張 蕾，田利遠(yuǎn)，李 芹，李清濤，張 曼，王亞坤

(河北省兒童醫(yī)院呼吸一科，河北 石家莊 050031)

流行性感冒是一種急性呼吸道傳染病，是人類面臨的主要公共衛(wèi)生問(wèn)題之一[1]。其中甲型流行性感冒病毒通過(guò)抗原漂移每1～2年會(huì)發(fā)生局部爆發(fā)，經(jīng)過(guò)抗原轉(zhuǎn)變，每10～20年就會(huì)出現(xiàn)世界范圍內(nèi)的大流行，故甲型流行性感冒病毒危害最大[2-3]。高危人群患病后預(yù)后多較差，兒童因全身免疫功能及器官發(fā)育不成熟，機(jī)體抵抗力低，感染甲型流行性感冒后容易發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，其中最常見(jiàn)的為并發(fā)肺炎[4]。臨床上兒童甲型流行性感冒并發(fā)輕度/重度肺炎患兒已有較為成熟的診療方案，但并發(fā)危重癥肺炎的患兒因具有病情危重、預(yù)后差等特點(diǎn)仍是臨床醫(yī)師關(guān)注的重點(diǎn)，及早診斷治療對(duì)改善患兒預(yù)后非常重要[5]。但臨床醫(yī)師多基于臨床經(jīng)驗(yàn)主觀進(jìn)行相關(guān)診斷，仍有較多患兒貽誤病情；目前臨床上沒(méi)有針對(duì)兒童甲型流行性感冒并發(fā)危重癥肺炎的客觀診斷預(yù)測(cè)模型及危險(xiǎn)因數(shù)分析報(bào)道，近年隨著機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)的發(fā)展為構(gòu)建兒童甲型流行性感冒并發(fā)危重癥肺炎個(gè)體化診斷預(yù)測(cè)模型及個(gè)體化高危因素挖掘提供了契機(jī)，本課題開展相關(guān)研究，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資 料 與 方 法

1.1一般資料 選擇2014—2017年我院收治的兒童甲型流行性感冒H1N1肺炎患兒。流行性感冒的診斷標(biāo)準(zhǔn)以2015版兒童流行性感冒診斷與治療專家共識(shí)為準(zhǔn)[6]。兒童甲型流行性感冒并發(fā)輕癥、重癥肺炎病例診斷標(biāo)準(zhǔn)參考WHO規(guī)定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，危重癥病例指出現(xiàn)以下情況之一者：呼吸衰竭、感染中毒性休克、多臟器功能不全、出現(xiàn)其他需要臨床監(jiān)護(hù)的癥狀[8]。

本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)。

1.2方法

1.2.1數(shù)據(jù)采集及預(yù)處理 收集全部臨床數(shù)據(jù)，進(jìn)行清洗及預(yù)處理，包括處理數(shù)據(jù)缺失值、屬性編碼，進(jìn)行數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化正則化、特征選擇等內(nèi)容。全部維度包括性別、年齡、流行性感冒病毒H分型、發(fā)熱時(shí)間、發(fā)熱程度、咳喘程度、合并先天性疾病、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、降鈣素原(procalcitonin，PCT)、氣管鏡、呼吸衰竭、心力衰竭、胸腔積液、胸部X線片、痰培養(yǎng)、混合菌或病毒、總T細(xì)胞(CD3)、輔助T細(xì)胞(CD4)、抑制T細(xì)胞(CD8)、CD4/CD8、總B細(xì)胞、NK細(xì)胞(CD56)，共25個(gè)維度。納入兒童甲型流行性感冒并發(fā)肺炎患兒的臨床資料見(jiàn)表1。

1.2.2機(jī)器學(xué)習(xí)XGBoost算法模型的構(gòu)建 分別基于臨床全指標(biāo)和臨床常用指標(biāo)構(gòu)建全指標(biāo)預(yù)測(cè)模型和臨床常用指標(biāo)預(yù)測(cè)模型，均采用CART分類回歸樹作為學(xué)習(xí)器構(gòu)建XGBoost算法。XGBoost的目標(biāo)函數(shù)由損失函數(shù)和正則化項(xiàng)2個(gè)部分和1個(gè)常數(shù)項(xiàng)組成[9]。公式為：Obj(θ)=L(θ)+ Ω(θ)+C?；赬GBoost算法的兒童甲型流行性感冒并發(fā)危重癥肺炎的診斷預(yù)測(cè)模型構(gòu)建示意圖，見(jiàn)圖1。全指標(biāo)預(yù)測(cè)模型和臨床常用指標(biāo)預(yù)測(cè)模型構(gòu)建過(guò)程中的機(jī)器學(xué)習(xí)參數(shù)為，SET params as:booster=gbtree,bjective=binary:logistic,eta=0.3,gamma=5,max_depth=6,min_child_weight=1,subsample=1,colsample_bytree=1。

