周建平, 宋曉龍, 李玉芳, 楊 茹, 馬少君

(陜西省人民醫(yī)院, 陜西 西安 710068)

多數(shù)卵巢癌患者在確診時(shí)已處于晚期，預(yù)后極差。有數(shù)據(jù)顯示，卵巢癌的致死率已經(jīng)成為女性惡性腫瘤疾病首位，且五年的生存率不足30%[1]。目前，國(guó)內(nèi)外均已經(jīng)證實(shí)通過(guò)檢測(cè)糖類(lèi)抗原125(Carbohydrate Antigen 125，CA125)、糖類(lèi)抗原199(Carbohydrate Antigen199，CA199)、人附睪蛋白4(Human Epididymisprotein4，HE4)和卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型(Risk Of Ovarian Malignancy Algorith，ROMA)水平可有效診斷卵巢癌，有利于及早給予必要的治療方案以改善預(yù)后[2,3]。為有效預(yù)測(cè)卵巢癌患者的預(yù)后，不少學(xué)者關(guān)注于CA125和HE4水平與卵巢癌預(yù)后情況之間關(guān)系的研究，并認(rèn)為通過(guò)觀察CA125和HE4水平可有效預(yù)測(cè)患者的預(yù)后情況[4]。而CA199對(duì)于卵巢惡性腫瘤具有較高的敏感性，是鑒別卵巢良惡性腫瘤的重要指標(biāo)。ROMA指數(shù)已被證實(shí)能有效辨別卵巢腫瘤的性質(zhì)，為臨床給予合適的治療方案提供了重要依據(jù)。但臨床上關(guān)于HE4和ROMA指數(shù)預(yù)測(cè)卵巢癌患者預(yù)后情況的相關(guān)性研究較少，為進(jìn)一步證實(shí)CA125、CA199、HE4和ROMA指數(shù)對(duì)卵巢癌患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，特進(jìn)行此次實(shí)驗(yàn)，現(xiàn)報(bào)告如下：

1 資料與方法

1.1一般資料:回顧性分析2017年3月至2019年3月在本院收治的70例卵巢癌患者資料，所有患者均符合：納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)病理證實(shí)且符合臨床上關(guān)于卵巢癌的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②為初次確診且未經(jīng)過(guò)治療者；③病例資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并患有其他重要臟器功能障礙或精神類(lèi)疾病者；②存在認(rèn)知障礙或依從性差者；③中途失聯(lián)者。根據(jù)患者的生存情況，將39例存活患者設(shè)為生存組，31例死亡患者設(shè)為死亡組。生存組的年齡為(49.36±11.75)歲，體重為(50.12±12.18)kg；死亡組患者年齡為(50.27±11.48)歲，體重為(49.14±12.17)kg。兩組患者的一般資料間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2方法:當(dāng)患者完成手術(shù)和化療治療后，檢測(cè)并記錄患者出院時(shí)的CA125、CA199、HE4和ROMA指數(shù)。檢測(cè)當(dāng)天，需取患者空腹靜脈血3～5mL，經(jīng)常規(guī)離心(3000r/min，離心15min)后提取上清液置入-80℃環(huán)境中保存；使用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清中的CA125、CA199和HE4，檢測(cè)儀器為的德國(guó)羅氏公司生產(chǎn)，試劑盒由該公司配發(fā)，上述操作均遵循試劑說(shuō)明嚴(yán)格進(jìn)行；ROMA指數(shù)計(jì)算：絕經(jīng)前預(yù)測(cè)指數(shù)=-12.0+2.38LN[HE4]+0.0626LN[CA125]，絕經(jīng)后預(yù)測(cè)指數(shù)=-8.09+1.04LN[HE4]+0.732LN[CA125]，ROMA指(%)=Exp(預(yù)測(cè)指數(shù))/[1+Exp(預(yù)測(cè)指數(shù))]*100(注：絕經(jīng)時(shí)間≥1年者為絕經(jīng)后狀態(tài)。)

1.3觀察指標(biāo):對(duì)比兩組患者出院時(shí)的CA125、CA199、HE4和ROMA指數(shù)。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者的CA125、CA199、HE4和ROMA指數(shù)對(duì)比:死亡組的CA125、CA199、HE4和ROMA指數(shù)均明顯高于生存組，數(shù)據(jù)對(duì)比結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。詳情見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的CA125 CA199 HE4和ROMA指數(shù)對(duì)比

2.2卵巢癌預(yù)后Logistic回歸分析:將CA125、CA199、HE4和ROMA指數(shù)作為自變量納入Logistic回歸分析。多因素Logistic回歸分析顯示，CA125、CA199、HE4和ROMA指數(shù)為卵巢癌預(yù)后獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。詳情見(jiàn)表2。

