練 皎，劉文科

顱腦損傷(traumatic brain injury,TBI)是由于創(chuàng)傷和暴力打擊等因素導(dǎo)致的腦組織損傷，為引起腦結(jié)構(gòu)和功能紊亂的危重性疾病，可造成顱內(nèi)出血、腦水腫、腦疝和腦移位等，具有較高的致死率和致殘率[1-6]。有回顧性分析結(jié)果表明，重度TBI患者短期病死率為22%～40%，致殘率高達(dá)50%以上[7-9]。即使短期存活，TBI導(dǎo)致的顱內(nèi)出血患者1年內(nèi)病死率可高達(dá)60%[10-12]。因此，早期評(píng)估TBI病情嚴(yán)重程度，并預(yù)測(cè)患者轉(zhuǎn)歸，及時(shí)進(jìn)行分層管理，對(duì)改善TBI預(yù)后具有重要的臨床意義。格拉斯哥昏迷量表(Glasgow coma scale,GCS)是評(píng)估腦組織損傷患者意識(shí)水平最常用的評(píng)分系統(tǒng)，在臨床應(yīng)用中的價(jià)值已得到證實(shí)，但由于TBI患者預(yù)后受多種因素的影響，故單獨(dú)采用GCS評(píng)分對(duì)其預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值有限[13-14]。近年來(lái)臨床研究不斷證實(shí)，炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的炎性損傷在TBI病情進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrolphil to lymphocyte ratio,NLR)是新型炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，炎癥反應(yīng)時(shí)其顯著升高，具有較高的敏感度，且檢測(cè)方便、快捷，已廣泛用于膿毒癥[15]、急性呼吸窘迫綜合征[16]和腦出血[17-18]等危重癥病情嚴(yán)重程度及預(yù)后評(píng)估，但在TBI中應(yīng)用的較少。本研究探討中重度TBI患者28 d死亡影響因素及NLR聯(lián)合GCS評(píng)分對(duì)其28 d死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 回顧性分析2017年3月—2020年3月成都上錦南府醫(yī)院神經(jīng)外科診治的符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的628例中重度TBI的臨床資料。628例中男480例，女148例；年齡26～73(46.23±18.35)歲；受傷原因：交通事故傷380例，墜落傷158例，暴力損傷90例。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)MRI和CT等影像學(xué)檢查證實(shí)為T(mén)BI；②中重度TBI，GCS評(píng)分≤12分；③受傷至入院時(shí)間<4 h；④患者和(或)其家屬簽署相關(guān)知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入院時(shí)已死亡患者；②除TBI外，存在其他致命傷害患者；③合并腫瘤患者；④近期持續(xù)感染患者；⑤免疫功能異?；蚪谑褂妹庖咭种苿┗颊?；⑥既往有顱內(nèi)病變患者；⑦精神異?；颊?；⑧不配合治療患者。

1.3研究方法

1.3.1基本資料收集：通過(guò)電子病歷系統(tǒng)收集入選患者入院24 h內(nèi)臨床資料：①一般資料：性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)和合并疾病(高脂血癥、高血壓病、糖尿病、冠心病和慢性腎臟病)；②入院時(shí)生命體征：體溫、血壓、心率和呼吸頻率；③入院時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：血糖、血常規(guī)、NLR、白蛋白、血紅蛋白、纖維蛋白原、活化部分凝血酶原時(shí)間、C反應(yīng)蛋白、血肌酐和總膽紅素；④治療情況：急診手術(shù)治療；⑤受傷情況：受傷原因、瞳孔對(duì)光反應(yīng)、中線移位和環(huán)池狀態(tài)；⑥各系統(tǒng)評(píng)分：GCS和急性生理學(xué)及慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ(APACHEⅡ)評(píng)分。

1.3.2GCS評(píng)分：GCS評(píng)分內(nèi)容包括睜眼反應(yīng)(1～4分)、言語(yǔ)反應(yīng)(1～5分)和肢體運(yùn)動(dòng)(1～6分)，總分15分，得分越低表示病情越重，GCS評(píng)分12～15分為輕度，9～12分為中度，3～9分為重度[19]。

