蔡星璇 王耀勇 賈俊青 (山西醫(yī)科大學(xué)附屬汾陽醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，山西 汾陽 032200)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是以多種炎癥細(xì)胞和化學(xué)趨化因子共同參與所導(dǎo)致的復(fù)雜慢性氣道炎癥〔1，2〕。炎癥細(xì)胞導(dǎo)致內(nèi)源性的氧自由基引起肺泡上皮和支氣管上皮的持續(xù)破壞，導(dǎo)致氣道重塑，彈力纖維斷裂，發(fā)生肺氣腫，進(jìn)一步導(dǎo)致COPD〔3〕，因此，炎癥是COPD發(fā)生及發(fā)展的關(guān)鍵因素。維生素D通過固有免疫和適應(yīng)性免疫影響炎癥細(xì)胞和化學(xué)趨化因子的變化，其相關(guān)的調(diào)節(jié)通路包括維生素D受體(VDR)信號(hào)通路、細(xì)胞間信號(hào)通路、Toll樣受體(TLRs)信號(hào)通路。目前，全球大多數(shù)人口均缺乏維生素D，并隨著年齡的增加其不足或缺乏的程度愈發(fā)明顯〔4～6〕，多數(shù)老年人群因?yàn)樾袆?dòng)不便導(dǎo)致缺乏陽光照射，并常存在多臟器的慢性病變致使維生素D的代謝和飲食吸收障礙，導(dǎo)致維生素D吸收不良、活化障礙或產(chǎn)生不足。臨床研究證實(shí)，應(yīng)用維生素D早期干預(yù)治療，不僅可使老年人患COPD的風(fēng)險(xiǎn)降低，還能預(yù)防老年COPD患者病情的急性加重〔7，8〕。但維生素D對(duì)于炎癥細(xì)胞和化學(xué)趨化因子的影響，直接或間接影響急性炎癥指標(biāo)發(fā)生改變的機(jī)制一直不夠清晰和系統(tǒng)化，本文對(duì)維生素D對(duì)于COPD患者炎癥指標(biāo)影響的可能機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 維生素D的來源及代謝機(jī)制

維生素D的來源一部分與季節(jié)、日照時(shí)間、皮膚膚色、緯度、紫外線的強(qiáng)度及大氣的環(huán)境相關(guān)；另一部分與飲食和機(jī)體的代謝相關(guān)。維生素D是一種脂溶性維生素，存在于人體皮膚中，皮膚中含有的7-脫氫膽固醇在波長290～315 nm的紫外線照射下轉(zhuǎn)變?yōu)榫S生素D3的前體，然后在體溫的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)榫S生素D3(膽固化醇)。外源性的攝入來源包括動(dòng)物性食物和植物性食物，通過外源性食物攝入的維生素D進(jìn)入腸道被吸收入血，先在肝臟中經(jīng)25-羥化酶轉(zhuǎn)變?yōu)?5羥維生素D〔25(OH)D〕，后轉(zhuǎn)運(yùn)至腎臟經(jīng)1-羥化酶轉(zhuǎn)變?yōu)?，25二羥維生素D〔1，25(OH)2D〕〔4〕。此外，多數(shù)老年人由于長期缺乏陽光照射，并可能存在義齒或缺齒致偏食或胃腸道消化不良或多系統(tǒng)的疾病影響，導(dǎo)致維生素D的內(nèi)外源性途徑合成減少，因此，老年人成為維生素D缺乏的主要人群之一，且此因素可能是老年人群成為COPD的高發(fā)人群的病因之一。

