陳麗姣，段海萍，王明凱，王麗芬

(云南省中醫(yī)醫(yī)院，云南 昆明 650500)

口瘡是以在口腔黏膜上形成圓形或橢圓形潰瘍面為主要癥狀的一種疾病，疼痛感強(qiáng)烈，易復(fù)發(fā)，也被稱為“口糜”，相當(dāng)于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的“復(fù)發(fā)性口腔潰瘍”[1]。西醫(yī)學(xué)認(rèn)為“復(fù)發(fā)性口腔潰瘍”是一種由多種病因引起的疾病，與自身免疫失調(diào)、營養(yǎng)素不足、內(nèi)分泌紊亂、精神緊張、消化不良、熬夜等息息相關(guān)[2]。現(xiàn)代社會快節(jié)奏的生活方式，上述易引起口瘡的危險因素越來越多，口瘡患病率及復(fù)發(fā)率越來越高，患者語言交流、進(jìn)食時常感疼痛難忍，不僅影響正常進(jìn)食，而且影響情緒，還帶來人際交往的不便。西醫(yī)治療此病主要是對癥止痛、補(bǔ)充維生素及微量元素治療，臨床收效甚微?！端貑枴酚性疲骸爸T痛癢瘡，皆屬于心?！逼榭谥[，心為舌之竅，口瘡發(fā)生于口之舌面及唇頰黏膜，大多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為，口瘡的發(fā)生虛實夾雜，本在陰虛火旺，標(biāo)在心脾積熱[3]，中醫(yī)治療此病有很長的歷史，《中醫(yī)方劑大辭典》[4]一書收錄了各時期中醫(yī)名家治療口瘡的方劑，現(xiàn)采用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，總結(jié)本書治療口瘡的用藥配伍情況。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源及篩選

以《中醫(yī)方劑大辭典》為資料來源，建立口瘡方劑數(shù)據(jù)庫，共收錄457首方劑，其中中藥289味。

1.2 數(shù)據(jù)規(guī)范

以《中藥學(xué)》[5]和《中華人民共和國藥典》[6]為標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一藥物名稱，如“草河車”統(tǒng)一為“重樓”，“辰砂”統(tǒng)一為“朱砂”等。確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確，將異名同藥的藥物根據(jù)2015年版《中華人民共和國藥典》做統(tǒng)一規(guī)范，如“月石”統(tǒng)稱“硼砂”，“廣茂”統(tǒng)稱為“莪術(shù)”等。以上兩本書中沒有的藥物，如“馬芹子”“馬桶堿”“并泉石”“褐子灰”等，暫不統(tǒng)計。以《中藥學(xué)》規(guī)范藥物的性味歸經(jīng)，如“硼砂”：外用消腫防腐，內(nèi)服化痰清肺，性涼，味甘、咸，歸肺、胃經(jīng)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

整理出中藥復(fù)方藥物的功效、性味及歸經(jīng)，數(shù)據(jù)處理采用二分類的量化方法，將每味中藥按“無=0，有=1”進(jìn)行分配，并輸入Excel2010軟件，建立數(shù)據(jù)庫，并采用Spss 20.0對藥物頻次進(jìn)行描述性統(tǒng)計，處方頻率=出現(xiàn)頻次/中藥方劑總數(shù)，用藥頻率=出現(xiàn)頻次/總頻次。采用Weka 3.8對藥物潛在關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行分析，若If A then B，則其支持度為：S=p(A)/p(總)；置信度為：C=p(A and B)/p(A)；提升度為：L=p(A and B)/p(B)。用所得關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)合Cytoscape 3.6.1制作出網(wǎng)絡(luò)視圖，再以無監(jiān)督的熵層次聚類進(jìn)行層次聚類分析，得到治療口瘡的新方。

2 結(jié)果

通過以上方法，總結(jié)出457首治療口瘡處方，包含中藥289味，藥物總頻次2 653次，藥性總頻次為2 653次，藥味總頻次4 068次，歸經(jīng)總頻次6 907次。

2.1 高頻藥物使用分布

統(tǒng)計結(jié)果顯示，使用頻次≥27的藥物分別為甘草、黃連、黃柏等，共26味藥，這些藥物共使用頻次1 458次，占藥物總頻次(2 653次)的54.81%。統(tǒng)計結(jié)果，見表1。

表1 治療口瘡高頻藥物使用分布情況

2.2 高頻藥物功效分布

統(tǒng)計結(jié)果顯示，使用頻次≥27的藥物依次為清熱藥、補(bǔ)虛藥、開竅藥等9類。前3種藥物共使用頻次1 050次，占總頻次(2 653次)的39.57%。結(jié)果見表2。

表2 治療口瘡藥物功效歸類分布情況

2.3 高頻藥物藥性分布

統(tǒng)計結(jié)果顯示，使用頻次≥27的藥物藥性依次為寒性、平性、涼性3種。3種藥性的藥物總使用1 355次，占藥性總頻次(2 653次)的51.07%。結(jié)果見表3。

