義(ASCUS)、低度鱗狀上皮內(nèi)病變(LSIL)，非典型鱗狀細胞不能排除高級別上皮內(nèi)病變(ASC-H)、高度鱗狀上皮內(nèi)病變(HSIL)、鱗狀細胞癌(SCC)，以 ASCUS+(包括ASCUS、LSIL、ASC-H、HSIL、SCC)為陽性。HPV中以高危型HPV感染為陽性。

1.2.4 觀察指標：以宮頸活檢結(jié)果為金標準，計算將HPV作為宮頸癌初篩的靈敏度、特異度、誤診率、漏診率；計算將LPT作為宮頸癌初篩的靈敏度、特異度、誤診率、漏診率；計算將LPT、HPV聯(lián)合篩查作為宮頸癌初篩的靈敏度、特異度、誤診率、漏診率；以三個不同篩查指標繪制ROC曲線，并進行統(tǒng)計學分析。

1.3 統(tǒng)計學方法 利用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行分析，繪制出不同指標診斷ROC曲線，按如下公式分別計算，靈敏度=真陽性/真陽性+假陰性，特異度=真陰性/假陽性+真陰性，誤診率=假陽性/假陽性+真陰性，漏診率=假陰性/真陽性+假陰性[2]。組間率的比較用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 以LPT作為篩查指標的病理檢查結(jié)果：以LPT篩查指標的308例陽性中，32例為宮頸高級別病變及宮頸癌，276例為正常宮頸及低級別病變。1 642例陰性中有18例為假陰性，即漏診病例，1 624例為真陰性，即正常宮頸及低級別病變，見表1。

表1 LPT作為篩查指標的病理檢查結(jié)果

2.2 以HPV作為篩查指標的病理檢查結(jié)果：以HPV為篩查指標的374例陽性中，47例為宮頸高級別病變及宮頸癌，327例為正常宮頸及低級別病變。1 576例陰性中3例為假陰性，即漏診病例，1 573例為真陰性，即正常宮頸及低級別病變，見表2。

表2 HPV作為篩查指標的病理結(jié)果

2.3 以LPT聯(lián)合HPV作為篩查指標的病理檢查結(jié)果：以LPT聯(lián)合HPV為篩查指標的361例陽性中，48例為宮頸高級別病變及宮頸癌，313例為正常宮頸及低級別病變。1 589例陰性中2例為假陰性，即漏診病例，1 587例為真陰性，即正常宮頸及低級別病變，見表3。

表3 LPT聯(lián)合HPV 作為篩查指標的病理結(jié)果

2.4 LPT、HPV、LPT聯(lián)合HPV篩查效能:HPV作為宮頸癌初篩的靈敏度為94.00%，與聯(lián)合篩查的靈敏度96.00%相近，顯著高于LPT的靈敏度64.00%(P<0.05)；HPV作為宮頸癌初篩的特異度為82.79%，略低于LPT及聯(lián)合篩查(85.47%、83.53%)(P>0.05)；誤診率17.21%，與LPT及聯(lián)合篩查相似(14.53%、16.47%)(P>0.05)；HPV初篩漏診率為6.00%，與聯(lián)合篩查4.00%相近，顯著低于LPT的36.00%(P<0.05)，見表4。

2.5 LPT、HPV 、LPT聯(lián)合HPV檢測的ROC曲線：LPT、HPV 、LPT聯(lián)合HPV曲線下面積分別為0.747、0.884、0.898。HPV曲線下面積與LPT聯(lián)合HPV曲線下面積接近，大于LPT曲線下面積，HPV、LPT聯(lián)合HPV診斷效能相似，高于LPT診斷效能，見圖1(封三)。

表4 LPT、HPV、LPT聯(lián)合HPV對宮頸癌篩查效能比較

3 討論

高危型HPV持續(xù)感染為宮頸癌的主要病因，通過適合的篩查方案，發(fā)現(xiàn)早期宮頸癌及宮頸上皮內(nèi)瘤變，早診早治，對于降低宮頸癌的死亡率有著極其重要的意義。現(xiàn)在我國各地區(qū)缺乏完全統(tǒng)一的篩查方案，完善的宮頸癌防治體系還沒有建立。一些發(fā)達地區(qū)采用LPT聯(lián)合HPV作為宮頸癌初篩，但西部經(jīng)濟水平落后地區(qū)仍將巴氏涂片或LPT作為宮頸癌初篩，是否可以將HPV作為宮頸癌初篩尚無明確結(jié)論，有學者認為HPV作為宮頸癌初篩將增加陰道鏡檢測的數(shù)量，對患者帶來精神及經(jīng)濟負擔[3]，但有學者認為HPV檢測采取導流雜交基因芯片技術(shù)，利用基因擴增及核酸分子快速導流雜交技術(shù)法，技術(shù)先進，結(jié)果準確，排除人為因素的影響，可降低宮頸癌及高級別上皮內(nèi)瘤變的漏診率且陰性預測值高，相比聯(lián)合篩查有相似的檢出率，可降低患者的篩查費用[4]。