2 維生素D對(duì)COPD炎癥細(xì)胞和化學(xué)因子的作用途徑

2.1VDR信號(hào)通路 VDR介導(dǎo)1，25(OH)2D發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，1，25(OH)2D與VDR的復(fù)合物形成異二聚體(RXR)，RXR結(jié)合維生素D反應(yīng)元素(VDRE)導(dǎo)致維生素D依賴基因的轉(zhuǎn)錄與激活〔9，10〕?；罨蟮木S生素D對(duì)炎癥細(xì)胞和化學(xué)趨化因子作用顯著，如減少血液中炎癥因子白細(xì)胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α、中性粒細(xì)胞及IL-8的水平；作用于氣道平滑肌細(xì)胞從而減少氣道平滑肌細(xì)胞和炎癥因子的TNF-α的增殖〔4，10～14〕。而COPD的炎癥發(fā)生機(jī)制與激活的巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及CD8+T淋巴細(xì)胞引起IL-6、IL-8、人白三烯(LT)B4、TNF-α等化學(xué)驅(qū)化因子相關(guān)〔3〕。通過VDR信號(hào)通路對(duì)以上炎癥因子的關(guān)系，維生素D通過VDR信號(hào)通路對(duì)主要引起COPD發(fā)病的炎癥因子和化學(xué)趨化因子的靶點(diǎn)治療在機(jī)制上是成立的。

2.2細(xì)胞間信號(hào)通路 活化后的維生素D通過細(xì)胞間信號(hào)通路對(duì)炎癥因子的作用亦是顯著的。在小鼠的腸上皮細(xì)胞中，活化后的維生素D參與其酪氨酸磷酸化途徑的激活，分別影響此途徑的絲裂原活化蛋白激酶/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(MAPK/ERK1/2)，MAPK/P38蛋白〔15，16〕，而MAPK/ERK1/2和MAPK/P38廣泛參與機(jī)體的炎癥反應(yīng)。此外，活化后的維生素D作用于酪氨酸蛋白激酶-信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(JAK-STAT)通路，影響Th1/Th2的平衡〔17，18〕，而COPD的發(fā)生與加重和Th1/Th2的失衡相關(guān)〔3〕。Bei等〔19〕發(fā)現(xiàn)吸煙或長期缺氧的COPD患者其RhoA/Rho通路活性增加，此通路則與肺泡內(nèi)皮功能障礙相關(guān)，而內(nèi)皮功能的障礙被認(rèn)為是COPD患者發(fā)生肺動(dòng)脈高壓的初始事件，維生素D可下調(diào)RhoA/Rho的活性從而改善內(nèi)皮功能〔20〕。

2.3TLRs信號(hào)通路 TLRs是機(jī)體抵抗感染的第一道屏障，其不但識(shí)別外源性病原體，還識(shí)別內(nèi)源性病原體及其降解產(chǎn)物。樹突細(xì)胞(DC)借助TLRs識(shí)別多種真菌、細(xì)菌、分枝桿菌的細(xì)胞壁成分，起到殺菌作用。維生素D可促進(jìn)DC的表達(dá)和成熟并增加IL-10因子的產(chǎn)生〔10，18，21〕；抑制TLRs亞型，進(jìn)而抑制核因子(NF)-κB信號(hào)通路及增強(qiáng)抗菌肽的表達(dá)〔4〕。而TLRs亞型在COPD的發(fā)生及發(fā)展過程中是其成倍發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)因素〔22〕。

2.4其他機(jī)制 活化的維生素D還可促進(jìn)固有免疫中抗菌肽和防御素B-4的表達(dá)〔17，23〕及通過影響MAPK/P38進(jìn)而對(duì)含NLR家族Pyrin域蛋白(NLRP)3基因進(jìn)行調(diào)控(NLRP基因在COPD穩(wěn)定期和急性期患者中表達(dá)上調(diào)〔24〕)；1，25(OH)2D也可對(duì)適應(yīng)性免疫中Th17進(jìn)行調(diào)控，抑制炎癥細(xì)胞和趨化因子〔4，10〕，而IL-17是COPD患者中重要的炎癥控制靶點(diǎn)〔25〕。