表3 治療口瘡藥物藥性歸類分布情況

2.4 高頻藥物藥味分布

統(tǒng)計結(jié)果顯示，使用頻次≥27的藥物藥味依次為苦味、甘味、辛味等7種。前3種藥味的藥物總使用1 800次，占藥味總頻次(4 068次)的44.24%。結(jié)果見表4。

表4 治療口瘡藥物藥味歸類分布情況

2.5 高頻藥物歸經(jīng)分布

統(tǒng)計結(jié)果顯示，使用頻次≥27的藥物歸經(jīng)依次為肺經(jīng)、胃經(jīng)、心經(jīng)、脾經(jīng)等9條。前4條歸經(jīng)的藥物共2 884次，占?xì)w經(jīng)總頻次(6 907次)的41.75%。結(jié)果見表5和圖1。

表5 治療口瘡藥物歸經(jīng)歸類分布情況

2.6 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則

關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘需確定支持度(Support)、置信度(Confidence)和提升度(Lift)，然后找出強(qiáng)規(guī)則。此次研究以最小支持度6%、最小置信度45%和最大前項數(shù)1進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則，得到以下藥對配伍情況；根據(jù)藥對的配伍情況，用網(wǎng)絡(luò)視圖將藥對配伍結(jié)果表現(xiàn)出來，見表6和圖2。

圖1 治療口瘡藥物歸經(jīng)柱狀圖

表6 治療口瘡藥對關(guān)聯(lián)規(guī)則

注：藥物連線越多，表示使用頻次越多。

2.7 基于層次聚類的新處方

找到新方組合是藥物規(guī)律研究的另一目的，以關(guān)聯(lián)規(guī)則分析為結(jié)果，依據(jù)篩選出的口瘡方劑數(shù)量和不同預(yù)讀參數(shù)，計算后進(jìn)行了熵層次聚類分析，獲得治療口瘡的5首新方。結(jié)果見表7。

表7 基于熵層次聚類歸納出治療口瘡新處方

3 討論

對于口瘡的記載，《素問·氣交變大論》有云：“歲金不及，炎火乃行……民病口瘡”[7]，表明體質(zhì)虛弱，受火熱之邪侵?jǐn)_，復(fù)感受自然界之寒冷邪氣，陰氣藏匿，陽氣上浮，發(fā)為口瘡。此后，各醫(yī)家對口瘡的病因病機(jī)、治法方藥的認(rèn)識不斷深入。隋·巢元方《諸病源候論》指出，五臟六腑有熱，侵?jǐn)_心脾兩臟，火熱之邪上攻口、舌，所以口、舌生瘡。而《景岳全書》有云：“口瘡連年不愈者，此虛火也”，可見口瘡的發(fā)病與熱邪、虛火、虛陽上浮有關(guān)。對于口瘡的治療歷代醫(yī)家有所不同，北宋·趙喆治療心脾有熱的日久不愈口瘡，用大青丸方；元·朱丹溪在《丹溪心法》中提出服用涼藥治療不愈合的口瘡，對于責(zé)之于中焦脾胃虛弱的口瘡，用理中湯治療?！氨赝琛睋?jù)清代《靈驗良方匯編》記載可用來治療口瘡[8]；而現(xiàn)代醫(yī)家如侯積微等[9]提出用甘溫除熱法治療中氣不足的虛火上炎所致口瘡，楊歡等[10]認(rèn)為用溫補(bǔ)法治療瘡面色淡不紅的虛寒型口瘡療效顯著，這兩位醫(yī)家的方藥理論有異曲同工之妙。而此次挖掘出來的數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，治療此病多以清熱瀉火解毒藥物為主，補(bǔ)氣、甘溫藥物比較少用，一是可能與現(xiàn)代人體質(zhì)改變有關(guān)，王琦等[11]對現(xiàn)代人群體質(zhì)調(diào)查結(jié)果顯示，氣虛體質(zhì)與陽虛體質(zhì)分別占人群的13.42%、9.04%，分別位居偏頗體質(zhì)第一位和第三位。筆者認(rèn)為，因生活方式、飲食、環(huán)境等多種因素的改變導(dǎo)致現(xiàn)代人多以氣虛、陽虛體質(zhì)為主，所以現(xiàn)代醫(yī)家多主張治療口瘡慎用寒涼藥，避免“苦寒直折”；二是此次統(tǒng)計的清熱解毒及斂瘡生肌的藥物多是用于外治，如冰片、硼砂、白礬等，也是現(xiàn)代仍然沿用的外治口瘡的方法。

