李麗，趙文萍

全世界范圍內(nèi)心力衰竭（心衰）已成為一個重大的公共衛(wèi)生問題[1]。2016年歐洲心臟病學會（ESC）心衰指南中將左室射血分數(shù)（LVEF）在40%～50%范圍內(nèi)的心衰定義為射血分數(shù)中間值的心力衰竭（HFmrEF）。研究顯示，HFmrEF患者約占心衰患者總數(shù)的7%～25%，臨床表現(xiàn)為輕度收縮和舒張功能障礙[2]。在使用抗心衰藥物上，目前還沒有隨機對照試驗專門用于評價HFmrEF患者的治療方法及預后。既往在HFrEF（射血分數(shù)降低的心衰）和HFpEF（射血分數(shù)保留的心衰）患者試驗中，包括部分LVEF在40%～50%之間的患者，這可為HFmrEF患者的治療提供參考。近年來結果表明，血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）用于治療HFrEF優(yōu)于傳統(tǒng)ACEI/ARB類藥物，現(xiàn)已被歐美和我國心衰相關指南列為Ⅰ類推薦[2-5]。2019年歐洲心臟病學會專家共識會議報告進一步指出，為減少新發(fā)心衰或失代償心衰（LVEF＜40%）住院患者不良事件、改善患者預后和優(yōu)化管理，可直接應用ARNI作為此類患者起始治療藥物[6]。近期PARAGON-HF研究表明，在LVEF≤57%的心衰患者中，ARNI能顯著降低復合終點事件[7]。故此，本研究中我們亦采用ARNI中上市的為沙庫巴曲纈沙坦（SV，商品名：諾心妥）作為HFmrEF患者的治療藥物。

心衰的高發(fā)病率、高死亡率及高花費大部分與心衰失代償期的住院治療和出院后不良結局有關。如何早期評估HFmrHF患者病情及預后，在臨床上有非常重要的意義。目前，尚無簡單、便捷、有效的方法或指標來評估HFmrEF患者治療方案及預后。研究發(fā)現(xiàn)，可溶性生長刺激因子2（sST2）可反應持續(xù)、長期的慢性心肌纖維化過程和程度[8]。N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平的升高可作為心衰患者不良結局風險增加的一個標志[9]。目前，關于sST2聯(lián)合NT-proBNP在HFmrEF患者中的研究尚少，本研究通過探討sST2聯(lián)合NT-proBNP評估ARNI干預HFmrEF患者預后價值，為HFmrEF患者的診治及預后管理提供參考依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 研究對象選取2018年10月～2020年1月于河北大學附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科住院的HFmrEF患者88例為研究對象。入選標準為：①年齡≥18歲，且有心衰癥狀和/或體征；②LVEF 40%～49%；③NT-proBNP＞125 pg/ml，并符合以下至少一條：1）左心室肥厚和/或左心房擴大；2）心臟舒張功能異常。④NYHA Ⅱ～Ⅳ級[5]。排除標準：①有血管神經(jīng)性水腫病史；②雙側腎動脈嚴重狹窄；③妊娠婦女、哺乳期婦女；④重度肝損害（Child-Pugh分級 C級），膽汁性肝硬化和膽汁淤積；⑤已知對沙庫巴曲纈沙坦或纈沙坦過敏；⑥血肌酐＞221 μmol/L（2.5 mg/dl）或腎小球濾過率（eGFR）＜30 ml/（min·1.73 m2）；⑦血鉀＞5.4 mmol/L；⑧癥狀性低血壓，血壓＜90/60 mmHg（1mmHg=0.133kPa）；⑨心臟瓣膜病、肥厚梗阻型心肌病。本研究方案符合《赫爾辛基宣言》及其后續(xù)修正案，經(jīng)我院倫理委員會批準，所有參與者均知情同意。

1.2 收集患者臨床資料、實驗室指標和超聲心動圖數(shù)據(jù)收集患者一般臨床資料，包括年齡、性別、吸煙史、合并癥、NYHA功能分類、心率、血壓、出院用藥等。入院后12 h內(nèi)采集靜脈血，用肝素作為抗凝劑采集標本，并將標本在采集后的30 min內(nèi)于2～8℃ 1000 g離心15 min，取上清液，置于-80℃保存，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定sST2的濃度，（ST2試劑盒，Critical Diagnostic公司，美國）。測定其它生化指標，包括血紅蛋白（Hb）、血肌酐（Cr）、血鉀、心肌肌鈣蛋白I（cTnI）和NT-proBNP（美國Biosite公司）。根據(jù)中國超聲心動圖學會的建議進行超聲心動圖檢查[11]，分析左室舒張末內(nèi)徑（LVEDD）、左室收縮期末容積（LVESV）、左室舒張期末容積（L V E D V）、左房內(nèi)徑（LAD）、左心室射血分數(shù)（LVEF）。通過微積分算出來的辛普森雙平面來估計LVEF。

