王琛 潘鵬 賀濤 宗蕾 孫善明

潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative colitis，UC）是一種以慢性、復(fù)發(fā)性為特征，免疫異常介導(dǎo)的結(jié)腸疾病，其病變主要限于大腸黏膜與黏膜下層，呈連續(xù)性彌漫性分布，其病因目前尚不明確，可能與免疫反應(yīng)、感染、遺傳因素、腸道菌群改變等有關(guān)。非酒精性脂肪肝（Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）為最常見的慢性肝病之一，發(fā)病可從單純性脂肪變性到非酒精性脂肪性肝炎（NASH），再到NASH 相關(guān)性肝硬化，進(jìn)而發(fā)展為肝細(xì)胞癌。除代謝綜合征外，UC 特有的危險(xiǎn)因素包括營養(yǎng)不良、腸道炎癥、腸道微生物群的改變、類固醇的暴露和藥物所致的肝毒性，也可能是NAFLD 的發(fā)病機(jī)制之一[1]。NAFLD作為UC 相關(guān)肝病之一，與亞臨床全身性炎癥狀態(tài)和胰島素抵抗的發(fā)展密切相關(guān)[2]。UC 通常被認(rèn)為是一種以吸收不良和消瘦為特征的消耗性疾病，但最近研究表明，UC 患者的NAFLD 患病率相比普通人群高[3]。腸道炎癥活動(dòng)、疾病持續(xù)時(shí)間、長(zhǎng)期使用激素、應(yīng)用免疫抑制劑、應(yīng)用生物制劑、腸道手術(shù)史可能與UC 發(fā)生NAFLD 有關(guān)[4]。目前，UC 與NAFLD 的關(guān)系尚不明確，本研究采用回顧性調(diào)查方法，探討UC 合并NAFLD 患者的臨床特征及UC 發(fā)生NAFLD 的危險(xiǎn)因素，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料選擇2018年10月～2020年3月于濰坊市人民醫(yī)院住院治療的 UC 患者，根據(jù)是否合并NAFLD 分為NAFLD 組與對(duì)照組。共入選159例患者，其中男82 例，女77 例；NAFLD 組42 例，對(duì)照組117 例?；颊呔栽竻⑴c調(diào)查研究，并簽署知情同意書，本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審批通過。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①入組患者均完善結(jié)腸鏡檢查，符合《炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見（2018年，北京）》[5]中對(duì)UC 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診為UC；②NAFLD 組患者符合《中國非酒精性脂肪性肝病診療指南（2010年修訂版）》[6]中NAFLD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診為NAFLD；③年齡>18 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝炎病毒標(biāo)志物陽性；②既往診斷為自身免疫性、膽汁淤積性、遺傳性、藥物性肝病等慢性肝病；③乙醇攝入量女性>70g/周，男性>140g/周；④腸內(nèi)營養(yǎng)；⑤妊娠與哺乳者。

1.3 方法收集患者入院時(shí)性別、年齡、吸煙史、糖尿病史、高血壓史、冠心病史、激素應(yīng)用史、結(jié)腸鏡表現(xiàn)等一般資料，并抽取晨起空腹靜脈血，應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀分析谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、白細(xì)胞（WBC）、血紅蛋白（Hb）、血小板（PLT）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、血沉（ESR）、高密度脂蛋白（HDL）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（CHOL）。UC 病變范圍采用蒙特利爾分型，UC活動(dòng)性采用改良Mayo 評(píng)分系統(tǒng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)；多因素分析采用二元Logistic 回歸分析。P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較UC 患者NAFLD 的發(fā)生率為26.42%。在年齡、性別、吸煙史、冠心病、激素應(yīng)用史、病變范圍、Mayo 評(píng)分、GGT、WBC、PLT、Hb、CRP、HDL、TG 方面，NAFLD 組與對(duì)照組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；在糖尿病、高血壓、AST、ALT、ESR、CHOL 方面，NAFLD 組與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 Logistic 回歸分析結(jié)果對(duì)糖尿病、高血壓、AST、ALT、ESR、CHOL 進(jìn)一步行多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示合并糖尿病、高AST、高ALT 是UC 發(fā)生NAFLD 的危險(xiǎn)因素。見表2。

表2 UC 發(fā)生NAFLD 的Logistic 回歸分析

3 討論

全球UC 的患病率為5.50/10 萬～24.30/10 萬，其中北美和歐洲等發(fā)達(dá)地區(qū)UC 的患病率較高，約24.30/10 萬和19.20/10 萬，亞洲和中東地區(qū)的UC患病率較低，約為6.30/10 萬，而中國大陸地區(qū)UC的患病率約為11.60/10 萬[7，8]。隨著人們生活水平的提高，NAFLD 發(fā)病率逐年上升，由于人群和地域的不同，NAFLD 的發(fā)病率也存在較大差異[9]。一項(xiàng)來自我國的研究表明，隨著年齡的增高NAFLD的發(fā)病率逐漸升高, 而<60 歲男性的發(fā)病率明顯高于女性[8]。全球NAFLD 的平均患病率已經(jīng)達(dá)到25%[10]。橫斷面研究表明，UC 患者中NAFLD 的患病率為6.2%～40%[11]。