3.1 LPT用于宮頸癌初篩:1996 年5月美國 FDA批準新柏氏 LPT 用于宮頸癌篩查，此后LPT被廣泛用于宮頸癌篩查中，液基薄層細胞學很好地解決了巴氏制片過程中存在的細胞量少及細胞重疊問題，相比巴氏制片提高了診斷的敏感度。但是細胞學檢測結(jié)果容易受到多種因素的影響，包括標本采集的質(zhì)量、制片的質(zhì)量、細胞病理學醫(yī)師的閱片水平，一張片子不同的病理醫(yī)師可能給出不同的診斷結(jié)果[5]。一項歐洲研究結(jié)果顯示，細胞學診斷宮頸上皮內(nèi)瘤變及宮頸癌的總的靈敏度為55.60%[6]，這一結(jié)果與我們的研究靈敏度為64.00%相似。本研究結(jié)果顯示LPT作為宮頸癌初篩的特異度為85.47%，略高于HPV作為宮頸癌初篩的特異度(82.79%)，特異度提高了，但LPT作為初篩的靈敏度為64.00%，又大大低于HPV及聯(lián)合篩查的靈敏度(94.00%、96.00%)，本研究顯示以LPT作為初篩的漏診率為36.00%，遠遠高于HPV 6.00%及聯(lián)合篩查4.00%的漏診率。LPT作為初篩ROC曲線下面積0.747為最小。LPT在宮頸癌篩查中的重要作用毋庸置疑，但是對于本研究數(shù)據(jù)的分析，雖然它有著較高特異度，但是漏診率上升，在缺乏相關設備及專業(yè)細胞學診斷技術(shù)人員的衛(wèi)生資源有限的欠發(fā)達地區(qū)，會導致相當一部分高級別的宮頸上皮內(nèi)瘤變甚至宮頸癌的漏診。

3.2 HPV與LPT聯(lián)合篩查作為宮頸癌初篩:目前宮頸癌篩查指南推薦30～65歲的女性每5年進行1次HPV聯(lián)合細胞學檢測，或每3年進行1次細胞學檢測，但是對于經(jīng)濟欠發(fā)達地區(qū)，聯(lián)合篩查成本高，不適合廣泛推廣使用。本研究中聯(lián)合篩查靈敏度為96.00%，高于單獨LPT及HPV作為初篩的靈敏度，漏診率也最低，ROC曲線下面積0.898最大，顯然對于經(jīng)濟條件好的地區(qū)可以作為宮頸癌最佳篩查指標，但是相比較HPV檢測，我們發(fā)現(xiàn)它與聯(lián)合篩查有相似的靈敏度、特異度及漏診率，兩者ROC曲線幾乎重疊，曲線下面積兩者接近(0.898、0.884)，故從西部地區(qū)病理醫(yī)師缺乏、經(jīng)濟水平相對落后的角度出發(fā)，單獨采用HPV檢測是一種可行的宮頸癌篩查方法。

3.3 HPV作為宮頸癌初篩的價值:有研究表明HPV顯示陰性的女性中CIN3+的累積發(fā)生率為0.17，與細胞學聯(lián)合HPV均為陰性的女性0.16相近[7]，表明高危型HPV作為初篩與聯(lián)合篩查可以得到同樣結(jié)果。2014年美國FDA批準Cobas4800HPV檢測用于宮頸癌一線初篩，同年WHO、加拿大及澳大利亞也宣布其作為一線初篩方法[8]。但是我國HPV篩查方法多樣，臨床檢測方法不統(tǒng)一、不規(guī)范。本研究結(jié)果顯示，HPV作為初篩與聯(lián)合篩查具有相似靈敏度(94.00%、96.00%)，與聯(lián)合篩查具有相似的較低漏診率(6.00%、4.00%)，均明顯低于LPT 36.00%漏診率，ROC曲線下面積為0.884，接近聯(lián)合篩查0.898，高于LPT的0.747。文獻報告[9-10]HPV篩查宮頸癌的診斷價值高于 LPT 法，對于高齡的婦女 HPV 檢查診斷優(yōu)勢大于LPT檢查，與本研究結(jié)果一致。