1.3 隨訪和結果所有患者住院期間血流動力學穩(wěn)定后加用沙庫巴曲纈沙坦（SV，商品名：諾欣妥）治療，起始劑量50 mg，2/d，如血壓及腎功能能耐受，2～4周后劑量加倍，以此類推，目標計量為200 mg，2/d，調(diào)整藥物計量期間必須據(jù)血壓及心功能等情況調(diào)整。所有患者出院后繼續(xù)按射血分數(shù)降低的心衰（HFrEF）的標準化治療方法治療。對患者進行臨床隨訪或電話隨訪。主要終點為心血管死亡和心衰再住院的復合終點。隨訪時間從出院到心血管死亡、首次再入院或研究終止。

1.4 統(tǒng)計學處理使用SPSS 25.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)處理。連續(xù)變量中符合正態(tài)分布的采用均數(shù)±標準差（）表示，兩組間均數(shù)的比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的采用中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示，組間比較采用Mann-Whitney檢驗或Kruskal-Wallis檢驗。計數(shù)變量用例數(shù)（構成比）表示，組間比較采用卡方檢驗或Fisher確切概率法。采用Cox比例風險模型分析主要終點與變量之間的關系。通過受試者工作特征（ROC）曲線評估sST2、NT-proBNP以及兩者聯(lián)合使用對于HFmrEF患者臨床終點事件的預測能力。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般臨床資料及實驗室檢查結果比較在隨訪6～12個月后，21例患者編入事件組，其中2例患者死亡，19例患者由于心衰惡化而再次住院。余67例納入非事件組。與非事件組相比，事件組患者心率明顯增高，男性比例低，患者合并吸煙史，冠狀動脈疾病比例高、既往接受冠狀動脈支架植入術，合并使用利尿劑、洋地黃類比例高，患者LVEDD、LVEDV及LVESV水平亦明顯增高，差異均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。事件組患者血清sST2及NT-proBNP水平均較非事件組高，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.2 HFmrEF患者接受ARNI治療后影響臨床終點事件發(fā)生的危險因素以是否發(fā)生臨床終點事件為因變量，以年齡、高血壓病史、糖尿病病史、房顫病史、冠狀動脈疾病病史、心肌梗死病史、冠狀動脈支架植入術病史、腦梗死病史、吸煙史、使用β受體阻滯劑、使用洋地黃類、LVEF、sST2及NT-proBNP為自變量，進行逐步多因素Cox回歸分析，納入標準為0.05，排除標準為0.10。Cox比例風險模型結果顯示，sST2及NTproBNP水平是影響HFmrEF患者接受ARNI治療后發(fā)生臨床終點事件的危險因素（P＜0.05），見表2。在單變量Cox回歸分析中，sST2、NTproBNP與主要終點風險增加相關（RR：1.005，95%CI：1.001～1.009，P=0.009；RR：1.001，95%CI：1.000～1.001，P=0.000）。經(jīng)年齡、高血壓病史、糖尿病病史、房顫病史、冠狀動脈疾病病史、心肌梗死病史、冠狀動脈支架植入術病史、腦梗死病史、吸煙史、使用β受體阻滯劑、使用洋地黃類、LVEF水平的校正后，多變量Cox回歸分析證實，sST2、NT-proBNP濃度仍是主要終點的獨立危險因素（RR：1.004，95%CI：0.996～1.013，P=0.030；RR：1.003，95%CI：1.001～1.001，P=0.000）。

2.3 血清sST2、NT-proBNP水平及兩者聯(lián)合檢測對臨床終點事件的預測價值sST2預測臨床終點事件的AUC為0.728，最佳診斷界值為352.86 pg/ml，敏感度85.7%，特異度61.2%；NT-proBNP預測臨床終點事件的AUC為0.790，最佳診斷界值為4255.00 pg/ml，敏感度100%，特異度68.7%；兩者聯(lián)合檢測預測患者臨床終點事件的AUC為0.923，敏感度95.2%，特異度80.6%（表3，圖1）。

3 討論

本研究結果發(fā)現(xiàn)基線sST2、NT-proBNP水平升高均與HFmrEF患者臨床終點事件（心衰再入院或全因死亡）相關，sST2、NT-proBNP均是HFmrEF患者床終點事件的獨立預測因素，兩者聯(lián)合檢測預測患者臨床終點事件的價值高于任一單一指標。