1.3.3NLR：所有入選患者入院后采集靜脈血5 ml，應(yīng)用貝克曼AU5800全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，計(jì)算NLR，試劑盒購(gòu)自北京碧云天生物技術(shù)有限公司，嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.4治療方法 對(duì)所有入選患者均嚴(yán)密監(jiān)測(cè)生命體征，保證呼吸通暢，依據(jù)TBI救治指南[20]進(jìn)行治療，包括降低顱內(nèi)壓、減輕腦水腫、保護(hù)心肺功能，以及對(duì)各系統(tǒng)并發(fā)癥進(jìn)行對(duì)癥治療等；如有必要，可行手術(shù)治療。

1.5研究終點(diǎn) 本研究的研究終點(diǎn)為患者28 d生存情況。根據(jù)28 d生存情況，將628例中重度TBI分為病死組112例(17.83%)和存活組516例(82.17%)。

2 結(jié)果

2.1一般資料比較 兩組男性所占比例、年齡、BMI及合并高脂血癥、高血壓病、糖尿病、冠心病、慢性腎臟病所占比例比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 中重度顱腦損傷28 d病死和存活兩組一般資料比較

2.2入院時(shí)生命體征及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較 病死組入院時(shí)NLR、活化部分凝血酶原時(shí)間和C反應(yīng)蛋白高于存活組，血紅蛋白低于存活組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見(jiàn)表2。

表2 中重度顱腦損傷28 d病死和存活兩組入院時(shí)生命體征及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較

2.3治療、受傷情況及各系統(tǒng)評(píng)分比較 病死組急診手術(shù)治療、墜落傷、瞳孔對(duì)光反應(yīng)雙陰、中線移位>5 mm、環(huán)池受壓所占比例及APACHEⅡ評(píng)分均高于存活組，GCS評(píng)分低于存活組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)，見(jiàn)表3。

2.4中重度TBI患者28 d死亡影響因素多因素Logistic回歸分析 以上述單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量，中重度TBI患者28 d生存情況為因變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示NLR>10.36、中線移位>5 mm和環(huán)池受壓是中重度TBI患者28 d死亡的危險(xiǎn)因素，GCS評(píng)分9～12分是中重度TBI患者28 d死亡的保護(hù)因素(P<0.01)，見(jiàn)表4。

2.5NLR、GCS評(píng)分及NLR聯(lián)合GCS評(píng)分對(duì)中重度TBI 28 d死亡預(yù)測(cè)價(jià)值 ROC曲線分析結(jié)果顯示，NLR聯(lián)合GCS評(píng)分預(yù)測(cè)中重度TBI 28 d死亡的曲線下面積(AUC)為0.892高于NLR、GCS評(píng)分單獨(dú)預(yù)測(cè)中重度TBI 28 d死亡的AUC 0.745和0.827，且敏感度和特異度均較高，詳見(jiàn)圖1和表5。

表3 中重度顱腦損傷28 d病死和存活兩組治療、受傷情況及各系統(tǒng)評(píng)分比較

表4 中重度顱腦損傷患者28 d死亡影響因素多因素Logistic回歸分析

圖1 NLR、GCS評(píng)分及NLR聯(lián)合GCS評(píng)分對(duì)中重度顱腦損傷28 d死亡預(yù)測(cè)價(jià)值ROC曲線

3 討論

有調(diào)查顯示，全球每年發(fā)生TBI人數(shù)超過(guò)5000萬(wàn)，主要原因?yàn)榻煌ㄊ鹿蕚?、墜落傷及暴力損傷等，可引起感染、意識(shí)障礙、腦功能損傷及死亡，特別是中重度TBI病情危急、進(jìn)展迅速，即使手術(shù)治療，致死、致殘率仍較高，已成為重癥監(jiān)護(hù)室患者死亡的主要原因之一[21-24]。王旭等[25]對(duì)42例TBI的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示預(yù)后不良率為42.86%。倪萌等[21]報(bào)道150例TBI，住院期間預(yù)后不良111例(74.00%)。張傳東等[26]對(duì)60例重度TBI進(jìn)行調(diào)查顯示30 d病死率為21.67%。陳華輝等[27]對(duì)264例TBI的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)早期病死率為12.88%，其中中度TBI占3.77%，重度TBI占26.67%。本研究628例中重度TBI 28 d病死率為17.83%，此結(jié)果介于上述報(bào)道之間。分析不同研究間TBI患者預(yù)后差異較大的原因包括：①納入患者病情不同，如張傳東等[26]的研究納入的均為重度患者，王旭等[25]的研究納入的包括輕、中和重度患者，陳華輝等[17]的研究納入的為中重度患者；②研究終點(diǎn)不同，如倪萌等[21]和王旭等[25]研究終點(diǎn)為預(yù)后不良(GCS評(píng)分1～3分)，而張傳東等[26]和陳華輝等[27]的研究終點(diǎn)為患者早期死亡；③患者基礎(chǔ)狀況不同，如年齡、合并疾病等不同或醫(yī)院接診能力存在差異；④樣本量不同，上述研究多數(shù)為小樣本量研究，研究效能較低，本研究樣本量相對(duì)較大，結(jié)果可信度增高。中重度TBI病情兇險(xiǎn)，及時(shí)對(duì)患者病情客觀、準(zhǔn)確評(píng)估，進(jìn)行危險(xiǎn)分層，早期干預(yù)和治療是改善預(yù)后的關(guān)鍵。