1.3觀察指標(biāo) 比較2套診斷預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確度、敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值，比較ROC曲線下面積(area under curve，AUC)；確定2套預(yù)測(cè)模型中預(yù)測(cè)因子的重要性排名。解讀并分析2套診斷預(yù)測(cè)模型的個(gè)體化應(yīng)用及危險(xiǎn)因素。采用R語(yǔ)言進(jìn)行機(jī)器學(xué)習(xí)XGBoost算法模型構(gòu)建兒童甲型流行性感冒并發(fā)危重癥肺炎診斷預(yù)測(cè)模型。

表1 173例兒童甲型流行性感冒并發(fā)肺炎患兒臨床資料分析Table 1 Analysis of clinical data of 173 children with influenza A complicated with pneumonia

圖1 兒童甲型流行性感冒并發(fā)危重癥肺炎的XGboost模型

2 結(jié) 果

2.1模型結(jié)局變量及自變量的選擇及及設(shè)定 采用機(jī)器學(xué)習(xí)XGBoost算法對(duì)納入的記錄進(jìn)行學(xué)習(xí)并構(gòu)建預(yù)測(cè)模型。納入的記錄要求為：結(jié)局變量不缺失，自變量可部分缺失。結(jié)局變量(Y)：全指標(biāo)預(yù)測(cè)模型和臨床常用指標(biāo)預(yù)測(cè)模型的結(jié)局變量均為病情分度。自變量預(yù)測(cè)因子(X)：①全指標(biāo)預(yù)測(cè)模型的自變量預(yù)測(cè)因子(X)，將收集的患者數(shù)據(jù)各維度全面納入為預(yù)測(cè)因子，包括性別、年齡、流行性感冒病毒H分型、發(fā)熱時(shí)間、發(fā)熱程度、咳喘程度、合并先天性疾病、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、CRP、PCT、氣管鏡、呼吸衰竭、心力衰竭、胸腔積液、胸部X線片、痰培養(yǎng)、混合菌或病毒、總T細(xì)胞(CD3)、輔助T細(xì)胞(CD4)、抑制T細(xì)胞(CD8)、CD4/CD8、總B細(xì)胞、NK(CD56)，共25個(gè)維度。②臨床常用指標(biāo)預(yù)測(cè)模型的自變量預(yù)測(cè)因子(X)，基于臨床常用判斷兒童甲型流行性感冒病情嚴(yán)重程度指標(biāo)構(gòu)建模型，包括年齡、合并先天性疾病、白細(xì)胞、CRP、氣管鏡、呼吸衰竭、胸部X線片、混合菌或病毒，共8個(gè)維度。

2.2診斷預(yù)測(cè)模型結(jié)果與觀察結(jié)果的四格表及統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)結(jié)果 全指標(biāo)預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確度、模型診斷結(jié)果與觀察結(jié)果一致性判斷指標(biāo)Kappa值、ROC曲線下面積、敏感度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值均優(yōu)于臨床常用指標(biāo)預(yù)測(cè)模型。全指標(biāo)預(yù)測(cè)模型四格表見(jiàn)表2；臨床常用指標(biāo)預(yù)測(cè)模型的四格表見(jiàn)表3；兩模型相關(guān)統(tǒng)計(jì)指標(biāo)見(jiàn)表4，ROC曲線見(jiàn)圖2，3。

表2 全指標(biāo)預(yù)測(cè)模型的四格表Table 2 Four-gridTable of the full index prediction model (例數(shù))

圖2 基于全指標(biāo)的診斷預(yù)測(cè)模型ROC曲線

圖3 基于臨床常用指標(biāo)的診斷預(yù)測(cè)模型ROC曲線

2.32個(gè)預(yù)測(cè)模型各預(yù)測(cè)變量的重要性排名 基于全指標(biāo)的診斷預(yù)測(cè)因子主要有呼吸衰竭、咳喘程度(重度喘息)、總B細(xì)胞、單核細(xì)胞、發(fā)熱時(shí)間(>15 d)、輔助T細(xì)胞(CD4)?；谂R床常用指標(biāo)的診斷預(yù)測(cè)因子主要有呼吸衰竭、胸部X線片(肺實(shí)變)、混合菌或病毒(無(wú))、混合菌或病毒(支原體感染)。且全指標(biāo)預(yù)測(cè)模型的各指標(biāo)增益值(橫坐標(biāo))明顯優(yōu)于臨床常用指標(biāo)預(yù)測(cè)模型的指標(biāo)。見(jiàn)圖4，5。