ST2是白細胞介素1受體家族的成員之一，包括跨膜受體（ST2L）和可在血漿中檢測到的可溶性受體（sST2）。ST2L和配體（IL-33）結合后通過激活髓系分化初級應答基因88（MyD88）、白介素1受體相關激酶（IRAK）、細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）和核因子-κB（NF-κB）來減輕機械損傷誘導的心臟纖維化和肥大，IL-33/ST2通路已成為預防和治療包括心衰在內(nèi)的心血管疾病的治療靶點。循環(huán)中的sST2水平增高可與ST2L競爭性結合IL-33，減弱其對心臟的保護作用。既往多項研究結果顯示，基線sST2升高是心衰患者全因死亡、心臟移植或心衰再入院的獨立預測因素[10,11]，且sST2較穩(wěn)定，測定時不受患者的年齡、腎功能或體重指數(shù)的影響[12]。

另一生物學指標NT-proBNP和sST2之間存在一些機械力學方面的差異。NT-proBNP主要反映心肌受機械牽拉，其半衰期相對較短；而sST2主要反映心肌纖維化的進展過程，并與不良預后相關[14]。NT-proBNP可作為急性和慢性心衰的獨立預后標志物，并被國際權威心衰診斷和治療指南認可[15]。一項納入2364例LVEF≤50%的心衰患者的研究表明，NT-proBNP對不同分級的心衰患者均是預測1年和5年心源性死亡和全因死亡的獨立預測因素[16]。同樣在一項小型研究中發(fā)現(xiàn)，NT-proBNP是慢性穩(wěn)定性心衰患者全因死亡和心衰再入院的獨立預測因素[17]。然而，一份來自瑞典心臟衰竭登記的報告中[18]顯示，NT-proBNP對LVEF≥40%的心衰患者中具有預后價值，但在高齡和合并多種疾病的心衰患者中無預后價值。分析原因在于，該研究只通過LVEF水平判斷患者是否有心衰，并無相關的結構性心臟病或舒張功能障礙的證據(jù)，其次，不同地區(qū)測量NTproBNP水平的儀器不同，這些因素均可影響NTproBNP水平。

表2 HFmrHF患者臨床終點事件影響因素的Cox比例風險模型參數(shù)

圖1 HFmrEF患者血清sST2、NT-proBNP水平及兩者聯(lián)合預測臨床終點事件的ROC曲線

目前應用最廣泛的心衰生物標志物為血漿利鈉肽（NPs），直至到2016年歐洲心臟病學會（ESC）上還未將sST2及其他新型心衰生物標志物納入臨床檢測中。然而，聯(lián)合檢測多種生物標志物比單一的生物標記物對心衰診斷、治療、評估預后更有價值[2]。在對287例急性心衰患者隨訪中發(fā)現(xiàn)，血清NT-proBNP、sST2是1年死亡率的預測因子，且兩者聯(lián)合預測1年全因死亡率均優(yōu)于單獨使用其中之一[19]。Boman等[20]發(fā)現(xiàn)，NTproBNP聯(lián)合sST2可提高心衰患者不良結局的預測能力。

本研究對88例服用ARNI的HFmrEF患者隨訪6～12個月后發(fā)現(xiàn)，事件組（心衰再入院或全因死亡）共有21例，其中因心衰再入院患者19例，全因死亡患者2例。事件組sST2、NT-proBNP水平顯著高于非事件組，說明sST2、NT-proBNP水平與HFmrEF患者全因死亡或心衰再入院有關。經(jīng)單因素和校正多變量后的Cox回歸分析顯示，sST2和NT-proBNP均是HFmrEF患者獨立預測預后指標。ROC曲線顯示，sST2預測臨床終點事件的AUC為0.728，最佳診斷界值為352.86 pg/ml，敏感度85.7%，特異度61.2%；NT-proBNP預測臨床終點事件的AUC為0.790，最佳診斷界值為4255.00 pg/ml，敏感度100%，特異度68.7%，可見sST2、NT-proBNP水平在預測HFmrEF患者終點事件時具有良好的敏感性和特異性。兩者聯(lián)合檢測預測患者臨床終點事件的AUC為0.923，敏感度95.2%，特異度80.6%，高于任一單一指標，提示HFmrEF患者聯(lián)合檢測sST2和NT-proBNP水平可提高HFmrEF患者服用ARNI治療后預測的診斷價值，在臨床實踐中有重要參考價值。

但本研究具有一定的局限性，首先，本研究納入病歷較少，不能排除對納入對象的選擇偏倚。其次，使用ARNI達目標計量（200 mg bid）的患者較少，且缺乏數(shù)據(jù)來評估其它心衰藥物治療對治療期間sST2、NTproBNP水平的影響。今后可繼續(xù)加大樣本量、行多中心的臨床研究來進一步明確sST2聯(lián)合NT-proBNP對ARNI干預的HFmrEF患者預后的預測價值。