劉子奕，王吉波

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科，山東 青島 266000)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種以慢性關(guān)節(jié)炎癥為主要表現(xiàn)的全身性自身免疫疾病，幾乎見于世界各地和所有種族，全球發(fā)病率為0.5%～1.0%。國外多項(xiàng)研究顯示RA患者罹患惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)升高[1]，國內(nèi)也有少量RA合并惡性腫瘤的報(bào)道[2]。然而，尚未見針對(duì)國人RA合并惡性腫瘤患者臨床特征及相關(guān)因素分析的研究報(bào)道。本研究回顧性分析了217例具有完整臨床資料的成人RA合并惡性腫瘤患者，并隨機(jī)選取同期未合并腫瘤的308例RA患者為對(duì)照，對(duì)其臨床特征和相關(guān)因素進(jìn)行綜合比較分析。

1 資料與方法

1.1病例選擇 2013年2月至2019年8月就診于青島大學(xué)附屬醫(yī)院的RA患者共13 512例，合并惡性腫瘤患者256例，其中39例因臨床資料不全被排除。因此，本研究共納入217例RA合并惡性腫瘤患者作為研究對(duì)象。同時(shí)隨機(jī)選取同期未合并腫瘤的RA患者308例作為對(duì)照組。

1.2診斷及排除標(biāo)準(zhǔn) RA患者均符合2009年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)分類標(biāo)準(zhǔn)，并排除合并其他自身免疫性病，如干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、脊柱關(guān)節(jié)病等。惡性腫瘤均經(jīng)病理學(xué)確診。肺間質(zhì)病變參照2000年美國胸科協(xié)會(huì)(ATS)/歐洲呼吸協(xié)會(huì)(ERS)提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)。貧血參考1972年世界衛(wèi)生組織(WHO)制定標(biāo)準(zhǔn)。

1.3檢測(cè)項(xiàng)目 收集兩組基本信息、臨床特征、合并腫瘤類型、治療情況及實(shí)驗(yàn)室檢查：C-反應(yīng)蛋白(CRP)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(ACPA)、類風(fēng)濕因子(RF)、糖類抗原125(CA125)、糖類抗原153(CA153)、糖類抗原199(CA199)、癌胚抗原(CEA)，檢測(cè)多次檢測(cè)者取均值。

2 結(jié) 果

2.1基礎(chǔ)資料 在217例RA合并腫瘤患者中，RA先發(fā)于腫瘤者197例(90.8%)，其中女126例(64.0%)，男71例(36.0%)；RA平均確診年齡(48.5±13.1)歲，腫瘤平均確診年齡(63.8±10.3)歲，兩者平均間隔(15.2±11.3)年。RA和惡性腫瘤同年發(fā)病(發(fā)病間隔在1年以內(nèi))者4例(1.8%)，均為女性，平均確診年齡(63.8±11.1)歲。腫瘤先發(fā)于RA者16例(7.4%)，其中女性11例(68.8%)，男性5例(31.2%)；腫瘤平均確診年齡(55.8±9.9)歲，RA平均確診年齡(59.8±10.5)歲，兩者平均間隔(4.0±2.8)年。兩組均曾接受過抗風(fēng)濕治療，藥物包括：類固醇激素、甲氨蝶呤、來氟米特、羥氯喹、環(huán)孢素、環(huán)磷酰胺、非甾體抗炎藥、白芍總苷、雷公藤多甙、生物制劑(包括依那西普、英夫利昔單抗和阿達(dá)木單抗)。見表1。

表1 RA合并惡性腫瘤患者的基礎(chǔ)資料

2.2臨床表現(xiàn) 兩組患者均曾有關(guān)節(jié)腫痛，RA并發(fā)腫瘤的197例患者中，15.7%存在手關(guān)節(jié)畸形，9.1%存在類風(fēng)濕結(jié)節(jié)；4.6%在患RA后出現(xiàn)肺間質(zhì)病變，5.1%在治療過程中出現(xiàn)貧血。308例無腫瘤的RA患者中，12.3%存在手關(guān)節(jié)畸形，7.8%存在類風(fēng)濕結(jié)節(jié), 4.9%在患RA后出現(xiàn)肺間質(zhì)病變，2.3%在治療過程中出現(xiàn)貧血。兩組臨床表現(xiàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在性別、吸煙史、RA病程、類固醇激素、甲氨蝶呤、來氟米特使用率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組臨床資料比較

2.3腫瘤標(biāo)志物檢查 RA合并腫瘤組197例患者中101例曾檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物，RA無腫瘤組308例患者中70例曾檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物。兩組腫瘤標(biāo)志物比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩者腫瘤標(biāo)志物比較[M(P25, P75)]

