劉麗茜，婁益環(huán)

彌漫性泛細(xì)支氣管炎(diffuse panbronchiolitis,DPB)是可獨(dú)立發(fā)生于終末細(xì)支氣管和呼吸性細(xì)支氣管全層的彌漫性炎癥性疾病，為一種炎性病變僅局限于呼吸性細(xì)支氣管區(qū)域的小氣道獨(dú)立性疾病[1]。DPB由日本學(xué)者于1963年首次報(bào)道，發(fā)病具有特定遺傳傾向，主要發(fā)生于東亞黃色人種，近年來(lái)歐美等白色人種中亦有發(fā)生[2]。DPB存在較高的臨床誤診率，可誤診為慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘和肺間質(zhì)纖維化等多種疾病，其中誤診為支氣管哮喘的發(fā)生率可達(dá)15.4%[3]。本研究回顧性分析我院2020年3月—2020年6月收治的曾誤診為支氣管哮喘DPB 8例的臨床資料，旨在探討DPB誤診為支氣管哮喘的原因及防范措施，以提高臨床醫(yī)生對(duì)該病的診斷率。

1 臨床資料

1.1一般資料 本組8例中男5例，女3例；年齡32～62(45.36±4.64)歲；病程1～2(1.12±0.34)年。職業(yè)：工人、企事業(yè)單位職工、農(nóng)民和退休人員各2例。8例均有副鼻竇炎史，否認(rèn)結(jié)核病史，無(wú)寵物飼養(yǎng)史。

1.2臨床表現(xiàn) 本組8例均有發(fā)作性喘憋，持續(xù)性咳嗽、咳痰及時(shí)輕時(shí)重活動(dòng)后氣短癥狀，無(wú)咯血、胸痛及發(fā)熱，活動(dòng)耐力下降；有杵狀指3例，均伴不同程度鼻塞、流涕。8例聽(tīng)診雙肺皆有間斷性濕啰音，有時(shí)為干啰音和捻發(fā)音，其中3例可聞及散在哮鳴音。

1.3實(shí)驗(yàn)室檢查 本組8例C反應(yīng)蛋白(CRP)增高(10～21 mg/L，正常值范圍：<8 mg/L)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)增快(28～39 mm/h，正常值范圍：男<15 mm/h、女<20 mm/h)、血冷凝集試驗(yàn)效價(jià)增高(>1︰64，正常值范圍≤1∶32)、結(jié)核抗體陰性，7例中性粒細(xì)胞增高(0.82～0.86，正常值范圍0.50～0.70)，6例血IgA升高(4217～5117 mg/L，正常值范圍760～3900 mg/L)，2例類風(fēng)濕因子陽(yáng)性。8例結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)均陰性。8例肺功能檢查示阻塞性通氣功能障礙，第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比均<70%(51%～62%，正常值范圍≥80%)，肺活量<80%(62%～71%，正常值范圍≥80%)，殘氣容積>150%(170%～190%，正常值范圍：20%～30%)。血?dú)夥治鰴z查示氧分壓(PaO2)<80 mmHg(68～72 mmHg，正常值范圍：≥80 mmHg)。

1.4影像學(xué)檢查 本組8例行胸部X線檢查示雙肺彌漫性粟粒樣小結(jié)節(jié)狀影，邊界清楚，4例有肺過(guò)度充氣征象；行胸部CT檢查示雙肺彌漫性小葉中心性結(jié)節(jié)影，結(jié)節(jié)間無(wú)融合趨勢(shì)，可見(jiàn)Y字形或線狀高密度影與結(jié)節(jié)周圍相連，結(jié)節(jié)與胸壁間有少許間隔，小支氣管擴(kuò)張呈管狀或環(huán)狀；行鼻竇CT檢查均提示雙上頜竇黏膜增厚，考慮慢性鼻竇炎。

