姬廣玲，孫克文

（1.常州市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科，江蘇 常州 213000；2.蘇州大學附屬第三醫(yī)院，江蘇 蘇州 215006）

2018年全球新增胃癌病例數(shù)超過100萬例，死亡人數(shù)約78.3萬人，使其成為全球第五大最常診斷的癌癥和第三大癌癥死亡原因[1]。同時，胃癌也是我國常見的惡性腫瘤之一，在惡性腫瘤中發(fā)病率和死亡率均居第2位[2]。大部分早期胃癌（early gastric cancer，EGC）患者可在內(nèi)鏡下得以根治，5年生存率可達90%以上，而進展期胃癌隨著分期進展5年生存率逐漸下降[3]。因此，胃癌的早期診斷和治療具有重要意義。內(nèi)鏡技術的發(fā)展及超聲內(nèi)鏡的應用，為胃癌的早期診斷及術前浸潤深度的判斷提供了技術支持。本文主要探討內(nèi)鏡等在判斷早期胃癌浸潤深度中的應用。

1 超聲內(nèi)鏡下早期胃癌圖像表現(xiàn)

早期胃癌是指腫瘤細胞局限于黏膜層和黏膜下層，不論病灶大小及有無淋巴結轉移。根據(jù)早期胃癌的浸潤深度，可將其分為黏膜內(nèi)癌（mcarcinoma，MC）和黏膜下癌（smcarcinoma，SMC）。黏膜內(nèi)癌可再分為M1（病灶僅在上皮內(nèi)，未突破基底層）、M2（突破基底膜，浸潤黏膜）和M3（浸潤黏膜肌層）。黏膜下癌又可分為SM1（浸潤黏膜下層上1/3）、SM2（浸潤黏膜下層中1/3）及SM3（浸潤黏膜下層下1/3）[4]。在超聲內(nèi)鏡（endoscopic ultrasonography，EUS）下早期胃癌病變圖像主要表現(xiàn)為局部低回聲不規(guī)則病灶，一層或多層結構不規(guī)則、模糊、增厚、中斷或消失。當胃壁第1、2 層結構受累，第3 層完整時，提示早期胃癌T1a 期，即黏膜內(nèi)癌；胃壁第1～3 層不規(guī)則受累，第4 層清晰完整時，提示早期胃癌T1b期，即黏膜下癌[5]。

2 超聲內(nèi)鏡判斷早期胃癌浸潤深度的準確性

目前，國內(nèi)外報道顯示EUS判斷早期胃癌浸潤深度的準確性具有一定差異，但總體準確率在61.67%～89.86%[6-11]。其與影響EUS診斷EGC浸潤深度準確率的因素較多有關。既往研究中的影響因素包括病變位于胃體上1/3、凹陷型或潰瘍型病變、未分化腫瘤、0～Ⅰ型病變、腫瘤＞3 cm、超聲探頭頻率及分辨率、操作醫(yī)師經(jīng)驗等[9，12-13]。Simone Mocellin等[14]一項薈萃分析是目前納入樣本量最多的研究，該研究檢索了1988年至2015年的文獻，納入16個國家66項研究，共計7 747例患者，分析結果顯示，EUS 判斷早期胃癌深度的總敏感度為85%（95%CI：78%～91%），特異度為90%（95%CI：85%～93%）。

EUS融合了內(nèi)鏡和超聲的雙重診斷功能，能清晰識別胃壁的層次結構，區(qū)分出黏膜層和黏膜下層，是目前胃腸道腫瘤局部分期最精確的方法[15]。然而，Simone Mocellin等[14]研究指出，超聲內(nèi)鏡判別淺表腫瘤（黏膜癌與黏膜下癌）的準確性不佳，這與Qingshan Pei等[16]的一項薈萃分析結論一致，該研究納入16項研究，共3 931例患者。EUS診斷黏膜癌（T1a期，M）的敏感度和特異度分別為76%（95%CI：74%～78%）和72%（95%CI：69%～75%）；EUS 診斷黏膜下癌（T1b 期，SM）的敏感度和特異度分別為62%（95%CI：59%～66%）和78%（95%CI：76%～80%）；同時，該研究指出，對于M 層或M/SM1 層浸潤的EGC，EUS 判斷時易出現(xiàn)分期不足，而SM層浸潤的EGC易出現(xiàn)過度分期。