圖4 基于全指標(biāo)診斷預(yù)測(cè)因子重要性排名

圖5 基于臨床常用指標(biāo)的診斷預(yù)測(cè)因子重要性排名

2.4基于機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)構(gòu)建的個(gè)體化診斷預(yù)測(cè)模型應(yīng)用展示 基于機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)針對(duì)真實(shí)世界兒童甲型流行性感冒并發(fā)重癥肺炎患兒臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析挖掘，可構(gòu)建個(gè)體化診斷預(yù)測(cè)模型，并可對(duì)每例患兒出具預(yù)測(cè)圖。以2個(gè)模型中隨機(jī)患者為示范，展示個(gè)體化預(yù)測(cè)結(jié)果。全指標(biāo)診斷預(yù)測(cè)模型顯示其中1例兒童甲型流行性感冒并發(fā)危重癥肺炎的可能性是59%，呼吸衰竭、咳喘程度(重度喘息)、總B細(xì)胞、發(fā)熱時(shí)間(>15 d)、輔助T細(xì)胞(CD4)是危險(xiǎn)因素，單核細(xì)胞是保護(hù)因素(圖6)。臨床常見(jiàn)指標(biāo)診斷預(yù)測(cè)模型顯示其中1例兒童甲型流行性感冒并發(fā)肺炎患兒是危重癥的可能是42%，其中呼吸衰竭、混合菌感染(肺炎支原體)、胸部X線片提示肺炎是危險(xiǎn)因素，無(wú)混合菌感染是保護(hù)因素(圖7)。臨床應(yīng)用時(shí)，直接將新入院患兒臨床數(shù)據(jù)直接錄入機(jī)器學(xué)習(xí)軟件中可直接展示對(duì)應(yīng)的預(yù)測(cè)圖，可知甲型流行性感冒患兒發(fā)生危重癥肺炎的概率，并可針對(duì)危險(xiǎn)因素進(jìn)行相對(duì)應(yīng)的預(yù)防措施，從而改善預(yù)后。

圖6 基于全指標(biāo)的診斷預(yù)測(cè)模型個(gè)體化預(yù)測(cè)結(jié)果

圖7 基于臨床常用指標(biāo)的診斷預(yù)測(cè)模型個(gè)體化預(yù)測(cè)結(jié)果

3 討 論

甲型流行性感冒因具有變異、進(jìn)化速度快、抗原多變、感染性和致病性強(qiáng)等特點(diǎn)，可造成廣泛流行，以冬季最為常見(jiàn)。臨床主要表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難，較少出現(xiàn)喘息癥狀，重癥病例病情進(jìn)展迅速，可出現(xiàn)呼吸窘迫綜合征甚至死亡[10]；影像學(xué)表現(xiàn)中早期胸部X線片無(wú)特征性表現(xiàn)，進(jìn)展期以肺實(shí)變?yōu)橹鱗11]，也可出現(xiàn)磨玻璃影[12]，有學(xué)者報(bào)道并發(fā)重癥肺炎的甲型流行性感冒患兒可出現(xiàn)支氣管塑型[13]。目前臨床上對(duì)于甲型流行性感冒并發(fā)輕度/重度肺炎的診斷、治療已經(jīng)較為熟練，且患兒療效較好；但兒童甲型流行性感冒并發(fā)危重癥患兒因病情重、預(yù)后差等特點(diǎn)，開展及時(shí)有效預(yù)防治療非常重要[14]，目前仍是臨床醫(yī)師關(guān)注研究的重點(diǎn)。且我省地處北方，冬季容易爆發(fā)流行性感冒，再加上自2015年開始我國(guó)全面開放二胎政策，兒童數(shù)量基數(shù)大，有必要深入研究做好兒童甲型流行性感冒并發(fā)危重癥肺炎的診治工作。