3 維生素D對(duì)急性炎癥指標(biāo)的影響

炎癥細(xì)胞和化學(xué)趨化因子是COPD患者致病及加重的強(qiáng)關(guān)聯(lián)因素，炎癥指標(biāo)則是對(duì)炎癥細(xì)胞和化學(xué)趨化因子變化的重要反映，還可間接反映COPD患者的急性加重及致死率，維生素D對(duì)不同炎癥指標(biāo)均有一定影響。

3.1C反應(yīng)蛋白(CRP) CRP是機(jī)體受到微生物入侵或組織損傷等炎癥性刺激時(shí)肝細(xì)胞合成的急性相蛋白。Hendryx等〔26〕對(duì)12 856例COPD患者進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素D可導(dǎo)致CRP降低。因此首先猜想維生素D對(duì)CRP的影響是否與COPD的表型相關(guān)，但Moberg等〔27〕發(fā)現(xiàn)維生素D水平對(duì)COPD患者表型并無相關(guān)聯(lián)系。進(jìn)一步分析原因，Miroliaee等〔12〕發(fā)現(xiàn)單次注射300 000 IU維生素D可改善呼吸機(jī)相關(guān)肺炎的CRP，但結(jié)果并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；同時(shí)在Slow等〔23〕研究發(fā)現(xiàn)，用200 000 IU的維生素D3與安慰劑同時(shí)治療社區(qū)獲得性肺炎，并沒有影響社區(qū)獲得性肺炎的結(jié)局(OR為0.78；95%CI為0.31～1.86；P=0.548)，但當(dāng)維生素D小于25 mmol/L時(shí)，對(duì)社區(qū)獲得性肺炎有治療作用(OR為17.0；95%CI為1.40～549.45；P=0.043)。因此，維生素D的治療劑量可能影響CPR的因素。Martineau等〔28〕meta分析示，大劑量維生素D對(duì)急性呼吸道感染無預(yù)防作用，但是間斷小劑量給藥可預(yù)防且維生素D低于25 mmol/L時(shí)效果更為顯著。間歇補(bǔ)充小劑量維生素D，或補(bǔ)充維生素D予以維生素D缺乏患者可對(duì)炎癥產(chǎn)生影響。但維生素D并不是對(duì)所有炎癥性疾病的CRP產(chǎn)生影響。de La Torre Lossa等〔29〕在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患者中，根據(jù)CRP的高中低值測(cè)維生素D的水平，并未發(fā)現(xiàn)維生素D顯著變化，且Moberg等〔27〕發(fā)現(xiàn)在膿毒血癥的患者中，維生素D對(duì)膿毒血癥患者的炎癥指標(biāo)和預(yù)后無相關(guān)聯(lián)系。因此，為何維生素D對(duì)于氣道炎癥性疾病的炎癥指標(biāo)作用更加顯著。最后，在Janssens等〔1〕研究發(fā)現(xiàn)，COPD診斷、治療與預(yù)防全球倡儀(GOLD)的分級(jí)為3、4級(jí)的COPD患者中，編碼維生素D結(jié)合蛋白(DBP)的GC基因，基因型為rs7041 T純合子攜帶者的維生素D出現(xiàn)低于20 ng/ml(P<0.000 1)，且COPD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加(OR為2.11；95%CI為1.20～3.71；P=0.009)。維生素D受體結(jié)合基因rs2239185發(fā)生社區(qū)獲得性肺炎的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加，尤其是rs2239185上TT基因型患者發(fā)生社區(qū)獲得性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)更高〔30〕。因此，維生素D對(duì)CRP的影響可能與參與維生素D轉(zhuǎn)運(yùn)及結(jié)合途徑中基因及基因的多態(tài)性相關(guān)〔31〕，而維生素D對(duì)于CPR的影響包括哪些基因還需要進(jìn)一步研究。

