盧昊陽，盧家忠，韓明鋒，呂新才，張 標，戎成振，賈蕾蕾，潘強強，馬蕾蕾，趙 韌

(1.安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 心血管內科，安徽 合肥 230022；2.阜陽市第二人民醫(yī)院 心血管內科，安徽 阜陽 236000)

新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019, COVID-19)是新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)感染引起的急性呼吸道傳染病，自2019年12月湖北省武漢市陸續(xù)發(fā)現(xiàn)多例COVID-19患者，目前疫情已經肆虐全球，嚴重威脅公眾健康。最早公布的武漢市COVID-19患者病例資料顯示其中15%患者合并有心血管疾病。更多的臨床和流行病學證據(jù)表明具有心血管疾病基礎的COVID-19患者更容易發(fā)展為重癥，死亡風險高[2-3]。所以COVID-19背景下心血管疾病如何治療是目前關注的熱點。本文重點就COVID-19合并心血管疾病患者治療中的臨床表現(xiàn)和常用心血管藥物治療的臨床反應進行分析。

1 資料與方法

1.1病例選擇 2020年1月12日至2月18日期間阜陽市第二人民醫(yī)院經實時熒光定量聚合酶鏈式反應(PCR)及胸部CT確診的COVID-19患者155例，平均年齡(43±15)歲，合并心血管疾病患者21例(13.5%)。21例COVID-19合并心血管疾病患者中合并高血壓20例(95.2%)，合并冠心病2例(9.5%)，合并糖尿病7例(33.3%)，含8例患者(38.1%)同時合并一種以上心血管疾病。根據(jù)國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》[4]標準對患者進行疾病嚴重程度分級，其中普通型125例，重型26例，危重型4例。

1.2治療方法 ①抗病毒藥物：已單用洛匹那韋/利托那韋為主，α-干擾素霧化吸入，部分聯(lián)合奧司他韋、阿比多爾或達蘆那韋/考比司他韋中的一種口服，少數(shù)為3種抗病毒藥物聯(lián)用。②抗菌藥物：普通型患者口服莫西沙星，重型/危重型聯(lián)合頭孢菌素類或碳青霉烯類藥物。③糖皮質激素。④連花清瘟顆粒和清肺排毒湯。⑤血漿置換。⑥氧療：文丘里面罩吸氧、鼻導管吸氧、高流量氧療以及機械通氣。⑦合并心血管疾病患者同時應用心血管相關藥物控制。

1.3觀察指標 收集155例COVID-19患者住院期間的血壓、心律、心率及藥物不良反應。主要終點為住院期間發(fā)生急性心血管事件(cardiovascular disease，CVD)。包括:新發(fā)心力衰竭、新發(fā)心律失常、新發(fā)心肌梗死、新發(fā)卒中、新發(fā)肺栓塞。

2 結 果

2.1單中心COVID-19合并心血管疾病患病率情況 合并心血管疾病COVID-19患者轉為危重型2例(2/21, 9.5%)，不合并新心血管疾病COVID-19患者轉為危重型2例(2/134, 1.5%)。合并心血管疾病COVID-19患者平均血壓147/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，非危重型平均血壓136/86 mmHg。155例COVID-19患者中>65歲老年人13例(8.4%)，13例老年COVID-19患者中有5例患者合并心血管疾病(5/13，38.5%)，中青年COVID-19患者合并心血管疾病16例(16/142，11.3%)。

新冠合并心血管疾病患者發(fā)展為重癥/危重癥風險高，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，合并心血管疾病患者較未合并心血管疾病患者住院時間長、發(fā)生心血管不良事件概率較非心血管疾病患者高，但差異不具有統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 心血管疾病與非心血管疾病各項心血管事件發(fā)生率比較

2.2COVID-19治療過程中心血管不良反應 所有155例患者均按照《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》[4]進行肺炎治療，未見嚴重心血管不良反應發(fā)生。其中有2例患者出現(xiàn)血壓升高，既往無高血壓病史，短期服用硝苯地平好轉。發(fā)生率為1.3%, 見表2。

表2 COVID-19主要治療用藥(例)