表2 卵巢癌預(yù)后Logistic回歸分析

2.3觀察組預(yù)后ROC曲線(xiàn)分析:ROC曲線(xiàn)分析顯示，CA125、CA199、HE4和ROMA指數(shù)對(duì)卵巢癌預(yù)后的預(yù)測(cè)AUC分別為0.758、0.874、0.800和0.833，預(yù)測(cè)準(zhǔn)測(cè)性良好。以ROC曲線(xiàn)靠左上方約登指數(shù)的最大切點(diǎn)為最佳臨界值，并且CA125、CA199、HE4和ROMA指數(shù)的敏感度和特異度分別為100%、77.4%、51.6%、80.6%和46.2%、94.9%、94.9%、76.9%。將CA125、CA199、HE4和ROMA指數(shù)納入Logistic回歸模型，通過(guò)回歸系數(shù)得出兩項(xiàng)聯(lián)合的數(shù)值計(jì)算公式為：四項(xiàng)聯(lián)合=CA125+0.053/0.003*CA199+0.010/0.003*HE4+0.310/0.003*ROMA指數(shù)，統(tǒng)計(jì)分析得出聯(lián)合數(shù)據(jù)。進(jìn)一步ROC曲線(xiàn)顯示，四項(xiàng)聯(lián)合預(yù)測(cè)AUC為0.887，敏感度和特異度為87.1%和89.7%，預(yù)測(cè)效果良好。詳情見(jiàn)表3和圖1。

表3 CA125 CA199 HE4 ROMA指數(shù)與四項(xiàng)聯(lián)合預(yù)測(cè)卵巢癌預(yù)后效能分析

3 討 論

由于臨床上對(duì)于卵巢癌的發(fā)病機(jī)制尚不明確，且該病發(fā)病極其隱蔽，發(fā)病癥狀多樣不具備明顯的臨床特征，因此臨床誤診率也比較高。隨著近年來(lái)對(duì)該病的研究不斷深入，許多新的診斷方案和治療方案也取得理想的效果，大大提升了卵巢癌患者的早期診斷率并有效改善患者預(yù)后。有數(shù)據(jù)顯示，卵巢癌I期患者經(jīng)過(guò)有效診斷后，五年生存率可超過(guò)90%，II期患者三年生存率可高達(dá)60%[6]?？梢?jiàn)，及時(shí)了解患者的疾病發(fā)展程度并給予相應(yīng)有效的治療方案，對(duì)于改善其預(yù)后有著重要意義。CA125、CA199、HE4和ROMA指數(shù)是卵巢癌診斷中常見(jiàn)且重要的指標(biāo)，其表達(dá)水平直接體現(xiàn)了患者的發(fā)病程度，對(duì)于了解患者病情及預(yù)測(cè)預(yù)后均具有重要的參考價(jià)值。

CA125是篩查卵巢癌中最常使用的腫瘤標(biāo)記物之一，在正常卵巢組織中不會(huì)表達(dá)，卵巢出現(xiàn)惡性腫瘤組織，患者血清中的CA125水平將處于較高水平，該情況在上皮性卵巢癌惡性腫瘤組織中尤為明顯。CA199是診斷卵巢癌中一個(gè)靈敏度較高的指標(biāo)，有數(shù)據(jù)顯示30～48%的卵巢癌患者的血清CA199水平會(huì)升高[7]。HE4在篩查卵巢惡性腫瘤的指標(biāo)物中，因特異度和靈敏度高于CA125而備受關(guān)注和研究。HE4的血清表達(dá)水平會(huì)隨著患者的年齡增加而提升，絕經(jīng)婦女中的表達(dá)水平普遍高于未絕經(jīng)婦女，但HE4并不受月經(jīng)周期影響[8]。ROMA指數(shù)綜合了CA125和HE4的水平來(lái)診斷卵巢癌，具有更加準(zhǔn)確的診斷效果。單獨(dú)一種腫瘤標(biāo)記物對(duì)卵巢癌診斷的準(zhǔn)確性并不高，因此臨床上多采用幾種腫瘤標(biāo)記物聯(lián)合診斷。此次研究對(duì)象的死亡率為44.29%(31/70)，低于卵巢癌患者一年死亡率60%[9]。卵巢癌患者的生存中位時(shí)間為10個(gè)月，生存時(shí)間為8～12個(gè)月，但恰當(dāng)?shù)幕熀桶邢蛑委?，能夠改善患者的生存情況。此次實(shí)驗(yàn)隨訪(fǎng)時(shí)間僅為一年，且未對(duì)患者的治療方案進(jìn)行詳細(xì)研究，故造成一年死亡率低于常規(guī)概率。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，死亡患者的CA125、CA199、HE4和ROMA指數(shù)均高于生存患者，且通過(guò)Logistic回歸分析了解，CA125、CA199、HE4和ROMA指數(shù)為卵巢癌患者預(yù)后情況的相關(guān)影響因素，可知通過(guò)監(jiān)測(cè)這四項(xiàng)指標(biāo)以預(yù)測(cè)患者的預(yù)后情況是可行的。