3.1 高頻藥物使用情況分析

使用頻次前3位的藥物為甘草(158次)、黃連(118次)、黃柏(102次)。甘草甘平，與寒熱補(bǔ)瀉各類藥物同用，既能減毒增效，又能調(diào)和藥物性味歸經(jīng)，這一調(diào)和諸藥之功在古今方劑中均有體現(xiàn)。此外，甘草具有清熱解毒、益氣補(bǔ)肺的功效，《神農(nóng)本草經(jīng)》認(rèn)為甘草“主五臟六腑寒熱邪氣……金瘡腫，解毒”[12]，現(xiàn)代藥理研究顯示，甘草中的甘草酸、甘草黃酮等成分具有良好的抗炎、抗?jié)兗罢{(diào)節(jié)免疫的作用[13]，有利于黏膜潰瘍的愈合，減輕瘡口疼痛。黃連主人心經(jīng)，有清熱瀉火、燥濕解毒之功，是治療心火旺盛型口瘡的良藥，黃連素是黃連的提取物，能抗?jié)?、調(diào)節(jié)免疫[14]。黃柏有“瀉心火、益腎水”之功，現(xiàn)代研究表明，黃柏含微量元素，例如鋅[15]，可加速潰瘍愈合，而且黃柏可抗菌解毒，還可以促進(jìn)血管生成，改善傷口微循環(huán)，迅速消除潰瘍表面的炎癥[16]。以上三味藥有清熱、解毒、益氣等多種功效。

3.2 高頻藥物功效分布分析

功效頻次前3位的藥類依次為清熱藥(650次)、補(bǔ)虛藥(286次)、開竅藥(114次)。不同時期的醫(yī)家對此病的認(rèn)識雖有不同，但大多醫(yī)家均認(rèn)為口瘡的病機(jī)主要為心脾蘊熱，或陰虛火旺、脾腎陽虛[17]，有虛實之分，治療此病應(yīng)對證給予清熱燥濕、養(yǎng)陰生津，或溫補(bǔ)脾腎，主要以“清火為主”，故清熱藥使用頻次最高，補(bǔ)虛藥次之?？诏徥且环N皮膚黏膜上的潰瘍，各個時期的醫(yī)家均多以開竅藥外用生肌斂瘡治療，故開竅藥也應(yīng)用較多。

3.3 高頻藥物藥性分布分析

藥性頻次前3位依次為寒性(911次)、平性(328次)、涼性(116次)。古代醫(yī)家強(qiáng)調(diào)口瘡病因有虛實之分，責(zé)之心、脾、胃等，治療以清熱、瀉火、養(yǎng)陰、益氣等為主，而有上述治療作用的藥物多為寒性，其次是平性、涼性，故寒性、平性、涼性藥物使用頻次較高。

3.4 高頻藥物藥味分布分析

藥味頻次前3位依次為苦(762次)、甘(689次)、辛(349次)?？辔端帪a火堅陰、清熱燥濕，使陰液存而濕熱除；甘味藥益氣健脾胃，固護(hù)氣血津液生化之源；辛味藥行氣活血，津血同源，助津液正常運行?？?、甘、辛味藥物同用，補(bǔ)中有瀉，標(biāo)本兼治，邪去而陰液存。

3.5 高頻藥物歸經(jīng)分布分析

歸經(jīng)頻次前4位依次為肺經(jīng)(816次)、胃經(jīng)(722次)、心經(jīng)(702)、脾經(jīng)(644次)。肺為華蓋，肺為嬌臟，易感受六淫之邪；而胃易化熱，脾易生濕，心脾易積熱；故治療口瘡的藥物多歸肺、胃、心、脾。

3.6 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

當(dāng)以上述研究方法對藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，得到藥對配伍組合，如桔梗-甘草、麥冬-甘草、連翹-黃連等，以上3組藥對共用可清熱燥濕、益氣生津。

3.7 基于層次聚類的新方組合分析

對457首方劑進(jìn)行分析后，得到5個治療口瘡的新處方。對新處方的藥物組成進(jìn)行分析，治法以清熱瀉火、散結(jié)消腫為主。

4 結(jié)語

以上數(shù)據(jù)分析，總結(jié)了古代醫(yī)家治療口瘡的用藥組方的配伍結(jié)果，挖掘出新處方?？梢钥闯?，古代醫(yī)家治療口瘡常用的甘草、黃連、黃柏、黃芩、冰片等藥物，多屬清熱藥、補(bǔ)虛藥，輔以開竅藥等，藥性多寒平，藥味多苦甘辛，多歸肺經(jīng)、胃經(jīng)、心經(jīng)。根據(jù)藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，得到藥對配伍，如桔梗-甘草、麥冬-甘草、連翹-黃連等對藥。對新處方的藥物組成進(jìn)行分析，治法以清熱瀉火、散結(jié)消腫為主，兼以斂瘡生肌、益氣養(yǎng)陰等，本研究為臨床內(nèi)治及外治口瘡提供了借鑒。