梁棟龍 余南生 盧娜 李靜

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬順德醫(yī)院皮膚科，佛山 528315

早期梅毒主要侵犯皮膚和黏膜，其發(fā)病機(jī)制與機(jī)體免疫功能密切相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，早期梅毒患者機(jī)體氧化應(yīng)激水平異常，認(rèn)為通過氧化應(yīng)激水平對(duì)梅毒的病情診斷和預(yù)后判斷有重要意義［1］。青霉素為早期梅毒臨床治療的首選藥物，而頭孢曲松和米諾環(huán)素均為青霉素過敏的可靠替代方案。目前，關(guān)于頭孢曲松與米諾環(huán)素治療早期梅毒的研究報(bào)道較少。本研究旨在觀察米諾環(huán)素與頭孢曲松鈉治療早期梅毒的療效，并進(jìn)一步研究二者對(duì)氧化應(yīng)激、免疫功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014 年1 月至2019 年9 月間本院皮膚科收治的120 例早期梅毒患者為研究對(duì)象，符合中國(guó)疾病預(yù)防控制中心（CDC）發(fā)布的早期梅毒診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］；HIV 抗體檢查陰性，特異性抗體試驗(yàn)（TPHA）、快速血漿反應(yīng)素試驗(yàn)（RPR）均為陽性；患者及家屬對(duì)本研究?jī)?nèi)容知情同意；本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，按患者入院先后分成兩組。對(duì)照組60 例，男36 例，女24 例，年齡（33.62±8.54）歲（20～54 歲），病程（4.51±0.85）月（1～12 月），其中Ⅰ、Ⅱ及早期潛伏期梅毒分別 10 例、32、18 例；觀察組 60 例，男35 例，女 25 例，年齡（34.15±8.26）歲（22～54 歲），病程（4.60±0.82）月（1～12 月），其中Ⅰ、Ⅱ及早期潛伏期梅毒分別11 例、33 例、16 例；兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），具可比性。

1.2 治療方法 參照我國(guó)CDC 早期梅毒治療方案［2］，對(duì)照組患者口服鹽酸米諾環(huán)素膠囊，100 mg/次，早晚各1 次；觀察組患者靜脈滴注頭孢曲松鈉2.0 g+5%葡萄糖注射液250 ml，1次/d；兩組連續(xù)治療14 d。分別于完成治療后每隔3個(gè)月復(fù)診，直至治療后24個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) （1）臨床療效：①臨床治愈：臨床癥狀及體征完全消失，原皮損處遺留淺表瘢痕，且治療后3 個(gè)月內(nèi)RPR 滴度下降至少4 倍；②血清學(xué)治愈：臨床癥狀及體征完全消失，且治療后連續(xù)3次RPR檢查均呈陰性［3］。（2）氧化應(yīng)激檢測(cè)：分別于治療前和治療后采集兩組患者清晨空腹靜脈血液 5 ml，分成 2 管，1 號(hào)管 3 000 r/min 離心取血清備用，采用黃嘌呤氧化酶法檢測(cè)血清樣品中超氧化物歧化酶（SOD），采用二硫代二硝基苯甲酸法檢測(cè)血清樣品中谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px），采用硫代巴比妥酸法檢測(cè)血清樣品中丙二醛（MDA）。（3）免疫功能檢測(cè)：檢測(cè)上述1號(hào)管中血清IL-2表達(dá)水平，均采用酶聯(lián)免疫法，在酶標(biāo)儀450 nm處測(cè)量A 值，并計(jì)算含量，使用試劑購(gòu)自美國(guó)R&D 公司；采用流式細(xì)胞儀（美國(guó)貝克曼公司，型號(hào)：CytoFLEX S）檢測(cè)2 號(hào)管中T 淋巴細(xì)胞亞群（CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）水平。（4）不良反應(yīng)：記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究采用SPSS22.0 進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床療效評(píng)價(jià) 治療后觀察組臨床治愈率和血清治愈率稍高于對(duì)照組，但兩組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者治療后臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激反應(yīng)比較 治療后兩組患者血清SOD、GSH-Px 水平均增高，而血清MDA 水平降低（均P＜0.05）；且治療后兩組患者血清氧化應(yīng)激指標(biāo)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；見表2。