3.2嗜酸性粒細(xì)胞(E) E是COPD患者病情加重的生物學(xué)標(biāo)志。研究表明當(dāng)外周血E計(jì)數(shù)大于200或計(jì)數(shù)的百分比大于2時(shí)，COPD急性加重次數(shù)及COPD恢復(fù)后再入院次數(shù)增加〔32〕。de Groot等〔33〕發(fā)現(xiàn)，當(dāng)痰E基線水平大于3%時(shí)，補(bǔ)充維生素D可減輕非特應(yīng)性哮喘的痰E水平；Jolliffe等〔31〕發(fā)現(xiàn)，當(dāng)痰或外周血中E%>2.7時(shí)，COPD患者的維生素D水平與其相關(guān)聯(lián)，但維生素D如何與E產(chǎn)生關(guān)聯(lián)及發(fā)揮最大治療效果的具體用量仍不清楚。維生素D對(duì)于E的影響機(jī)制可從以下幾個(gè)方面總結(jié)：維生素D通過影響Th2細(xì)胞因子使E的募集受損；通過影響IL-15/IL-8影響自然殺傷(NK)細(xì)胞對(duì)E的趨化活性〔34，35〕?？梢?，維生素D通過影響炎癥細(xì)胞及趨化因子從而對(duì)E產(chǎn)生影響。

3.3中性粒細(xì)胞(N) N與淋巴細(xì)胞的比值(NLR)、E與嗜堿性粒細(xì)胞的比值(EBR)和血小板與淋巴細(xì)胞的比值(PLR)與COPD患者病情的嚴(yán)重程度相關(guān)，且NLR可獨(dú)立預(yù)測(cè)COPD患者的死亡率，EBR可獨(dú)立預(yù)測(cè)COPD患者的病情加重程度〔2，36〕。研究發(fā)現(xiàn)，維生素D和PLR、NLR呈負(fù)相關(guān)，且PLR可獨(dú)立預(yù)測(cè)維生素D水平(OR=0.994；95%CI0.991～0.998；P=0.02)，此外，對(duì)580名青春期健康少女補(bǔ)充50 000 IU維生素D，治療前后NLR水平顯著降低，明顯改變了NLR的分布〔6，13〕。因此，目前維生素D影響COPD患者NLR、EBR、PLR的具體用量仍不清楚。

3.4降鈣素原(PCT) PCT可作為COPD患者細(xì)菌感染的一項(xiàng)重要指標(biāo)，可指導(dǎo)抗生素應(yīng)用。研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于維生素D缺乏的呼吸機(jī)相關(guān)肺炎患者大劑量肌注維生素D，PCT明顯下降〔14〕。維生素D對(duì)降鈣素的影響機(jī)制是通過作用于炎癥細(xì)胞和趨化因子從而發(fā)揮作用。同理，PCT增高的COPD患者，補(bǔ)充維生素D是否可改變PCT及根據(jù)PCT數(shù)值指導(dǎo)COPD患者維生素D輔助治療是否可實(shí)現(xiàn)1+1>2的效果還需要進(jìn)一步明確。

綜上，維生素D對(duì)COPD炎癥因子及炎癥指標(biāo)的抑制作用是明確的。維生素D還對(duì)COPD患者的肺功能、生活質(zhì)量、呼吸肌強(qiáng)度等均有有益效果。吸煙作為COPD疾病發(fā)生最重要的危險(xiǎn)因素，使維生素D對(duì)降低炎癥因子及改善炎癥指標(biāo)的治療價(jià)值更加肯定〔37〕。COPD患者進(jìn)行維生素D的補(bǔ)充可通過飲食、增加日照時(shí)間、定期服藥進(jìn)行補(bǔ)充，不會(huì)顯著增加COPD患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。對(duì)門診隨診或住院的COPD患者適量補(bǔ)充維生素D，有望延緩疾病發(fā)展，改善疾病預(yù)后。明確維生素D的補(bǔ)充劑量對(duì)炎癥指標(biāo)的有效性及COPD患者的臨床價(jià)值是至關(guān)重要的，值得更深一步的研究。