EGC 內(nèi)鏡治療中黏膜內(nèi)癌具有良好適應證，日本早期胃癌治療指南中將黏膜下淺層浸潤（SM1，黏膜下層浸潤深度＜500 μm）、腫瘤直徑＜3 cm、無脈管浸潤、無潰瘍的分化型胃癌納入ESD擴大適應證中[17]。因此，術前判斷病灶是否有黏膜下深層浸潤（SM2，黏膜下層浸潤深度≥500 μm）對其治療方式的選擇尤為重要。J Cheng 等[6]對205 例早期胃癌病灶術前的普通白光內(nèi)鏡（conventional endoscopy，CE）和EUS圖片進行回顧性分析，認為SM2侵犯與病灶明顯紅腫、病灶位于胃上部1/3、黏膜皺襞中斷及EUS顯示深層浸潤有關，并構建了包含這4 個變量的預測模型，根據(jù)分值判斷是否存在黏膜下深層浸潤，通過建模組的曲線下面積為0.865，而測試組為0.797，該模型區(qū)分M-SM1癌與SM2癌的準確率達89.86%，過度預判率為2.17%。但目前關于EUS 鑒別M/SM1 與SM2 的報道較少。R Mouri 等[18]利用12 MHz 和20 MHz 的超聲微探頭分析了235 例胃癌病例，EUS-M/SM1和EUS-SM2判斷的準確率分別為87%和91%。對判斷為黏膜內(nèi)和黏膜下淺層浸潤的168例患者進行內(nèi)鏡下切除術，術后病理結果有5例（3%）黏膜下深層浸潤病灶，但基底切緣均為陰性，補充手術治療后未發(fā)現(xiàn)淋巴結轉移。因此，術前判斷病灶是否發(fā)生黏膜下浸潤是決定治療方式的重要因素。

在早期胃癌的定義中，僅強調癌的浸潤深度，而未突出淋巴結轉移這一重要的惡性腫瘤特性。文獻[19-20]報道顯示，胃癌淋巴結轉移與其浸潤深度密切相關，一般黏膜內(nèi)癌淋巴轉移發(fā)生率較低，而黏膜下癌淋巴結轉移發(fā)生率則較升高。崔金朵等[21]對303例早期胃癌患者研究顯示，腫瘤浸潤深度達黏膜下層時的淋巴結轉移率高于局限于黏膜層的早期胃癌（P＝0.000），但黏膜下淺層與黏膜下深層的淋巴結轉移率比較差異無統(tǒng)計學意義（P＝0.826）。多因素分析結果顯示，腫瘤浸潤深度、脈管累及、分化類型為淋巴結轉移的獨立危險因素（P＜0.05），其中浸潤深度為最強的因素，浸潤至黏膜下層時淋巴結轉移的風險為黏膜層的3.7 倍。在S Mocellin等[14]報道中，44項研究的薈萃分析顯示，對于轉移性淋巴結轉移（N 期），EUS 的總敏感性和特異性分別為0.83（95%CI：0.79～0.87）和0.67（95%CI：0.61～0.72）。

3 白光內(nèi)鏡、NBI-ME聯(lián)合EUS判斷早期胃癌浸潤深度

3.1 白光內(nèi)鏡與EUS 普通白光內(nèi)鏡主要通過觀察表面黏膜是否有以下特征性改變判斷早期胃癌：發(fā)紅或發(fā)白、有無潰瘍、邊緣毛刺樣改變、質地、病灶形態(tài)、有無出血等。S Abe等[22]通過回顧性研究853例分化型早期胃癌的白光內(nèi)鏡圖片后提出了對分化型CE浸潤深度的判斷標準，該標準包括，病變發(fā)紅計1分、邊緣隆起計2分、腫瘤直徑≥3 cm計2分，表面不規(guī)整計1分，當某一病變評≥3分時可認定存在黏膜下深層浸潤，即診斷為SM2型癌。隨后SAbe等[22]應用此標準對211例CE患者進行深度的判斷，其準確率和敏感度分別為82.5%～84.8%、29.7%～45.9%。然而，CE判斷EGC浸潤深度的總體準確率為71.9～96.9%[23]。內(nèi)鏡下觀察主觀性大，觀察者間缺乏一致性，僅為0.54～0.60[24]。目前CE預測ECG深度尚無統(tǒng)一標準，臨床應用也不普遍，需未來通過更大樣本量的研究建立更優(yōu)化的預測模型。

