查娟

浙江創(chuàng)新生物有限公司，浙江紹興 312366

藥品作為治病救人的特殊商品，如何有效確保其使用的安全性以及有效性是藥品行業(yè)的頭等大事[1]。通常來(lái)說(shuō)，新藥從開(kāi)發(fā)到上市銷售期間，需要經(jīng)過(guò)藥學(xué)研究、安全性評(píng)價(jià)、臨床試驗(yàn)、藥品申報(bào)以及商業(yè)化生產(chǎn)等多個(gè)階段[2]，而這其中的安全性評(píng)價(jià)和臨床試驗(yàn)分別需要通過(guò)《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》[3]和《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》[4]進(jìn)行規(guī)范。藥品審評(píng)中心中雖然對(duì)立題目的立題及依據(jù)撰寫頒布了相應(yīng)的指導(dǎo)原則，但是針對(duì)藥學(xué)研究階段卻還沒(méi)有明確相應(yīng)的法規(guī)要求，只對(duì)申報(bào)資料作了考慮，沒(méi)有從臨床價(jià)值等方面來(lái)對(duì)企業(yè)進(jìn)行指導(dǎo)[5-6]。除此之外，藥物監(jiān)管部門也沒(méi)有制定出對(duì)藥學(xué)研究階段動(dòng)態(tài)管理的相關(guān)規(guī)范措施以及監(jiān)督體系等[7]，而不同研發(fā)機(jī)構(gòu)，其自身的管理水平也高低不齊，無(wú)論是對(duì)于申報(bào)資料的真實(shí)性還是對(duì)于藥學(xué)研究實(shí)驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)的真實(shí)性、邏輯性等，均較難形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[8-9]。因此為確保項(xiàng)目的高質(zhì)量申報(bào)，企業(yè)自身也需要不斷加強(qiáng)藥物研發(fā)質(zhì)量管理體系的構(gòu)建[10]。藥物研發(fā)質(zhì)量管理體系的構(gòu)建需要具備完善的軟硬件條件，該文圍繞藥物研發(fā)質(zhì)量管理體系的構(gòu)建及對(duì)藥學(xué)研究結(jié)果的真實(shí)性影響進(jìn)行分析。

1 藥物研發(fā)質(zhì)量管理體系的構(gòu)建

1.1 相關(guān)法規(guī)

藥物研發(fā)要以合規(guī)性作為前提，在研究之前需要對(duì)最新的法律法規(guī)以及相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則等進(jìn)行充分學(xué)習(xí)，以防止申報(bào)受政策改變等因素影響而發(fā)生延誤[11]。例如對(duì)于生物藥研究機(jī)構(gòu)，其需要對(duì)《生物類似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》[12]提高重視度，其和歐洲藥品管理局發(fā)布的指導(dǎo)原則比較相像，但是該文件主要強(qiáng)調(diào)的是和原研藥類似的大綱性內(nèi)容，還沒(méi)有出臺(tái)和技術(shù)研究相關(guān)的細(xì)則指導(dǎo)，如果要和原研藥進(jìn)行比較，由于生物藥不僅分子量會(huì)更大，而且其結(jié)構(gòu)也要相對(duì)復(fù)雜的多，因此在成本上會(huì)明顯提高，研發(fā)周期也會(huì)有一定的延長(zhǎng)，企業(yè)想要對(duì)生物類新藥申報(bào)的流程進(jìn)行簡(jiǎn)化，還需要做大量工作[12]。而對(duì)于化藥研發(fā)機(jī)構(gòu)，則不僅需要充分學(xué)習(xí)《普通口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》[13]，同時(shí)還要重視《化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》[14]中征求意見(jiàn)稿前后的區(qū)別，其對(duì)于新藥穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的要求需要其覆蓋時(shí)間至少有一年才可以進(jìn)行申報(bào)。對(duì)于原料藥，在對(duì)穩(wěn)定性的考察中，不僅需要對(duì)其對(duì)映異構(gòu)體進(jìn)行單項(xiàng)控制，而且還需要對(duì)工藝雜質(zhì)作為一個(gè)單項(xiàng)予以控制，除此之外，對(duì)于部分特殊制劑，還需要進(jìn)行含量檢測(cè)，因此在藥物研發(fā)過(guò)程中，需要時(shí)刻以新頒布的相關(guān)指導(dǎo)原則來(lái)開(kāi)展相關(guān)研究。另外，對(duì)于注冊(cè)人員，其還需要對(duì)法規(guī)以外的動(dòng)態(tài)進(jìn)行時(shí)時(shí)跟蹤，這其中也囊括了部分可以預(yù)見(jiàn)的措施，例如上市許可人制度、立卷審查以及注冊(cè)審評(píng)費(fèi)用的提高等，以及以往審批制的生物等效性試驗(yàn)申請(qǐng)變?yōu)榱藗浒钢疲幍渲亟饘贆z查則由現(xiàn)在的金屬雜質(zhì)測(cè)定慢慢取代了[15]。