1.5病理檢查 本組3例行纖維支氣管鏡肺活組織病理檢查示細(xì)支氣管擴(kuò)張(17～18級(jí)支氣管)，管壁周圍組織纖維增生明顯，見(jiàn)以淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞為主的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。5例行胸腔鏡活組織病理檢查示以末梢及呼吸性細(xì)支氣管病變?yōu)橹?17～18級(jí)支氣管)，肺內(nèi)呼吸性細(xì)支氣管壁增生明顯，壁內(nèi)可見(jiàn)彌漫分布均勻的漿細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，局部有淋巴小結(jié)形成，同時(shí)可見(jiàn)肺間質(zhì)纖維化。8例病理檢查均診斷為DPB。

2 結(jié)果

2.1誤診及確診情況 本組8例以“發(fā)作性喘憋1～2年，呼吸困難加重近1個(gè)月”就診。多次在我院及外院診斷為支氣管哮喘，規(guī)律應(yīng)用布地奈德福莫特羅粉吸入劑和沙美特羅替卡松氣霧劑等藥物治療，但效果欠佳，癥狀反復(fù)發(fā)作，近1個(gè)月癥狀加重入院。經(jīng)查體及常規(guī)檢查后，考慮患者疾病發(fā)作頻繁是否存在其他疾病，行胸部CT檢查發(fā)現(xiàn)DPB典型粟粒狀結(jié)節(jié)影，鼻竇CT檢查示雙上頜竇黏膜增厚，進(jìn)一步行纖維支氣管鏡或胸腔鏡肺活組織病理檢查確診為DPB。本組8例我院誤診3例，外院誤診5例；誤診時(shí)間1～2年。

2.2治療及預(yù)后 本組8例確診后5例予紅霉素400～600 mg每日1次口服，療程6個(gè)月；3例予克拉霉素200或400 mg每12 h 1次口服，療程6個(gè)月。1個(gè)月后8例咳嗽、咳痰及呼吸困難癥狀均明顯好轉(zhuǎn)；3個(gè)月后復(fù)查胸部CT示雙肺結(jié)節(jié)影明顯減少或消失，肺功能顯著改善。目前8例皆尚在隨訪中。

3 討論

3.1疾病概述 DPB是獨(dú)立發(fā)生于末梢呼吸性細(xì)支氣管區(qū)域的、以呼吸性細(xì)支氣管為中心的細(xì)支氣管炎及細(xì)支氣管周圍炎，以持續(xù)性咳嗽、咳痰及活動(dòng)后氣短為主要臨床表現(xiàn)[4]。該病因呼吸性細(xì)支氣管區(qū)域淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞及組織細(xì)胞等聚集，致細(xì)支氣管壁增厚，管腔狹窄和閉塞，進(jìn)而引起繼發(fā)性支氣管擴(kuò)張，當(dāng)晚期合并綠膿桿菌感染時(shí)，可發(fā)展為肺源性心臟病及呼吸衰竭，致患者死亡，故預(yù)后較差[5]。

