肖 紅 艾 國 王 琥 何穎穎 宋 琴 周晨晨

原發(fā)性血小板增多癥（Primary thrombocytosis，PT）亦稱特發(fā)性血小板增多癥，為多能造血干細胞克隆性增殖性疾病。其病因及發(fā)生機制目前尚不完全清楚，但大部分PT患者的骨髓細胞中可能出現(xiàn)JAK2V617F點突變，而研究表明該基因突變可致高腫瘤細胞負荷，出現(xiàn)的血栓事件，疾病轉化等與之相關[1]。在臨床中出血及血栓的相關并發(fā)癥嚴重危害人類的健康。目前，西醫(yī)主要用羥基脲、干擾素及蘆可替尼等藥物來降低血小板數量，減少相關出血及栓塞相關風險，但是該類疾病易復發(fā)，長期應用羥基脲、干擾素及蘆可替尼會導致一系列的不良反應，會加重患者的心理負擔。本病在中醫(yī)屬于“血積”“血瘀”病范疇，中醫(yī)認為稟賦薄弱、外感六淫、勞倦過度等致陰陽失衡，臟腑氣血失調失衡，氣滯血瘀等致骨髓增殖偏勝，血實血瘀，血液積聚而發(fā)為本病。根據中醫(yī)辨病辯證相結合，擬理氣行滯活血化瘀方劑，不僅可以增強和鞏固西醫(yī)治療效果，而且可減少藥物的不良反應，同時可延長復發(fā)間歇期。本文旨在研究理氣行滯活血化瘀方劑聯(lián)合西藥對JAK2V617F陽性原發(fā)性血小板增多癥的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 挑選本醫(yī)院2018年1月-2019年12月收治的56例JAK2V617F陽性原發(fā)性血小板增多癥的患者，隨機分為對照組（27例）和實驗組（29例）。對照組患者年齡49～69歲，平均年齡（53.36±4.32）歲。實驗組患者年齡47～70歲，平均年齡（54.12±3.67）歲。此類患者西醫(yī)依據2016年版《原發(fā)性血小板增多癥診斷與治療中國專家共識》納入標準，排除其他引起血小板增多的原因，包括骨髓增殖性疾病中的慢性白血病、真性紅細胞增多癥及骨髓纖維化、出血、慢性感染、轉移性腫瘤等，排除年齡大于70歲及小于18歲患者，排除合并心腦血管疾病等其他基礎疾病的患者。該病中醫(yī)分析為熱血瘀證：衄血、烘熱、口干、五心熱、面潮紅、舌苔黃、舌質表現(xiàn)暗紅、脈示細滑。中醫(yī)參照標準為《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》及《瘀熱論》。兩組患者在年齡、性別、發(fā)病時長、并發(fā)癥等方面，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 隨機分為兩組，對照組單純應用α-干擾素進行治療，劑量為300萬IU，皮下注射，連用5天，間歇2天，共用1個月；實驗組在對照組基礎上加用中藥湯劑（為自擬方劑），1劑/日，早晚各一次，中藥方劑（具體藥物）：黃芪15 g，桂枝10 g，生地15 g，當歸15 g，赤芍15 g，桃仁10 g，紅花10 g，枳殼10 g，茯苓12 g，三七10 g，甘草6 g加減，統(tǒng)計治療前后兩組患者的總有效率，監(jiān)測用藥前后血小板的變化。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 25統(tǒng)計軟件分析數據，計量資料使用t檢驗，計數資料用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

實驗組患者的治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。實驗組和對照組接受治療前后的血小板計數對比，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表1 兩組治療有效率的比較 例(%)

表2 兩組患者血小板計數比較（x±s，×109/L）

3 討 論

原發(fā)性血小板增多癥在血液系統(tǒng)疾病中屬于骨髓增殖性疾病，發(fā)病率較低，發(fā)病年齡一般多見40歲以上，起病緩慢，部分患者無明顯癥狀，可在體檢時發(fā)現(xiàn)血小板升高或肝脾腫大，有出血和血栓傾向，其特征是外周血小板顯著持續(xù)性增多，而且血小板不能發(fā)揮黏附及止血等正常功能，骨髓中產生血小板的巨核細胞過度增殖，且不伴有紅細胞增多或者幼粒紅細胞性貧血。研究發(fā)現(xiàn)約50%以上PT患者存在JAK2V617F突變，而該突變基因將會導致JAK2-STATS信號通路異?；罨?，并可激活細胞因子受體-JAK2信號轉導子和轉錄激活子5使干細胞的增殖和凋亡被抑制[2]。試驗及臨床研究表明該通路與腫瘤的增殖、凋亡、侵襲、遷移及血管新生密切相關，在原發(fā)性血小板增多癥中可以導致血小板生成素（TPO）等細胞因子敏感度增加，細胞活性增強，從而導致相應癥狀的出現(xiàn)，因此原發(fā)性血小板增多癥患者JAK2V617基因突變負荷量與該病的嚴重程度高度相關[3]。