1.2 人才儲(chǔ)備

無(wú)論是在藥企還是在其他企業(yè)，人才無(wú)疑是其實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)遠(yuǎn)發(fā)展的基石。因此在藥學(xué)研究中，所有參與研究實(shí)驗(yàn)的人員一定要具備藥學(xué)專業(yè)相關(guān)知識(shí)，包括微生物學(xué)、中藥制劑學(xué)以及有機(jī)化學(xué)等，同時(shí)還需要確保其接受過(guò)專業(yè)培訓(xùn)，包括在藥物研發(fā)流程方面、行政管理方面、職業(yè)安全方面、GMP理念方面以及儀器設(shè)備操作等方面的專業(yè)培訓(xùn)[16]。在一個(gè)企業(yè)中，研發(fā)品種可能較多，但是對(duì)于同一品種的研發(fā)機(jī)構(gòu)，其研發(fā)人員需要進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)范化管理，例如規(guī)定研發(fā)人員每天定時(shí)測(cè)量實(shí)驗(yàn)室的溫濕度；工作前校準(zhǔn)電子天平，及時(shí)處理采集的相關(guān)數(shù)據(jù)資料等[17]。除此之外，實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人也可以組織相關(guān)實(shí)驗(yàn)人員定期開(kāi)展項(xiàng)目階段性會(huì)議，對(duì)項(xiàng)目階段性研究成果進(jìn)行討論分析，同時(shí)將最終討論結(jié)果詳細(xì)記錄于項(xiàng)目檔案中。為確保項(xiàng)目能夠順利有序地開(kāi)展下去，實(shí)驗(yàn)人員、項(xiàng)目負(fù)責(zé)人以及其他相關(guān)部門需要進(jìn)行積極有效的溝通交流，及時(shí)分析研發(fā)階段中面臨的困難、以往問(wèn)題的進(jìn)展以及出現(xiàn)的新問(wèn)題等[18]?？紤]到藥學(xué)研究項(xiàng)目負(fù)責(zé)人對(duì)整個(gè)藥學(xué)研究項(xiàng)目的進(jìn)展具有重要作用，因此需要選擇項(xiàng)目管理經(jīng)驗(yàn)豐富而且對(duì)各部門及專業(yè)都十分熟悉的人員，包括人際關(guān)系是否處理得當(dāng)、研發(fā)流程是否熟悉、分析問(wèn)題的能力以及解決問(wèn)題能力的高低、法規(guī)知識(shí)是否掌握完善、是否懂得物料管理、GMP知識(shí)是否掌握充分等。另外企業(yè)也可以進(jìn)一步完善和外部合作單位之間的溝通交流渠道，對(duì)于相關(guān)技術(shù)問(wèn)題一起進(jìn)行共同商討。

1.3 文件管理規(guī)范

藥物研發(fā)過(guò)程中，文件是支持其開(kāi)展相關(guān)工作的重要依據(jù)，因此為確保項(xiàng)目可以順利開(kāi)展，企業(yè)需要根據(jù)研發(fā)過(guò)程制定相應(yīng)的文件予以規(guī)范，文件內(nèi)容需要對(duì)研發(fā)過(guò)程中開(kāi)展的所有活動(dòng)進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，例如SOP制定有無(wú)覆蓋相關(guān)法規(guī)；實(shí)驗(yàn)方法的改變有無(wú)對(duì)文件及時(shí)進(jìn)行修訂；研究數(shù)據(jù)發(fā)生偏離后有無(wú)對(duì)其進(jìn)行規(guī)范記錄；有沒(méi)有對(duì)實(shí)驗(yàn)記錄格式以及內(nèi)容等進(jìn)行明確規(guī)定；有沒(méi)有對(duì)液相梯度洗脫后的系統(tǒng)平衡時(shí)間進(jìn)行明確規(guī)定；有沒(méi)有對(duì)對(duì)照品的進(jìn)樣針數(shù)進(jìn)行明確規(guī)定；有沒(méi)有對(duì)檔案借閱管理流程進(jìn)行明確規(guī)定；對(duì)于手性色譜柱，有沒(méi)有對(duì)其使用后清洗方法以及保存方法等進(jìn)行明確規(guī)定；內(nèi)部雜質(zhì)的命名有沒(méi)有制定相關(guān)原則；含量驗(yàn)證的可接受標(biāo)準(zhǔn)有沒(méi)有進(jìn)行明確規(guī)定；在申報(bào)資料方面，有沒(méi)有對(duì)其審核制度進(jìn)行明確規(guī)定。只有制定了相應(yīng)的規(guī)范文件，才可以在更大程度上確保研究實(shí)驗(yàn)結(jié)果的真實(shí)性。藥品質(zhì)量體系可在產(chǎn)品生命周期的不同階段實(shí)施，因此《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2016年修訂）》[19]或許可以對(duì)研發(fā)階段文件起草、審核、修訂以及批準(zhǔn)等管理思路帶來(lái)一定的借鑒指導(dǎo)作用。