2.3合并心血管疾病的COVID-19治療情況 普通型合并高血壓患者12例(高血壓1級8例，高血壓2級3例，高血壓3級1例)，重型合并高血壓6例(高血壓1級4例、高血壓2級1例、高血壓 3級1例)，危重型合并高血壓患者2例(高血壓3級2例)，19例患者院前已給于降壓治療，住院期間繼續(xù)應用原來的降壓治療方案。1例既往未用降壓藥患者，入院血壓172/108 mmHg，給予口服硝苯地平控釋片治療后血壓控制滿意。經臨床觀察20例患者在COVID-19治療過程中對高血壓患者血壓變化無明顯影響。普通型合并冠心病患者2例, 在COVID-19治療過程中和冠心病藥物之間沒有出現(xiàn)明顯不良反應。見表3。

表3 21例COVID-19合并心血管疾病患者主要治療用藥

2.4COVID-19危重型合并心血管疾病治療結果 危重型4例，其中合并心血管疾病2例，此2例患者經過實驗室檢測顯示均考慮有細胞因子風暴進行血漿置換。見表4、5。

表4 COVID-19危重型患者主要治療過程及結果

3 討 論

COVID-19疫情暴發(fā)于心血管病高發(fā)季節(jié)，目前數(shù)據(jù)表明因COVID-19死亡的患者常合并有心腦血管疾病等基礎性疾病，說明心血管疾病患者更容易發(fā)展為重癥患者，導致患者死亡率增加[2-3，5]。因此，合并心血管疾病的COVID-19患者，同時進行肺炎治療和心血管疾病治療，如何掌握治療方法的安全性和有效性就顯得極為重要，成為臨床討論的熱點：

3.1COVID-19合并高血壓或心血管疾病的患病率 薈萃分析證實高血壓和心血管疾病在COVID-19患者中的患病率相當高[6-7]。本研究中COVID-19患者合并高血壓比例為13.5%。Guo等[8]分析發(fā)現(xiàn)，32.6%的COVID-19患者合并高血壓。表明高血壓與心血管疾病患者對SARS-CoV-2的易感性。此外，本研究同時發(fā)現(xiàn)COVID-19合并心血管疾病患者年齡偏大，老年人所占比例高(38.5%)，65歲及以上且患有高血壓、冠心病等基礎病的患者更容易感染SARS-CoV-2。老年高血壓患者多見靶器官損傷[9-10]，所以COVID-19合并高血壓疾病如何確定降壓目標值以及做好靶器官保護從而降低心血管不良事件是值得關注的問題。本研究中老年高血壓COVID-19患者經過降壓治療后平均血壓為125/83 mmHg，未觀察到不良事件，說明125/83 mmHg左右的血壓水平對老年高血壓COVID-19患者或許是安全的。

3.2COVID-19合并高血壓的藥物治療 本研究中普通型和重型COVID-19合并高血壓患者，入院后繼續(xù)原降壓治療方案，未見血壓波動及心血管急性不良事件，提示高血壓患者日常積極控制血壓有利于COVID-19治療及改善預后，用于降壓治療的藥物涉及鈣離子拮抗劑、ARB類、ACEI及利尿劑，上述藥物與抗病毒藥物洛匹那韋/利托那韋、連花清瘟顆粒、莫西沙星、糖皮質激素及α-干擾素未見藥物不良反應，提示安全有效。但藥理學研究顯示COVID-19藥物治療對心血管系統(tǒng)可能存在影響：CYP3A酶是洛匹那韋/利托那韋肝酶代謝的重要環(huán)節(jié)，與硝苯地平有共同的代謝通路，增加抗病毒藥物的血藥濃度，可能通過影響脂代謝、損傷傳導系統(tǒng)增加急性心血管事件的發(fā)病風險[11]。值得注意的是有研究指出抗病毒藥物可引起心肌損傷，鐘南山院士團隊[3]發(fā)現(xiàn)心肌損傷與入住ICU、需要機械通氣和死亡等主要終點事件呈明顯正相關。但目前關于病毒感染相關的急性心肌損傷的發(fā)病機制目前尚不清楚。本單中心研究發(fā)現(xiàn)連花清瘟顆粒配方中含有麻黃，興奮α受體、增加組織腎上腺能神經介質濃度易引起心律失常、血壓升高，降低降壓藥物療效[12]。α-干擾素應用在老年心血管疾病患者可出現(xiàn)低血壓或高血壓、心律失常等心血管系統(tǒng)不良反應[13]。因此合并心血管疾病的COVID-19患者接受抗病毒治療時要加強血壓、心律、心率監(jiān)測。ARBs或ACEIs在新冠患者中的應用存在爭論，基礎研究認為ACEI/ARB類藥物可能會促進2019-nCoV對細胞的感染，但也有學者認為ACEI/ARB類藥物引起的ACE2升高可以在一定程度上減輕冠狀病毒導致的肺損傷，甚至使用ACEIs的患者住院期間存活率較高[14-17]，有些研究則認為ACEI/ARB使用與否對轉歸并無影響[18-19]。本研究中涉及3例COVID-19患者服用ACEIs或ARBs，從觀察看未見明顯血壓波動和病情變化。ACEI/ARB作為多數(shù)心血管疾病患者必須的藥物應用，在COVID-19患者合并心血管疾病患者應用中需要更多循證學證據(jù)。此外，本研究亦發(fā)現(xiàn)2例患者為住院期間新發(fā)高血壓。COVID-19抗病毒藥物的使用可增加血壓異常風險，由于2例患者使用α-干擾素和洛匹那韋/利托那韋進行治療，研究顯示這兩種抗病毒藥物均會導致高血壓不良反應發(fā)生。COVID-19疾病本身對血壓存在潛在影響，可能與ACE2表達降低而AngII表達升高有關[1]。有研究曾發(fā)現(xiàn)65例患者中有6例(9.2%)COVID-19患者住院期間出現(xiàn)新發(fā)高血壓[20]。目前新冠背景下患者新發(fā)高血壓機制尚不清楚，仍需后續(xù)進一步探索。本研究對該患者進行降壓治療后，結果良好。