2.4RA合并腫瘤的相關(guān)因素分析 以RA是否并發(fā)惡性腫瘤為應(yīng)變量，以性別、吸煙史、RA病程、類固醇激素、甲氨蝶呤、來氟米特為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)RA病程、女性、吸煙史為RA并發(fā)腫瘤的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而使用甲氨蝶呤或來氟米特治療為RA并發(fā)腫瘤的獨(dú)立保護(hù)因素。見表4。

表4 RA合并惡性腫瘤因素分析

3 討 論

與正常人群相比，RA患者具有更高的罹患腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。文獻(xiàn)報(bào)道，RA患者合并惡性腫瘤的發(fā)病率為0.6%～4.5%[1, 3-5]。一項(xiàng)薈萃分析顯示，RA患者總體惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)比正常人群增加了10%；淋巴瘤標(biāo)化發(fā)病比(standardized incidence ratio，SIR)為2.46，其中霍奇金淋巴瘤SIR為3.21，非霍奇金淋巴瘤SIR為2.26；肺癌SIR為1.36～2.9，結(jié)直腸癌SIR為0.49～0.96[1]。還有研究表明，RA患者惡性黑色素瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加。對(duì)于合并其他類型腫瘤，目前暫無一致的風(fēng)險(xiǎn)趨勢(shì)。

RA患者腫瘤風(fēng)險(xiǎn)升高的原因包括常規(guī)危險(xiǎn)因素、相關(guān)藥物治療及疾病本身所致。Sugiyama等[6]報(bào)道，吸煙是RA的危險(xiǎn)因素，而吸煙與肺癌之間的因果關(guān)系早已被公認(rèn)。本研究發(fā)現(xiàn)有吸煙史的RA患者更易患肺癌，提示吸煙是肺癌和RA的共同危險(xiǎn)因素，但RA與肺癌之間的聯(lián)系仍待考證。RA相關(guān)肺間質(zhì)病變(rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease, RA-ILD)也與肺癌發(fā)生有關(guān)。日本一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，尋常型間質(zhì)性肺炎(usual interstitial pneumonia, UIP)可能與RA患者肺癌風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[7]。RA-ILD發(fā)展為肺癌的具體機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為慢性炎癥和纖維化環(huán)境是腫瘤發(fā)生的基礎(chǔ)。值得注意的是，RA患者中腫瘤標(biāo)志物升高可以作為ILD的預(yù)測(cè)性抗原，但與惡性腫瘤無關(guān)[8]。因此，當(dāng)RA患者腫瘤標(biāo)志物異常時(shí)，不一定表示有隱匿腫瘤的存在[9]。本研究兩組CEA、CA125、CA153、CA199水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究統(tǒng)計(jì)了兩組間RA患者的病程，發(fā)現(xiàn)RA病程越長者腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)越高。診斷RA后的10年內(nèi)，淋巴瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加[4]。而Chen等[3]則報(bào)道，惡性腫瘤大多出現(xiàn)在RA確診后的第一年，隨著觀察時(shí)間延長，腫瘤風(fēng)險(xiǎn)逐漸降低；經(jīng)過8年隨訪，RA患者罹患腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)甚至低于普通人群。因此，RA病程對(duì)于腫瘤的影響目前暫無統(tǒng)一結(jié)論。此外，Chen等[3]還觀察到，年輕的RA患者罹患惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)最大，且患癌風(fēng)險(xiǎn)隨年齡的增加逐漸下降。本研究統(tǒng)計(jì)了兩組患者的RA發(fā)病年齡，發(fā)現(xiàn)組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究還發(fā)現(xiàn)與男性RA患者相比較，女性患者更易患惡性腫瘤。分析認(rèn)為，雌激素可促進(jìn)膽固醇代謝，增加自由基，進(jìn)而誘發(fā)RA的自身抗體及腫瘤形成[10]。也有報(bào)道稱，男性RA患者的腫瘤風(fēng)險(xiǎn)高于女性RA患者，對(duì)腫瘤類型分層后發(fā)現(xiàn)，這種風(fēng)險(xiǎn)差異在合并血液系統(tǒng)腫瘤的RA患者中更為顯著[5]。本研究是對(duì)總體腫瘤風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，且乳腺癌和甲狀腺癌等女性多發(fā)的腫瘤所占比例較高，可能造成了結(jié)果偏倚。因此，將來需對(duì)腫瘤類型進(jìn)行更加細(xì)化的分組研究，進(jìn)一步明確性別對(duì)RA合并腫瘤相關(guān)性的影響。