表2 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激反應(yīng)比較（±s）

表2 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激反應(yīng)比較（±s）

注：1為對(duì)照組組內(nèi)比較，2為觀察組組內(nèi)比較，3為治療后兩組組間比較

組別對(duì)照組觀察組t1/P1值t2/P2值t3/P3值n 60 60 SOD（U/ml）治療前76.34±18.15 75.42±17.36 4.351/0.042 5.165/0.035 4.951/0.038治療后82.29±12.94 90.05±9.37 GSH-Px（U/L）治療前42.06±8.54 41.12±7.65 4.539/0.035 4.816/0.027 4.726/0.031治療后53.40±6.33 62.13±5.85 MDA（nmol/L）治療前4.95±1.13 4.98±1.20 4.053/0.048 4.158/0.043 4.267/0.040治療后4.21±0.81 3.60±0.73

2.3 兩組患者治療前后免疫功能比較 治療后兩組患者血液 CD8+水平明顯降低，而 CD8+、CD4+/CD8+、IL-2 水平明顯增高（均P＜0.05）；且兩組治療后各指標(biāo)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；見表3。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 對(duì)照組出現(xiàn)消化道反應(yīng)6 例（10.00%），眩暈、頭痛5 例（8.33%），不良反應(yīng)總發(fā)生率為18.33%；觀察組共出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)10 例（16.67%），兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.058，P=0.810）。

3 討 論

美國(guó)CDC 指出四環(huán)素、頭孢曲松均為青霉素治療梅毒的替代用藥［4］。米諾環(huán)素為第二代半合成四環(huán)素，是四環(huán)素類中抗菌作用最強(qiáng)的藥物，該藥主要通過阻斷病原體蛋白翻譯過程發(fā)揮抗菌效果，具有抗菌譜廣、親脂性高、組織穿透能力強(qiáng)、抗菌作用強(qiáng)、耐藥率低、生物利用度高、藥效時(shí)間長(zhǎng)等優(yōu)點(diǎn)［5］。有研究發(fā)現(xiàn)，米諾環(huán)素治療早期梅毒能獲得芐星青霉素相似血清學(xué)治愈率，是芐星青霉素可靠的替代藥物［6］。而目前國(guó)內(nèi)尚無米諾環(huán)素與頭孢曲松的隨機(jī)對(duì)照研究報(bào)道。頭孢曲松被推薦為治療神經(jīng)梅毒的首選二線藥物，該藥物主要通過抑制梅毒螺旋體細(xì)胞壁的合成而發(fā)揮抗菌作用，具有抗菌譜廣、藥效作用強(qiáng)、半衰期長(zhǎng)、耐酶的特點(diǎn)。有研究表明，常規(guī)劑量的頭孢曲松也能透過胎盤屏障及血腦屏障，對(duì)孕婦、胎兒的危害小，生物利用度高，能有效持久地殺滅中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)病原菌［7］。本研究結(jié)果顯示，觀察組臨床治愈率、血清治愈率分別為91.67%，95.00%，略高于對(duì)照組，且兩組不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致［8］。提示米諾環(huán)素與頭孢曲松治療早期梅毒療效相當(dāng)，二者安全性相當(dāng)。筆者分析：頭孢曲松為靜脈給藥，有效避免了首過效應(yīng)，生物利用度為100%，且其半衰期長(zhǎng)，組織透過能力強(qiáng)，能有效維持組織高濃度藥效，從而持續(xù)達(dá)到抗菌效果；而經(jīng)口服給藥，降低了其組織有效濃度；同時(shí)，可能梅毒螺旋體細(xì)胞對(duì)頭孢曲松的敏感性更高，從而增強(qiáng)了其臨床療效。