Fockens P等[25]發(fā)現(xiàn)，當病變直徑＞2 cm或合并潰瘍，及病變在白光內(nèi)鏡下表現(xiàn)為黏膜皺襞增厚、表面不規(guī)則時，補充EUS能有效修正白光內(nèi)鏡下過度分期的病例從而減少不必要的治療。Y Tsujii等[26]對CE聯(lián)合EUS診斷早期胃癌浸潤深度進行回顧性分析，結果表明，3例均有7～10年胃腸道內(nèi)鏡實踐經(jīng)驗，3例對早期胃癌浸潤深度判斷，進行CE診斷的總體準確率分別為76.5%、81.7%和72.6%，CE聯(lián)合EUS使用后診斷準確率分別為88.3%、90.0%和85.7%，明顯高于單獨使用CE的診斷準確率。因此，S Abe等[22，25]建議早期胃癌患者術前先行白光內(nèi)鏡判斷浸潤深度，若存在黏膜下層浸潤，則進一步行超聲內(nèi)鏡評估。

3.2 窄帶成像技術聯(lián)合放大內(nèi)鏡 窄帶成像（narrow-band imaging，NBI）是近年來發(fā)展的一項新的內(nèi)鏡技術，聯(lián)合放大內(nèi)鏡（magnifying endoscope，ME）可用于觀察黏膜細微結構，同時能對病灶黏膜表面的微血管和微腺管的形態(tài)和結構進行評價，在早期胃癌的診斷中具有重要意義[27]。NBI-ME能清楚顯示胃黏膜上皮下微血管（microvascular，MV）和黏膜表面微形態(tài)（microsuiface，MS）。NBI-ME下正常胃黏膜表現(xiàn)為形態(tài)和分布規(guī)則的上皮下毛細血管網(wǎng)和黏膜表面微形態(tài)結構，而胃癌病灶腫瘤部分的上皮下毛細血管網(wǎng)消失，被形態(tài)、粗細和分布不規(guī)律的腫瘤新生血管取代，同時黏膜表面微形態(tài)的結構也被破壞變得不規(guī)則，在胃癌和周圍組織間常存在分界線即DL線[28]。

Yagi K等[29]對197例病灶NBI-ME圖像分析總結了黏膜下癌在NBI-ME下的主要特征為黏膜結構模糊和不規(guī)則網(wǎng)格狀，這2種特征診斷早期胃癌黏膜下浸潤的敏感性和特異性分別為45%和93%、25%和97%。H Kobara等[30]報道NBI-ME在判定胃癌浸潤深度中的作用，其中診斷凹陷型SM2癌的特點包括無結構、散在血管和多口徑血管。在該研究中證實不同程度的凹陷型胃癌SM2癌中3項指標的出現(xiàn)率均高于SM1（P＜0.05）。以上研究表明，在NBI-ME下EGC 黏膜下浸潤的特征可總結為表面微結構缺失、微血管異常增粗或扭曲、存在乏血管或無血管區(qū)。但采用放大內(nèi)鏡聯(lián)合窄帶成像技術測定胃癌浸潤深度的實用性尚未得到證實。

白光內(nèi)鏡是胃癌最方便的檢查手段，S Abe等[22]研究表明，CE可判斷早期胃癌浸潤深度，但受放大倍數(shù)和圖像分辨率的影響，對病變的細微表面及微血管結構的觀察效果有限。NBIME可清晰觀察病灶的細微結構及微血管結構，但其在病變深度判斷上缺乏相關標準，難以對早期胃癌黏膜下浸潤情況進行準確的判斷。因此，國內(nèi)有研究者[31]對CE聯(lián)合NBI-ME診斷EGC浸潤深度的預測模型進行分析。該研究中構建了浸潤深度預測評分系統(tǒng)（the depth-predicting score system，DPSS）：根據(jù)各獨立因素在多因素回歸模型中的矯正后回歸系數(shù)比重進行賦分：病灶位于胃上1/3、病灶位于胃中1/3、病灶最大徑＞2 cm、血管擴張分別為5、4、4、4。建模組中DPSS預測黏膜下浸潤的曲線下面積為0.884（95%CI：0.809～0.960），而測試組中模型預測黏膜下浸潤的曲線下面積為0.799（95%CI：0.684～0.914）。超聲內(nèi)鏡可清晰顯示胃壁結構及周圍組織、淋巴結等，但在判斷病變深度時受病灶大小、位置、形態(tài)、組織學類型等的影響會出現(xiàn)錯誤分期的情況。因此，將不同的檢查方法聯(lián)合使用可能會有效提高黏膜下浸潤檢出的準確性。