3.2臨床特點(diǎn)及發(fā)病機(jī)制 DPB通常起病隱匿且進(jìn)展緩慢，各年齡段人群均可發(fā)病，但以40～50歲人群高發(fā)，80%以上有副鼻竇炎史；病變主要發(fā)生于17～18級(jí)末梢呼吸性細(xì)支氣管，可累及細(xì)支氣管全層[6]。本組8例年齡32～62(45.36±4.64)歲，均有副鼻竇炎史，且累及17～18級(jí)支氣管，符合DPB臨床特點(diǎn)。本病發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明。目前有研究認(rèn)為，DPB發(fā)病可能與綠膿桿菌引起的肺及支氣管感染有關(guān)，DPB發(fā)病早期綠膿桿菌檢出率可達(dá)55%，而晚期綠膿桿菌檢出率可增加到82%以上[7]。近年來(lái)，DPB肺泡灌洗液培養(yǎng)獲得的綠膿桿菌誘導(dǎo)DPB動(dòng)物模型研究證實(shí)，DPB的發(fā)生可能與綠膿桿菌引起肺及支氣管感染有關(guān)[8]。有學(xué)者認(rèn)為，綠膿桿菌釋放的具有組織損傷活性的綠膿桿菌彈性蛋白酶(PE)，能降解肺組織的彈性蛋白和膠原，破壞肺組織結(jié)構(gòu)，在DPB的炎癥進(jìn)展中可能起重要作用[9]。有學(xué)者進(jìn)行的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在綠膿桿菌釋放的主要毒素中，經(jīng)PE突變菌株感染的小鼠細(xì)支氣管周圍存在廣泛的炎性細(xì)胞聚集，而其他均只有局部存在炎性細(xì)胞聚集，證實(shí)綠膿桿菌釋放的毒素PE在DPB的發(fā)病機(jī)制中可能起重要作用[10]。盡管上述研究證實(shí)，綠膿桿菌可能與DPB發(fā)生有關(guān)，然而亦存在諸多無(wú)法解釋之處，且亦有研究證實(shí)易感基因和中性粒細(xì)胞等多種因素在DPB的發(fā)病中起重要作用，但均不能系統(tǒng)解釋DPB發(fā)病的具體原因[11]，故還需后續(xù)進(jìn)一步研究。

3.3診斷方法 隨著診斷技術(shù)的發(fā)展，尤其是CT、高分辨率CT等及纖維支氣管鏡、胸腔鏡等技術(shù)的發(fā)展，DPB的診斷率已得到很大提高。胸部CT尤其是高分辨率CT對(duì)本病診斷尤為重要，對(duì)彌漫性結(jié)節(jié)的性質(zhì)、定位、預(yù)后判斷具有重要的臨床意義，DPB典型影像學(xué)特征為雙肺有小葉中心性結(jié)節(jié)彌漫性分布，結(jié)節(jié)間無(wú)融合趨勢(shì)，可見(jiàn)Y字形或線狀高密度影與結(jié)節(jié)周圍相連，結(jié)節(jié)與胸壁間有少許間隔，小支氣管擴(kuò)張呈管狀或環(huán)狀，病情進(jìn)展時(shí)，結(jié)節(jié)間氣體貯留明顯[12]。我國(guó)目前尚無(wú)DPB診斷標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)內(nèi)各大醫(yī)院仍采用國(guó)際上較為公認(rèn)的日本厚生省1998年第2次修訂的DPB診斷標(biāo)準(zhǔn)[13]：必須項(xiàng)目：①持續(xù)性咳嗽、咳痰和活動(dòng)后氣短；②有慢性副鼻竇炎史；③雙肺有彌漫性散在顆粒樣結(jié)節(jié)狀影或彌漫性小葉中心性顆粒樣結(jié)節(jié)狀影。參考項(xiàng)目：①肺部聽(tīng)診有間斷性濕啰音；②第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比<70%或血?dú)夥治龃嬖诘脱跹Y(PaO2<80 mmHg)；③血冷凝集試驗(yàn)效價(jià)增高。確診：具備全部必須項(xiàng)目加至少參考項(xiàng)目中任意2項(xiàng)；一般診斷：具備全部必須項(xiàng)目；可疑診斷：具備必須項(xiàng)目中①和②項(xiàng)。DPB病變主要局限于17～18級(jí)終末細(xì)支氣管及細(xì)支氣管，經(jīng)纖維支氣管鏡或胸腔鏡肺活組織病理檢查目前為本病確診金標(biāo)準(zhǔn)，其檢出陽(yáng)性率可>75%[14]。本組8例符合上述確診標(biāo)準(zhǔn)，并均經(jīng)纖維支氣管鏡或胸腔鏡肺活組織病理檢查證實(shí)診斷。