隨著越來越多藥物應(yīng)用于RA的治療，人們開始關(guān)注這些藥物是否會(huì)增加某些癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，類固醇激素及部分改善病情抗風(fēng)濕藥可增加RA患者腫瘤風(fēng)險(xiǎn)，但這一風(fēng)險(xiǎn)會(huì)受到炎癥水平或聯(lián)合用藥等混雜因素的干擾。在對(duì)疾病活動(dòng)度進(jìn)行調(diào)整后，發(fā)現(xiàn)高炎癥狀態(tài)而非治療藥物是RA患者易患某些腫瘤的危險(xiǎn)因素[11-12]。本研究顯示甲氨蝶呤和來氟米特可降低腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，與以上報(bào)道的結(jié)果相悖。我們認(rèn)為，腫瘤組的部分患者因未在我院治療RA，可能存在藥物使用情況的回憶偏倚。因此，需更精準(zhǔn)的樣本驗(yàn)證其可靠性。

腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor alpha，TNF-α)拮抗劑已成為治療RA的常用生物制劑。由于TNF-α具有裂解腫瘤細(xì)胞的能力，故當(dāng)TNF-α拮抗劑引入臨床時(shí)，擔(dān)心此藥可誘導(dǎo)惡性腫瘤產(chǎn)生。近年來開展的幾項(xiàng)大型前瞻性研究均表明，TNF-α拮抗劑治療不會(huì)增加RA患者罹患實(shí)體腫瘤及血液系統(tǒng)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)[13-15]。本研究分析了兩組RA患者使用TNF-α拮抗劑的情況，發(fā)現(xiàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其它生物制劑，如托珠單抗、阿巴西普、托法替尼等，由于上市時(shí)間短，臨床應(yīng)用少，暫無有關(guān)這些藥物對(duì)RA患者患惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)影響的報(bào)道。

非甾體類抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)也常用于RA的治療。此藥雖然不能延緩骨關(guān)節(jié)的破壞，但具有良好的抗炎鎮(zhèn)痛作用，是RA的輔助治療藥物。研究發(fā)現(xiàn)，相比于正常人群，RA患者大腸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低，可能歸因于NSAIDs在RA人群中的廣泛使用[16]。NSAIDs降低大腸癌發(fā)病率的原因尚不完全清楚，但有報(bào)道認(rèn)為環(huán)氧化酶-2(cyclooxygenases-2，COX-2)的升高是誘發(fā)癌癥的原因，而NSAIDs作為COX抑制劑，可促進(jìn)細(xì)胞凋亡和抑制前列腺素介導(dǎo)的血管生成降低患癌風(fēng)險(xiǎn)[17]。然而，本研究中腫瘤組及無腫瘤組NSAIDs使用率的差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

還有研究認(rèn)為淋巴瘤風(fēng)險(xiǎn)與RA患者免疫反應(yīng)和疾病活動(dòng)程度相關(guān)。早在1994年，Gridley等[18]的回顧性研究就表明，患有Felty綜合征的男性RA患者總體惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加了一倍，其中非霍奇金淋巴瘤SIR高達(dá)12.8。研究認(rèn)為，疾病本身所致的高炎癥狀態(tài)是RA相關(guān)淋巴瘤的危險(xiǎn)因素，與低疾病活動(dòng)度的RA患者相比，中疾病活動(dòng)度患者的淋巴瘤風(fēng)險(xiǎn)增加8倍，而高疾病活動(dòng)度患者的淋巴瘤風(fēng)險(xiǎn)則增加了70倍[12, 19]。高疾病活動(dòng)度意味著淋巴細(xì)胞的過度激活，而這也是淋巴瘤產(chǎn)生的基礎(chǔ)。本研究發(fā)現(xiàn)兩組CRP及ESR水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于CRP及ESR易受到年齡、貧血、機(jī)體免疫力等眾多因素影響，將來需采用更可靠的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步分析驗(yàn)證疾病活動(dòng)度與腫瘤的關(guān)系。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)，RA并發(fā)腫瘤患者在關(guān)節(jié)受累情況、腫瘤家族史、自身抗體及腫瘤標(biāo)志物水平等方面與正常RA患者并無顯著差別。RA并發(fā)腫瘤的危險(xiǎn)因素包括吸煙及疾病活動(dòng)度；常規(guī)針對(duì)RA的治療藥物不會(huì)增加RA患者患惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，反而是某些類型腫瘤的保護(hù)因素。因此，本研究結(jié)果提示，臨床醫(yī)生在治療RA的同時(shí)，應(yīng)規(guī)避以上這些危險(xiǎn)因素，對(duì)于那些具有高患癌風(fēng)險(xiǎn)的RA人群，應(yīng)進(jìn)行定期的腫瘤篩查。