目前，UC 與NAFLD 的關(guān)系尚不明確，結(jié)合現(xiàn)有研究可知兩者存在一定的相關(guān)性。1998年馬歇爾首次提出了“腸-肝軸”的概念，表明了腸道與肝臟的密切相互作用[12]。有研究表明，NAFLD 的發(fā)生與腸道菌群紊亂有關(guān)，如高脂飲食會(huì)降低菌群多樣性，使普氏菌屬數(shù)量減少，厚壁菌門與擬桿菌門的比率增加，使腸道吸收能力提高。腸道微生物通過參與難消化食物的發(fā)酵，與腸黏膜免疫系統(tǒng)相互作用，影響腸道屏障功能，導(dǎo)致信號(hào)改變，參與NAFLD 的發(fā)生。同時(shí)，微生物代謝產(chǎn)物不僅影響腸道內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，而且影響肝臟的代謝[12]。而腸道微生物的改變，可能影響自身免疫反應(yīng)，UC 作為自身免疫性疾病，與NAFLD 患者均存在腸道菌群紊亂，從而使兩者存在一定相關(guān)性。UC 較長(zhǎng)的病程增加了患NAFLD 的風(fēng)險(xiǎn)，活性氧的氧化應(yīng)激也可能是NAFLD 和UC 的共同致病因素[11]。

本研究通過分析發(fā)現(xiàn)，UC 合并NAFLD 患者同時(shí)合并糖尿病、高血壓的發(fā)病率較單純UC 患者高，并且AST、ALT、CHOL 水平也較單純UC 患者高，ESR 水平較單純UC 患者低，這些因素可能與NAFLD 的發(fā)生有潛在的聯(lián)系。NAFLD 已經(jīng)被證明是在沒有血清轉(zhuǎn)氨酶升高的情況下發(fā)展起來的，所以UC 患者轉(zhuǎn)氨酶升高應(yīng)高度重視是否合并NAFLD。Mariabeatrice 等[13]研究表明，代謝綜合征、糖尿病、空腹血糖和腹圍是UC 合并NAFLD 的危險(xiǎn)因素。Iannone 等[14]研究表明，在UC 患者中，合并NAFLD 與胰島素抵抗、腰圍、BMI、GGT、空腹血糖直接相關(guān)。有研究闡述UC 患者應(yīng)用生物制劑，特別是腫瘤壞死因子抑制劑在NAFLD 發(fā)展中的作用，有不同結(jié)果。Glassner 等[15]研究表明，應(yīng)用生物制劑，如腫瘤壞死因子抑制劑、皮質(zhì)類固醇、免疫調(diào)節(jié)劑與NAFLD 的發(fā)展無明顯關(guān)系，但UC 合并NAFLD 患者的生物制劑應(yīng)用減少。而有研究表明腫瘤壞死因子抑制劑通過減輕UC患者的炎癥狀態(tài)，促進(jìn)粘膜愈合，使?fàn)I養(yǎng)吸收增加和食欲增強(qiáng)，從而導(dǎo)致體重增加，出現(xiàn)肥胖相關(guān)炎癥和代謝綜合征[16]。來自活性氧的氧化應(yīng)激也可能是導(dǎo)致NAFLD 和IBD 共存的常見致病因素，手術(shù)史或許也與NAFLD的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)[17]。Verdugo-Meza 等[18]認(rèn)為，UC患者腸道屏障的破壞增加了微生物在腸粘膜下的浸潤，從而增加了腸源性代謝物從腸道轉(zhuǎn)移到肝臟和胰腺的可能性。Jovanovic 等[19]的一項(xiàng)橫斷面研究表明，合并代謝綜合征的UC 患者其臨床與組織學(xué)表現(xiàn)較輕，在代謝綜合征患者中，促炎癥介質(zhì)Gal-3和IL-10 水平較高，這可能是限制UC 炎癥過程和組織損傷的機(jī)制之一。本研究表明，合并糖尿病、高AST、高ALT 是UC 發(fā)生NAFLD 的危險(xiǎn)因素，其中糖尿病作為危險(xiǎn)因素，與上述研究結(jié)果一致。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)有糖尿病、高AST、高ALT 為UC 發(fā)生NAFLD 的危險(xiǎn)因素，因此，對(duì)于UC 患者應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血糖及AST、ALT 水平，及時(shí)篩查患者是否有NAFLD，為疾病預(yù)防、診斷、治療提供一定依據(jù)。但本研究樣本量小，納入指標(biāo)不全面，對(duì)患者的病程、治療過程、腸外表現(xiàn)、飲食等未分析，存在一定局限性，仍需進(jìn)一步研究。