3.3危重型患者合并心血管疾病治療體會 細胞因子風暴是重型和危重型COVID-19患者死亡的一個重要原因，目前發(fā)現(xiàn)抑制危重型COVID-19患者炎癥反應血漿置換治療有效[21]。血漿置換前，2例患者白細胞計數(shù)升高，淋巴細胞計數(shù)下降，血小板計數(shù)、血紅蛋白正常，凝血酶原時間延長，C反應蛋白和IL-6明顯增加；血漿置換后，患者炎癥水平明顯下降，淋巴細胞和凝血酶原時間均有改善。見表5。結果提示血漿置換可以降低COVID-19危重癥患者的炎癥水平。血漿置換在其他病毒性呼吸道傳染病(SARS、H1N1)雖然有效，但心血管不良反應值得關注，常見有血壓下降(8.4%)、心律失常(3.5%)[22]。本研究1例危重患者出現(xiàn)新發(fā)房顫，應用胺碘酮復律成功，同時肝素抗凝。目前針對COVID-19背景下房顫治療還未明確，既往研究顯示洛匹那韋/利托那韋與多種抗心律失常藥物如胺碘酮、地高辛等存在交互作用[23]，并且考慮到胺碘酮副作用會導致肺纖維化等，危重癥合并新發(fā)房顫患者不建議長期使用。選擇抗凝藥物時，由于抗病毒藥物與新型口服抗凝藥及華法林之間存在相互作用[24]，可增加不良心血管事件發(fā)生風險，不建議上述藥物與抗病毒藥物聯(lián)合應用。該例患者進行血漿置換時出現(xiàn)了血壓下降，應用去甲腎上腺素維持血壓，補充液體后血壓逐漸回升。從其他研究資料經驗表明血漿置換后低血壓可通過增加膠體液補充，適當降低血液流速，連續(xù)注入去甲腎上腺素進行處理，但以上資料未涉及COVID-19合并心血管疾病的血漿置換治療，所以COVID-19背景下進行血漿置換是否可能引起低血壓概率增加還需要進一步探索。因此在應用血漿置換治療時要注意監(jiān)測不良反應，鑒于在炎癥風暴背景可能僅需對癥處理這些并發(fā)癥，是否之后會演變?yōu)槁孕穆墒СＨ缏允以?、房顫等還有待大數(shù)據(jù)觀察。

表5 采用血漿置換治療2例COVID-19危重型患者治療前后實驗室檢查結果

本研究尚需完善，因為這是一個單中心、小樣本、回顧性研究，統(tǒng)計數(shù)據(jù)是根據(jù)患者在醫(yī)院自我報告共病入院，可能導致低估共病，因為缺乏認識和(或)缺乏診斷測試，結果有一定局限性，需要大型臨床研究進一步探索。