實(shí)驗(yàn)中，CA125和CA199對(duì)于卵巢癌患者預(yù)后預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性良好。CA125目前是篩查卵巢惡性腫瘤標(biāo)志物的首選，且研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)觀察卵巢癌患者術(shù)后CA125水平可有效提示疾病程度，進(jìn)而預(yù)測(cè)患者的預(yù)后情況[10]。但也有研究認(rèn)為，患者在接受化療及靶向治療后，CA125對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)的敏感度不高，且存在絕經(jīng)后的健康女性被檢測(cè)出CA125升高的情況[11]。在黏液性卵巢癌及透明細(xì)胞癌的診斷中，CA199被認(rèn)為是靈敏度最高的標(biāo)志物。CA199在診斷卵巢癌及預(yù)后方面是一個(gè)準(zhǔn)確度相對(duì)較高的檢驗(yàn)方式，且對(duì)于黏液性囊腺癌可作為相對(duì)理想檢驗(yàn)指標(biāo)，但在臨床應(yīng)用中，需考慮到消化系統(tǒng)腫瘤對(duì)CA199水平的影響。李丹妍等人發(fā)現(xiàn)，CA199表達(dá)水平在鑒別卵巢惡性腫瘤和良性腫瘤的ROC-AUC均低于0.7，對(duì)卵巢癌腫瘤性質(zhì)及患者預(yù)后的價(jià)值不高[12]。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，CA125和CA199的ROC-AUC分別為0.758和0.874，預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性較良好，可知單獨(dú)檢測(cè)卵巢癌患者的CA125和CA199水平對(duì)預(yù)測(cè)其預(yù)后價(jià)值良好，但在實(shí)際操作中應(yīng)考慮其局限性。

HE4是近幾年備受關(guān)注的一種腫瘤標(biāo)記物。研究發(fā)現(xiàn)，在一些卵巢癌患者的血清中未檢查出CA125，但卻有超過(guò)50%的患者血清中HE4表達(dá)水平明顯升高[13]。雖然HE4也分布在正常的生殖系統(tǒng)上皮和支氣管上皮中，但目前尚未在肌肉、腦組織和乳房組織中發(fā)現(xiàn)。雖然HE4在卵巢惡性腫瘤中的信使核糖核酸(Messenger Ribonucleic Acid，mRNA)表達(dá)水平最高，但在健康卵巢及良性組織中始終處于低水平表達(dá)或不表達(dá)。因此，臨床上普遍認(rèn)為HE4對(duì)于卵巢癌的敏感性高于CA125。ROMA指數(shù)是根據(jù)卵巢癌患者是否絕經(jīng)來(lái)監(jiān)測(cè)其腫瘤情況，且國(guó)內(nèi)已經(jīng)有學(xué)者證實(shí)，卵巢癌患者在絕經(jīng)前后的CA125和HE4水平存在明顯差異[14]。ROMA指數(shù)綜合了CA125和HE4的檢測(cè)效果，理論上其應(yīng)該較二者對(duì)卵巢癌患者的病情程度更有預(yù)測(cè)價(jià)值。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，HE4和ROMA指數(shù)的ROC-AUC分別為0.800和0.833，對(duì)卵巢癌患者預(yù)后預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率良好，且HE4的ROC-AUC高于CA125，說(shuō)明HE4的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性高于CA125，結(jié)果與相關(guān)結(jié)論相一致。

目前，臨床上無(wú)論是診斷卵巢癌或預(yù)測(cè)其預(yù)后，均采用多項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)。這是因?yàn)閮H僅依靠單一的指標(biāo)進(jìn)行預(yù)測(cè)具有極大的局限性，且受影響因素也比較多。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，四項(xiàng)聯(lián)合的ROC-AUC為0.887，預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性良好且均高于CA125、CA199、HE4和ROMA指數(shù)?？梢?jiàn)，盡管CA125、CA199、HE4和ROMA指數(shù)在預(yù)測(cè)卵巢癌患者預(yù)后方面均具有良好的準(zhǔn)確性，但綜合來(lái)說(shuō)還是四項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)的預(yù)測(cè)價(jià)值最高。

綜上所訴，通過(guò)檢測(cè)卵巢癌患者的CA125、CA199、HE4、ROMA指數(shù)水平可對(duì)其預(yù)后進(jìn)行有效預(yù)測(cè)，且具有良好預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值，但四項(xiàng)聯(lián)合的預(yù)測(cè)價(jià)值最高。由于此次實(shí)驗(yàn)研究對(duì)象有限且隨訪(fǎng)時(shí)間較短，無(wú)法就治療方案及其他可能對(duì)卵巢癌患者預(yù)后具有預(yù)測(cè)價(jià)值的因素進(jìn)行深入研究。