1.4 研發(fā)時(shí)間

藥物研發(fā)進(jìn)度和績(jī)效主要通過(guò)時(shí)間長(zhǎng)短來(lái)體現(xiàn)，但是時(shí)間不是唯一的考核指標(biāo)，只是一個(gè)比較重要的考核指標(biāo)，因?yàn)樗俣裙倘恢匾?，但是質(zhì)量更加可貴。在藥物研發(fā)期間，個(gè)別實(shí)驗(yàn)人員可能會(huì)為了加快進(jìn)度而對(duì)部分實(shí)驗(yàn)內(nèi)容進(jìn)行簡(jiǎn)化，對(duì)圖譜時(shí)間進(jìn)行篡改，一張圖片多次使用，嚴(yán)重影響藥學(xué)研究結(jié)果的真實(shí)性[20]。因此這就需要藥物研發(fā)項(xiàng)目負(fù)責(zé)人在制定實(shí)驗(yàn)方案進(jìn)行的時(shí)候，充分考慮各個(gè)階段的用時(shí)差異，對(duì)各項(xiàng)研發(fā)內(nèi)容合理規(guī)劃，同時(shí)需充分考慮可能會(huì)影響研發(fā)時(shí)間的風(fēng)險(xiǎn)因素，如結(jié)果偏離[21]、儀器故障以及實(shí)驗(yàn)人員休假或者是離職等，對(duì)研發(fā)進(jìn)度可能造成的影響。

1.5 實(shí)驗(yàn)管理

在藥物研發(fā)質(zhì)量管理體系的構(gòu)建中，實(shí)驗(yàn)部分是整個(gè)體系的核心，可以將其分為4個(gè)部分：①為實(shí)驗(yàn)室管理；②為原始記錄管理；③為文件管理；④為檔案管理，可以參照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范體系中的質(zhì)量控制管理模式[22]。

1.6 申報(bào)資料

藥物研發(fā)結(jié)束后，其研發(fā)成果可以體現(xiàn)在注冊(cè)申報(bào)資料中，而研發(fā)藥品是否可以上市的依據(jù)則進(jìn)行申報(bào)資料的審評(píng)，申報(bào)資料不僅需要滿足所有的法規(guī)要求，而且其所有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)無(wú)論大小均要正確核對(duì)無(wú)誤。在藥物研發(fā)質(zhì)量管理體系的構(gòu)建中，企業(yè)內(nèi)部需要進(jìn)一步明確申報(bào)資料的撰寫復(fù)核以及跟蹤流程等，包括申報(bào)資料中各個(gè)部分的撰寫人和復(fù)核人，資料審核反饋時(shí)間，申報(bào)資料的定稿、打印、遞交以及其他一些注意事項(xiàng)均需明確規(guī)定，例如技術(shù)審核由各自相關(guān)專業(yè)的負(fù)責(zé)人進(jìn)行；工藝資料則由相關(guān)專業(yè)的實(shí)驗(yàn)人員撰寫；資料整合則由注冊(cè)專員負(fù)責(zé)；而資料的完整性和邏輯性則由藥物研發(fā)項(xiàng)目的主要負(fù)責(zé)人統(tǒng)疇。

2 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，藥物研發(fā)質(zhì)量管理體系的構(gòu)建、實(shí)施以及維護(hù)不僅是確保藥學(xué)研究項(xiàng)目高效完成的基礎(chǔ)，而且還是確保藥學(xué)研究實(shí)驗(yàn)結(jié)果真實(shí)性的有力保障。雖然在藥品審評(píng)中心，申報(bào)資料的積壓與審評(píng)人員的限制有一定關(guān)系，但是企業(yè)以及藥學(xué)部門自身也需要反思，是否缺乏對(duì)研發(fā)質(zhì)量管理體系的構(gòu)建和完善，沒(méi)有深入研究藥品質(zhì)量屬性，因研究實(shí)驗(yàn)結(jié)果缺乏真實(shí)性導(dǎo)致審評(píng)資源發(fā)生浪費(fèi)。因此在藥物研發(fā)過(guò)程中，研發(fā)機(jī)構(gòu)除了自身需要積極建立完善的研發(fā)質(zhì)量管理體系，并且在選題立項(xiàng)時(shí)就應(yīng)制定相應(yīng)的文件對(duì)后期研發(fā)過(guò)程的開(kāi)展進(jìn)行有效規(guī)范，確保研發(fā)過(guò)程順利規(guī)范地開(kāi)展，進(jìn)而提高藥學(xué)研究質(zhì)量管理水平，確保研究結(jié)果的真實(shí)性以及藥品質(zhì)量。