目前治療上西醫(yī)可應用羥基脲、干擾素及蘆可替尼等藥物治療，羥基脲作為一種常用的核苷二磷酸還原酶抑制劑，在臨床上應用時間最長。在PT治療中，可選擇性地阻止細胞DNA的合成，抑制其巨核細胞的增生，減少其血小板計數，控制其病情的進展[4-5]。而α-干擾素在原發(fā)性血小板增多癥治療中可以抗腫瘤，抑制巨核細胞，減少血小板的產生，同時可以降低其向繼發(fā)性白血病、骨髓纖維化轉化的發(fā)生率，有研究也表明IFN-α作為一種細胞因子，能夠有效阻JAK2V617F突變造血克隆的增殖優(yōu)勢，降低惡性克隆腫瘤的大小，并且可延緩或逆轉纖維化，有效緩解原發(fā)性血小板增多癥的進展,從而控制其病情的進展[6-7]。蘆可替尼作為一種新藥，為JAK2通路抑制劑，臨床療效仍在進一步研究中，而且毒副作用大，如骨髓抑制、感染、繼發(fā)腫瘤等，目前臨床未予廣泛應用。同時羥基脲也需長期服藥，毒副作用大，長期使用可誘發(fā)二次腫瘤風險，故在臨床上開始尋找中藥替代羥基脲聯(lián)合干擾素治療原發(fā)性血小板增多癥。

原發(fā)性血小板增多癥中醫(yī)屬于“血積”“血瘀”病范疇，中醫(yī)認為本病本質本虛標實，依據病機學，多數認為是先天稟賦不足、后天臟腑虛損，以脈絡瘀阻為主要病機，病性虛實夾雜，氣滯血瘀為主[8]。故臨床中醫(yī)多以活血化瘀為主要治則，依據個人體質辨證施治，予以加減藥物。該研究中藥為自擬化瘀解毒湯，活血化瘀、益氣養(yǎng)陰臨床加減治療JAK2V617F陽性原發(fā)性血小板增多癥，取得良好療效。具體方有黃芪益氣扶正，補氣健脾，可降低血液黏稠度，抑制磷酸二酯酶，調節(jié)組織器官營養(yǎng)和血液供給，調節(jié)血小板聚集現(xiàn)象；桂枝主以疏肝理氣，當歸可與黃芪協(xié)同調節(jié)免疫，赤芍、桃仁、紅花調血化瘀，補氣活血，與當歸配伍，改善血液流變學，增強當歸的活血功效；三七在中醫(yī)被譽為“參中之王”，研究表明三七可能參與血液中血小板活化及血管內皮生長因子通路的調節(jié)，具有活血止血雙重功效，而原發(fā)性血小板增多癥易發(fā)生血栓和出血，三七調節(jié)血流動力，雙重調理；枳殼理氣寬中、行滯消脹，可以誘導腫瘤細胞的凋亡，抑制腫瘤細胞的生長，調節(jié)免疫力；茯苓利水健脾胃，阻止血小板聚集，避免微血栓的形成，而茯苓中的三萜類、二萜類等，可能是通過誘導細胞凋亡而發(fā)揮細胞毒作用抑制腫瘤細胞，同時調節(jié)非特異性免疫及特異性免疫；甘草最終調和諸藥，從諸藥藥理作用并依據方中君臣佐使可得出該方可擴張血管，抑制血小板聚集，抗血栓，降低患者出現(xiàn)血管阻塞的風險，改善循環(huán)，提高免疫力，誘導腫瘤細胞凋亡[9-10]。活血化瘀，益氣養(yǎng)陰，從而補先天不足，后天調攝失。

本研究表明，予以干擾素聯(lián)合自擬方中藥治療相對于單藥干擾素治療JAK2V617F陽性原發(fā)性血小板增癥，不僅能夠增加有效率及降低血小板數值，還能有效縮短病程、減少治療過程中的不良反應，容易被患者接受，在臨床上值得推廣。