GCS評(píng)分是臨床應(yīng)用最廣泛的腦功能障礙評(píng)價(jià)系統(tǒng)，內(nèi)容涵蓋睜眼反應(yīng)、言語(yǔ)反應(yīng)和肢體運(yùn)動(dòng)3個(gè)方面，得分范圍為0～15分，其中GCS評(píng)分<3分提示存在腦死亡，3～9分為重度[28]。林麗春[29]的研究報(bào)道認(rèn)為，GCS評(píng)分降低是重癥TBI患者肺部感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。趙穎超等[30]在對(duì)心臟驟?；颊叩难芯恐邪l(fā)現(xiàn)，GCS評(píng)分≤6分者發(fā)生神經(jīng)功能惡化的風(fēng)險(xiǎn)是GCS評(píng)分>6分者的6.817倍；ROC曲線分析結(jié)果顯示，GCS評(píng)分對(duì)神經(jīng)功能變化的預(yù)測(cè)價(jià)值及敏感度、特異度均高于APACHEⅡ評(píng)分。季云等[31]比較GCS與全面無(wú)反應(yīng)性量表(FOUR)在重癥監(jiān)護(hù)室患者中的應(yīng)用價(jià)值發(fā)現(xiàn)，GCS能有效評(píng)估其意識(shí)障礙程度，并預(yù)測(cè)患者短期預(yù)后，且所需時(shí)間與FOUR相當(dāng)。陳華輝等[27]的研究中對(duì)影響TBI患者預(yù)后的因素進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果表明相對(duì)于GCS評(píng)分>8分而言，GCS評(píng)分≤8分的TBI患者早期死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加12.47倍。本研究單因素分析結(jié)果顯示，病死組GCS評(píng)分低于存活組，經(jīng)多因素Logistic回歸分析校正了其他干擾因素后發(fā)現(xiàn)GCS評(píng)分9～12分是中重度TBI患者28 d死亡的保護(hù)因素，與Epstein等[32]的報(bào)道一致。分析其可能原因：①GCS評(píng)分包含的言語(yǔ)反應(yīng)、睜眼反應(yīng)及肢體運(yùn)動(dòng)均與神經(jīng)功能關(guān)系密切，其評(píng)分較低可間接說(shuō)明患者神經(jīng)功能損傷較嚴(yán)重，患者出現(xiàn)意識(shí)障礙和嚴(yán)重感染等，預(yù)后不良[30,33]；②GCS評(píng)分與CT等影像學(xué)檢查一致性較好，呈顯著正相關(guān)，而后者可準(zhǔn)確評(píng)估TBI患者腦損傷程度[34]。

表5 NLR、GCS評(píng)分及NLR聯(lián)合GCS評(píng)分對(duì)中重度顱腦損傷28 d死亡預(yù)測(cè)價(jià)值ROC曲線分析結(jié)果