4 影響判斷早期胃癌浸潤深度的因素分析

目前，影響超聲內(nèi)鏡對早期胃癌分期準確性的因素尚未達成共識[32]。根據(jù)病變的位置、大小或大體類型，有時難以做到精確判斷，且EUS評估具有操作依賴性，即由于操作者經(jīng)驗不足，可能會使超聲內(nèi)鏡不能準確診斷早期胃癌及早期胃癌的浸潤深度[16]。本文將影響超聲內(nèi)鏡判斷準確性的因素主要分為客觀和主觀因素兩方面。

4.1 客觀因素 客觀因素主要包括病變特點和超聲設備。病變特點主要是指病變直徑、部位、是否伴凹陷型病變，是否合并潰瘍，組織學分化類型等。多篇報道文獻[7-11，32]中提出，病變最大徑、腫瘤位置、大體分型是EUS評價早期胃癌分期準確性的危險因素。當病變最大徑＞2 cm時，EUS的準確性降低，且病灶直徑越大，其準確性越低[8，33-34]。EUS判斷高位（胃中上部）的早期胃癌浸潤深度的準確率較低[32]。由于胃上1/3的黏膜下層相對較薄，但血管密度較高，超聲探頭在胃底部不易放置，難以判斷黏膜下層是否受累。此外，EUS評估胃底-體部病灶時，超聲探頭軸線與病灶往往難以成角，不能以平行的形式掃查，會遺漏一些病灶細節(jié)特征，對準確性造成一定影響。此外，胃中上部常充水不完全，導致探頭獲取圖像質量欠佳，不易發(fā)現(xiàn)微小浸潤病變。當腫瘤病變處合并潰瘍時產(chǎn)生黏膜下纖維化時，可出現(xiàn)EUS過度分期[35]。此外，EUS對早期胃癌浸潤深度判斷的準確性還受腫瘤分化程度等因素的影響[36-37]。

目前應用胃癌術前檢查的超聲內(nèi)鏡主要有常規(guī)超聲和高頻超聲微探頭，前者探頭超聲頻率在5～12 MHz，穿透力強，適合顯示較大病灶及胃壁周圍情況，特別適用于腫瘤術前分期；而微探頭EUS頻率高達20～30 MHz，穿透力弱，但對表淺病灶層次分辨率高，常規(guī)超聲頻率下，EUS難以區(qū)分黏膜肌層和黏膜下層。有研究[38]顯示，15 MHz下黏膜肌層的區(qū)分率僅為15%～20%，而30MHz下可提高至87%，黏膜內(nèi)癌診斷的準確率提高至90%。Ichikawa等[39]研究顯示，15、20、30 MHz探頭檢測早期胃癌浸潤深度的準確率分別為81.0%、86.0%和92.3%，表明不同頻率的超聲內(nèi)鏡影響EGC浸潤深度判斷的準確性。

4.2 主觀因素 超聲內(nèi)鏡檢查結果還會受各種主觀因素的影響，如檢查人員對儀器操作不熟悉，參數(shù)設置不當，探頭位置不準確，超聲波無法垂直于腫瘤界面，均可能降低圖像質量，導致分期評估與真實情況差別較大[40]。EUS圖像的解讀主觀性較強，不同水平的操作者解讀結果也存在較大差異。內(nèi)鏡專家利用EUS 判斷胃癌T 分期的準確性為84.3%，而EUS 初學者的準確率僅為72.6%。CH Park 等[33]對4 名EUS初學者的CUSUM 評分研究顯示，在經(jīng)過65 例EUS 檢查后大多數(shù)學員均會進入一個學習平臺期。美國胃腸內(nèi)鏡協(xié)會（ASGE）指南建議，使用EUS判斷淺表腫瘤（包括食管癌、胃癌和直腸癌）的浸潤深度至少進行75 例檢查學習。這可能是使用EUS獲得胃癌T分期能力的合理方法。

綜上所述，超聲內(nèi)鏡判斷早期胃癌浸潤深度有較高的準確性，有助于作出適當?shù)闹委煕Q策。但超聲內(nèi)鏡主觀性較強，影響因素較多，在判斷病變深度時需綜合考慮，且聯(lián)合應用白光內(nèi)鏡及預測模型、放大內(nèi)鏡及窄帶成像技術等有助于早期胃癌浸潤深度的判斷。