3.4鑒別診斷 DPB可發(fā)生于各年齡段人群，但一般以40～50歲人群高發(fā)，支氣管哮喘則以青少年人群高發(fā)[15]；約80%的DPB患者有副鼻竇炎史，支氣管哮喘多有過(guò)敏史及家族史[16]；持續(xù)性咳嗽、咳痰及活動(dòng)性氣短為DPB主要臨床表現(xiàn)，而支氣管哮喘發(fā)作時(shí)有喘鳴音，可有咳嗽、咳痰；DPB肺部聽(tīng)診多可聞及間斷性濕啰音，有時(shí)為干啰音和捻發(fā)音，而支氣管哮喘發(fā)作時(shí)肺部聽(tīng)診多有哮鳴音。90%的DPB患者冷凝集試驗(yàn)效價(jià)>1∶64，且CRP、ESR、IgA均增加或增快；而支氣管哮喘患者冷凝集試驗(yàn)效價(jià)、CRP、ESR多正常，嗜酸粒細(xì)胞及血清總IgE增加[17]。DPB肺功能第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比<70%，肺活量<80%，殘氣容積>150%，閉合氣量增加，血?dú)夥治鯬aO2<80 mmHg；而支氣管哮喘緩解期第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比及肺活量無(wú)降低，閉合氣量增加，發(fā)作期肺活量下降,殘氣容積增加，PaO2降低。DPB影像學(xué)檢查示雙肺有彌漫性散在性結(jié)節(jié)影或小葉中心性結(jié)節(jié)影，可見(jiàn)細(xì)支氣管擴(kuò)張，管壁增厚，肺透過(guò)度正?；蚵栽龈?，常有肺過(guò)度充氣征象；而支氣管哮喘發(fā)作時(shí)肺透過(guò)度增高，肺過(guò)度充氣，緩解時(shí)正常。DPB為17～18級(jí)支氣管受累，而支氣管哮喘為1～16級(jí)支氣管受累。

3.5治療及預(yù)后 對(duì)于DPB的治療，目前臨床仍按日本厚生省制定的方案[13]進(jìn)行。DPB患者在紅霉素未使用前預(yù)后較差，5年生存率僅為10%～24%，而采用低劑量紅霉素長(zhǎng)時(shí)間治療后，5年生存率顯著提高，可達(dá)90%以上[18]。對(duì)紅霉素存在明顯不良反應(yīng)或藥物相互拮抗作用的DPB者，可改用克拉霉素200或400 mg或羅紅霉素150或300 mg口服治療[19]。本組5例采用紅霉素治療，3例采用克拉霉素治療，1個(gè)月后咳嗽、咳痰及呼吸困難癥狀均明顯好轉(zhuǎn)；3個(gè)月后復(fù)查胸部CT示雙肺結(jié)節(jié)影顯著減少或消失，肺功能明顯改善。