GCS評(píng)分也存在一定局限性，如TBI預(yù)后相關(guān)因素不僅包括意識(shí)狀況，還包括年齡、營(yíng)養(yǎng)狀況[16]和炎癥反應(yīng)[10]程度等，且重度TBI患者多需氣管插管，而GCS評(píng)分無(wú)法準(zhǔn)確反映病情變化[35]。急性炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致TBI進(jìn)展的主要原因之一。腦組織損傷后，血腦屏障完整性破壞，中性粒細(xì)胞大量釋放并聚集、浸潤(rùn)至損傷部位，釋放多種炎性因子進(jìn)一步引起炎癥損傷，而淋巴細(xì)胞早期無(wú)明顯升高，且炎癥損傷及交感神經(jīng)興奮可介導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡、數(shù)目減少，綜合原因可導(dǎo)致NLR升高[36]。NLR可反映特異性、非特異性炎癥反應(yīng)，炎癥反應(yīng)越嚴(yán)重，其水平越高，且與常規(guī)炎性因子C反應(yīng)蛋白相比，NLR受干擾因素少，敏感度和特異度較高，已成為現(xiàn)臨床應(yīng)用廣泛的新型炎癥反應(yīng)標(biāo)志物[36]。Wang等[37]對(duì)224例急性腦出血進(jìn)行研究顯示，多因素分析校正了患者年齡和入院時(shí)間等因素后，入院時(shí)NLR升高是急性腦出血30 d死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。楊小旺等[38]研究顯示，入院時(shí)NLR升高的急性腦出血患者3個(gè)月預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)較入院時(shí)NLR正常的急性腦出血患者增加38.9%。蔣敏等[39]和賈維建等[40]的研究也得出了類(lèi)似結(jié)果，入院時(shí)NLR升高可不同程度增加急性腦出血患者預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)。張小兵等[41]對(duì)105例TBI的研究中，以NLR 4.12為最佳截?cái)嘀禃r(shí)，其升高者6個(gè)月預(yù)后不良率高達(dá)93.6%，敏感度、特異度分別為85.7%、81.6%。本研究單因素分析結(jié)果顯示，病死組入院時(shí)NLR高于存活組，進(jìn)一步行多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，NLR>10.36是中重度TBI患者28 d死亡的危險(xiǎn)因素，與上述報(bào)道結(jié)果一致。分析其可能機(jī)制：①大量中性粒細(xì)胞趨化至腦損傷部位不僅分泌過(guò)量活性氧，引起持續(xù)氧化損傷，且釋放多種蛋白酶，興奮性毒性和氧-糖剝奪誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞可加劇神經(jīng)元死亡[17,42]；②中性粒細(xì)胞損傷或死亡后其內(nèi)容物可刺激小膠質(zhì)細(xì)胞分泌毒素，進(jìn)一步加重TBI；③淋巴細(xì)胞參與體液免疫及細(xì)胞免疫，其數(shù)目減少可降低機(jī)體防御功能，誘發(fā)全身感染和膿毒癥等，增加短期死亡風(fēng)險(xiǎn)[43]。

然而，NLR僅反映炎癥反應(yīng)程度，并不能綜合反映TBI患者神經(jīng)損傷。NLR聯(lián)合GCS評(píng)分應(yīng)用于TBI患者既可反映患者意識(shí)水平(神經(jīng)損傷)，又可提示炎癥損傷，彌補(bǔ)二者單獨(dú)應(yīng)用的不足。劉健羽等[44]報(bào)道顯示，入院時(shí)NLR是重度TBI 6個(gè)月預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，并將年齡、入院時(shí)NLR及GCS評(píng)分作為自變量構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，發(fā)現(xiàn)入院時(shí)NLR預(yù)測(cè)重度TBI患者6個(gè)月預(yù)后不良的AUC為0.853。以往文獻(xiàn)尚未見(jiàn)NLR聯(lián)合GCS評(píng)分對(duì)TBI患者早期死亡預(yù)測(cè)價(jià)值的相關(guān)研究。本研究ROC曲線分析結(jié)果顯示，NLR聯(lián)合GCS評(píng)分預(yù)測(cè)中重度TBI 28 d死亡的AUC為0.892高于NLR、GCS評(píng)分單獨(dú)預(yù)測(cè)中重度TBI 28 d死亡的AUC 0.745和0.827，且敏感度和特異度均較高，提示NLR聯(lián)合GCS評(píng)分對(duì)中重度TBI 28 d死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值較高。

當(dāng)然，本研究也存在一定局限性：①單中心研究，且為回顧性分析，信息收集可能存在偏倚；②未對(duì)遠(yuǎn)期預(yù)后進(jìn)行分析；③NLR和GCS評(píng)分預(yù)測(cè)中重度TBI早期死亡的最佳截?cái)嘀祵?shí)際臨床意義需進(jìn)一步研究。

綜上所述，NLR>10.36、中線移位>5 mm及環(huán)池受壓是中重度TBI患者28 d死亡的危險(xiǎn)因素，GCS評(píng)分9～12分是中重度TBI患者28 d死亡的保護(hù)因素。NLR聯(lián)合GCS評(píng)分對(duì)中重度TBI患者28 d死亡具有較高預(yù)測(cè)價(jià)值。