目前，臨床上關(guān)于兒童甲型流行性感冒并發(fā)危重癥肺炎的臨床特征分析或危險(xiǎn)因素分析研究報(bào)道非常少，內(nèi)容上主要是根據(jù)臨床醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)、基于臨床常見(jiàn)指標(biāo)(年齡[15]、白細(xì)胞、CRP、氣管鏡[16]、呼吸衰竭、胸部X線片[17]、混合菌或病毒[18]、合并先天性疾病[13])開展初步診斷，缺乏較為客觀診斷依據(jù)；更是沒(méi)有兒童甲型流行性感冒并發(fā)危重癥肺炎的診斷模型及危險(xiǎn)因素分析挖掘的研究報(bào)道。基于甲型流行性感冒并發(fā)肺炎患兒的真實(shí)世界臨床數(shù)據(jù)存在維度高、缺失值多等特點(diǎn)[19]，傳統(tǒng)Logistic回歸分析無(wú)法較好地處理兒童甲型流行性感冒并發(fā)肺炎的真實(shí)世界結(jié)構(gòu)復(fù)雜的臨床數(shù)據(jù)，機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)的出現(xiàn)為構(gòu)建兒童甲型流行性感冒并發(fā)危重癥肺炎的個(gè)體化診斷預(yù)測(cè)模型及危險(xiǎn)因素分析挖掘提供了契機(jī)。XGBoost是一種基于梯度Boosting的集成學(xué)習(xí)算法，通過(guò)弱分類器的迭代計(jì)算實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確的分類效果；XGBoost算法兼具線性模型和Boosted Tree模型的一種優(yōu)化模型被廣泛應(yīng)用于人工智能、數(shù)據(jù)分析和統(tǒng)計(jì)學(xué)習(xí)等領(lǐng)域[20-21]。本課題組基于機(jī)器學(xué)習(xí)XGBoost算法技術(shù)，以CART回歸樹作為學(xué)習(xí)器，以是否診斷為兒童甲型流行性感冒并發(fā)危重癥肺炎作為結(jié)局變量，以所納入的臨床全部指標(biāo)為預(yù)測(cè)因子，對(duì)全部?jī)和仔土餍行愿忻安l(fā)肺炎患兒真實(shí)世界臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行訓(xùn)練和測(cè)試，并調(diào)整XGBoost主要參數(shù)，構(gòu)建了兒童甲型流行性感冒并發(fā)危重癥肺炎的個(gè)體化診斷預(yù)測(cè)模型及危險(xiǎn)因素分析；同時(shí)為說(shuō)明基于全臨床指標(biāo)作為預(yù)測(cè)因子構(gòu)建的個(gè)體化診斷預(yù)測(cè)模型的價(jià)值更優(yōu)，設(shè)計(jì)與單純采用臨床常用指標(biāo)構(gòu)建的模型進(jìn)行比較，結(jié)果顯示全指標(biāo)預(yù)測(cè)模型的敏感度、準(zhǔn)確度、Kappa值、AUC、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值均優(yōu)于臨床常用指標(biāo)預(yù)測(cè)模型。且基于全指標(biāo)的診斷預(yù)測(cè)模型得出的主要預(yù)測(cè)指標(biāo)的增益值高于基于臨床常用指標(biāo)構(gòu)建診斷預(yù)測(cè)模型的主要預(yù)測(cè)指標(biāo)，進(jìn)一步證實(shí)了基于全指標(biāo)的兒童甲型流行性感冒并發(fā)危重癥肺炎的個(gè)體化診斷預(yù)測(cè)模型的價(jià)值。在應(yīng)用上，基于機(jī)器學(xué)習(xí)XGBoost算法構(gòu)建的兒童甲型流行性感冒并發(fā)危重癥肺炎個(gè)體化診斷預(yù)測(cè)模型可對(duì)新入院的甲型流行性感冒并發(fā)肺炎患兒進(jìn)行個(gè)體化診斷預(yù)測(cè)給出具體的發(fā)生危重癥肺炎的概率，并可個(gè)體化挖掘該患兒的危險(xiǎn)因素，從而針對(duì)性地指導(dǎo)臨床及早預(yù)防治療，實(shí)現(xiàn)開展精準(zhǔn)預(yù)防治療，最終改善療效和預(yù)后。

綜上所述，本課題組基于甲型流行性感冒并發(fā)肺炎患兒臨床真實(shí)世界數(shù)據(jù)，采用機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)，構(gòu)建個(gè)體化診斷預(yù)測(cè)模型的應(yīng)用價(jià)值較好，且可挖掘個(gè)體危險(xiǎn)因素并進(jìn)行精準(zhǔn)預(yù)防治療，從而改善預(yù)后，值得臨床推廣應(yīng)用。另一方面，由基于臨床全指標(biāo)挖掘的高危因素可知，免疫指標(biāo)總B細(xì)胞、單核細(xì)胞、輔助T細(xì)胞(CD4)與兒童甲型流行性感冒并發(fā)危重癥肺炎關(guān)系密切，提示細(xì)胞免疫水平可能是是否發(fā)生危重癥肺炎的關(guān)鍵，本課題組后續(xù)將繼續(xù)開展相關(guān)研究探索并證實(shí)，一起進(jìn)一步為兒童甲型流行性感冒并發(fā)危重癥肺炎的治療提供臨床依據(jù)。