3.6誤診原因分析及防范措施 臨床上DPB較易誤診為慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘和肺間質(zhì)纖維化等多種疾病。本組8例以“發(fā)作性喘憋1～2年，呼吸困難加重近1個(gè)月”就診，多次在我院及外院診斷為支氣管哮喘，此次入院后行胸部CT檢查發(fā)現(xiàn)DPB典型粟粒狀結(jié)節(jié)影，鼻竇CT檢查示雙上頜竇黏膜增厚，進(jìn)一步行纖維支氣管鏡或胸腔鏡肺活組織病理檢查確診為DPB。分析導(dǎo)致本組誤診的原因如下：①支氣管哮喘和DPB臨床表現(xiàn)有相似之處。支氣管哮喘為支氣管反應(yīng)性過(guò)度增高的過(guò)敏性疾病，以支氣管發(fā)生可逆性阻塞為特征，具有反復(fù)發(fā)作性喘息、呼吸困難、胸悶及咳嗽等臨床特點(diǎn)；DPB患者多有支氣管哮喘相似的臨床表現(xiàn)，只是表現(xiàn)程度不同，加之支氣管哮喘在臨床上極為常見(jiàn)，故易相互誤診[20]。本組8例均有發(fā)作性喘憋，持續(xù)性咳嗽、咳痰；聽(tīng)診雙肺皆有間斷性濕啰音，有時(shí)為干啰音和捻發(fā)音，其中3例可聞及散在哮鳴音，與支氣管哮喘臨床表現(xiàn)相似，故易誤診。②臨床醫(yī)生對(duì)該病缺乏認(rèn)識(shí)，對(duì)出現(xiàn)發(fā)作性喘憋患者，多首先考慮哮喘而忽略了其他伴隨癥狀，而胸部X線及CT檢查非支氣管哮喘的常規(guī)檢查項(xiàng)目，未行上述影像學(xué)檢查便難以發(fā)現(xiàn)診斷線索，故較易出現(xiàn)反復(fù)誤診情況[21]。本組3例均以發(fā)作性喘憋，持續(xù)性咳嗽、咳痰，聽(tīng)診雙肺皆有間斷性濕啰音及散在哮鳴音就診，接診醫(yī)生在未行胸部X線及CT檢查前即草率認(rèn)為是支氣管哮喘，導(dǎo)致誤診。③接診醫(yī)生診斷經(jīng)驗(yàn)不足，尤其是低年資醫(yī)生對(duì)支氣管哮喘和DPB鑒別診斷能力有限，易發(fā)生誤診。本組2例因接診醫(yī)生工作時(shí)間不長(zhǎng)，診斷經(jīng)驗(yàn)不足，對(duì)支氣管哮喘和DPB鑒別診斷能力有限，未仔細(xì)詢問(wèn)副鼻竇炎史、過(guò)敏史及家族史，且未能及時(shí)行相關(guān)影像學(xué)檢查，導(dǎo)致誤診。④部分患者及其家屬因費(fèi)用原因未早期行纖維支氣管鏡或胸腔鏡肺活組織病理檢查，延誤了診斷。本組2例家境貧困，當(dāng)接診醫(yī)生擬行纖維支氣管鏡或胸腔鏡肺活組織病理檢查確診疾病時(shí)拒絕，從而未找到確診證據(jù)，以致延誤診治。

通過(guò)對(duì)本組誤診病例誤診原因進(jìn)行分析，我們認(rèn)為對(duì)于出現(xiàn)與外界刺激因素?zé)o明顯關(guān)系的慢性咳嗽、咳痰遷延不愈，肺部聽(tīng)診聞及濕啰音，早期即伴呼吸困難或低氧血癥或有副鼻竇炎史者，應(yīng)警惕DPB的可能，要及早行相關(guān)影像學(xué)檢查或纖維支氣管鏡、胸腔鏡肺活組織病理檢查；臨床醫(yī)生尤其是低年資醫(yī)生應(yīng)加強(qiáng)對(duì)DPB和支氣管哮喘認(rèn)識(shí)，對(duì)初診支氣管哮喘者，在給予針對(duì)性治療后效果不明顯時(shí)，應(yīng)及時(shí)查找原因，仔細(xì)鑒別診斷，盡早行纖維支氣管鏡或胸腔鏡肺活組織病理檢查確診并治療[22]。

綜上所述，DPB是可獨(dú)立發(fā)生于終末細(xì)支氣管和呼吸性細(xì)支氣管全層的彌漫性炎癥性疾病，以持續(xù)性咳嗽、咳痰及活動(dòng)后氣短為主要臨床表現(xiàn)，臨床誤診率較高。臨床醫(yī)生尤其是低年資醫(yī)生應(yīng)加強(qiáng)對(duì)DPB的認(rèn)識(shí)，接診持續(xù)性咳嗽、咳痰及活動(dòng)后氣短等高度懷疑DPB患者時(shí)，應(yīng)仔細(xì)問(wèn)診和查體，及早行相關(guān)影像學(xué)檢查，確診還需行纖維支氣管鏡或胸腔鏡肺活組織病理檢查。