表3 兩組患者治療前后T淋巴細(xì)胞亞群及血清IL-2、IL-10水平比較比較（±s）

表3 兩組患者治療前后T淋巴細(xì)胞亞群及血清IL-2、IL-10水平比較比較（±s）

注：1為對(duì)照組組內(nèi)比較，2為觀察組組內(nèi)比較，3為治療后兩組組間比較

組別對(duì)照組觀察組t1/P1值t2/P2值t3/P3值n 60 60 CD4+（%）治療前30.11±4.85 30.12±3.96 5.241/0.027 5.584/0.000 4.351/0.031治療后36.64±3.82 45.51±2.95 CD8+（%）治療前30.51±5.62 30.27±5.16 4.154/0.035 4.856/0.034 5.024/0.026治療后28.46±4.52 24.90±5.83 CD4+/CD8+（%）治療前1.15±0.45 1.13±0.12 4.051/0.042 4.318/0.037 4.115/0.040治療后1.39±0.34 1.62±0.18 IL-2（pg/ml）治療前16.82±4.25 17.54.2±3.94 6.524/0.000 8.551/0.000 4.533/0.032治療后41.27±8.46 52.36±8.53

本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者血清SOD、GSH-Px水平均增高，而血清MDA 水平降低（均P＜0.05）；研究發(fā)現(xiàn)，梅毒螺旋侵染過程伴隨著慢性炎癥反應(yīng)，梅毒螺旋外模豐富的脂蛋白類結(jié)構(gòu)可通過刺激單核細(xì)胞吞噬溶酶體釋放大量炎癥因子介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，從而進(jìn)一步促進(jìn)機(jī)體氧化應(yīng)激的產(chǎn)生，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化損傷［9］。SOD 和 GSH-Px 為抗氧化酶，二者含量的高低直接反映了機(jī)體清除自由基和抗氧化能力的強(qiáng)弱，而MAD 為脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的主要代謝終產(chǎn)物。本研究中觀察組患者治療后MAD 等自由基產(chǎn)物明顯降低，而SOD、GSH-Px等抗氧化酶活性增強(qiáng)，表明頭孢曲松對(duì)梅毒產(chǎn)生的氧化應(yīng)激反應(yīng)具有較好的抑制作用，且作用強(qiáng)度高于米諾環(huán)素。另外，本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者血液 CD8+水平明顯降低，而 CD8+、CD4+/CD8+、IL-2 水平明顯增高（均P＜0.05），與文獻(xiàn)報(bào)道一致［10］。梅毒螺旋體清除能力與機(jī)體細(xì)胞免疫功能密切相關(guān)，梅毒螺旋體侵染后T淋巴細(xì)胞會(huì)分泌大量免疫球蛋白。郭仲莉等［11］研究發(fā)現(xiàn)，梅毒患者血液T 淋巴細(xì)胞亞群表達(dá)異常，表現(xiàn)為CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平降低，而CD8+水平增高，而IgA、IgG、IgM 等免疫球蛋白水平增高。早期梅毒主要以Th1 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫為主，并隨著疾病進(jìn)展逐漸降低，而以Th2 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫逐漸被激活。IL-2 為Th1 淋巴細(xì)胞重要細(xì)胞因子，在抗梅毒螺旋體感染的免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用。本研究中頭孢曲松治療后的患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平及免疫細(xì)胞水平優(yōu)于米諾環(huán)素，表明頭孢曲松對(duì)早期梅毒患者的免疫功能改善作用優(yōu)于米諾環(huán)素，更有利于患者臨床預(yù)后。

綜上所述，米諾環(huán)素與頭孢曲松治療早期梅毒能獲得相似的臨床療效，但頭孢曲松對(duì)患者機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)和免疫功能的改善作用優(yōu)于米諾環(huán)素，為二者在治療早期梅毒臨床應(yīng)用中提供參考。

利益沖突：作者已申明文章無相關(guān)利益沖突。