劉艷麗 錢曉 張艷

(浙江省臺(tái)州醫(yī)院路橋院區(qū),浙江 臺(tái)州 318000)

阿爾茨海默病(AD)是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性病變，嚴(yán)重威脅老年人健康，發(fā)病與年齡增長(zhǎng)呈正相關(guān)，多發(fā)生于65歲以上的老年人，年齡每增加5歲，患病率就增加大約一倍，85歲以上老年人發(fā)病率高達(dá)8%～10%。AD的主要臨床表現(xiàn)為認(rèn)知能力下降，同時(shí)伴有明顯的精神行為異常和社會(huì)生活能力減退。其典型的病理變化是神經(jīng)纖維纏結(jié)和老年斑及神經(jīng)元丟失〔1〕。糖尿病(DM)是由于胰島素相對(duì)或絕對(duì)缺乏及不同程度的胰島素抵抗，引起碳水化合物、脂肪及蛋白質(zhì)代謝紊亂的綜合征。其基本生化特征為持續(xù)性高血糖，DM發(fā)展到一定程度，可出現(xiàn)廣泛微血管及神經(jīng)病變，出現(xiàn)心腦血管病變、腎功能衰竭等并發(fā)癥。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，除上述常見并發(fā)癥，一些病程較長(zhǎng)的1型DM(T1DM)和2型DM(T2DM)高齡患者常伴有認(rèn)知障礙及癡呆，這種癡呆包括AD及血管性癡呆。65歲以上老年人群的發(fā)病率約為20%，這一發(fā)病比例也在逐年攀升。而DM與大腦認(rèn)知障礙存在密切聯(lián)系，研究表明DM可能增加AD的患病風(fēng)險(xiǎn)。目前已發(fā)現(xiàn)AD與DM之間有密切關(guān)聯(lián)，其發(fā)病機(jī)制有相關(guān)性，在病程中相互影響加重病變。本文對(duì)兩者之間關(guān)系發(fā)病機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 AD與DM的流行病學(xué)

AD和DM都是常見的慢性進(jìn)行性疾病。實(shí)驗(yàn)研究表明，自發(fā)性T1DM與T2DM大鼠模型均可表現(xiàn)為腦部神經(jīng)系統(tǒng)異常，包括神經(jīng)元減少、神經(jīng)突觸退化、大腦內(nèi)Aβ異常聚集和tau蛋白過(guò)度磷酸化，以T2DM模型大鼠病理表現(xiàn)更為嚴(yán)重〔2〕。有臨床觀察表明，60歲以上DM患者發(fā)生AD的風(fēng)險(xiǎn)為10%，而AD發(fā)病率也在逐年攀升〔3〕，DM誘可能是一種因素。胰島素在學(xué)習(xí)和記憶過(guò)程中起到重要作用，可通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和突觸可塑性，胰島素受體底物(IRs)對(duì)突觸可塑性的影響發(fā)揮重要作用，而胰島素信號(hào)傳導(dǎo)障礙則影響突觸功能。流行病學(xué)資料顯示，T2DM人群發(fā)生遲發(fā)型AD的風(fēng)險(xiǎn)比T2DM人群增加1.4～4.3倍〔4〕。胰島素抵抗導(dǎo)致中樞胰島素水平降低和胰島素信號(hào)途徑受損與AD發(fā)病密切相關(guān)，包括中樞能量代謝失衡、神經(jīng)細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激、Tau蛋白磷酸化、炎癥反應(yīng)等?？杉又夭∪苏J(rèn)知功能損害。因此，有人稱AD為“DM腦病”，也稱為“3型DM”〔5〕。

2 AD與DM的病理聯(lián)系

2.1ApoEε4的研究 載脂蛋白(Apo)E基因與家族性、散發(fā)性和遲發(fā)性AD有關(guān)。ApoE基因位于19號(hào)染色體上，其產(chǎn)物可積聚于老年斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)中，使Aβ含量異常增高，tau蛋白過(guò)度磷酸化，腦內(nèi)出現(xiàn)大量類淀粉樣蛋白，并影響腦皮質(zhì)糖代謝〔6〕。流行病學(xué)調(diào)查顯示，ApoEε4純合子與家族型和散發(fā)性AD有關(guān)。其機(jī)制可能增加了β-淀粉樣前體蛋白(APP)形成，ApoEε4也抑制了胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致磷脂酰肌醇3激酶磷酸化，細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放，引起神經(jīng)元死亡〔7〕。ApoEε4可通過(guò)重建低密度脂蛋白，影響神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)外的膽固醇分布和代謝，損傷神經(jīng)元細(xì)胞功能。Irie等〔8〕對(duì)2 547例非癡呆患者隨訪了8年，發(fā)現(xiàn)糖尿病聯(lián)合ApoEε4基因型增加了AD危險(xiǎn)性。Peila等〔9〕對(duì)2 574例患者進(jìn)行3年隨訪，發(fā)現(xiàn)DM與AD的正相關(guān)性在載脂蛋白ApoEε4等位基因攜帶者更明顯。

2.2Aβ的研究 老年斑是 AD 的主要病理表現(xiàn)之一，Aβ 是老年斑的主要成分。Aβ 被認(rèn)為是引起認(rèn)知功能障礙、記憶力減退、行為異常等表現(xiàn)的重要因素。人類尸檢表明腦胰島素抵抗是始終伴隨AD病理始末。正常情況下，胰島素能夠促進(jìn)α分泌酶活性，使APP 產(chǎn)生具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用的可溶性APP，Aβ可被胰島素降解酶(IDE)降解。當(dāng)胰島素抵抗時(shí)，過(guò)表達(dá)的胰島素與Aβ競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合IDE，導(dǎo)致Aβ降解速度減慢，生成神經(jīng)毒性的Aβ，加速老年斑的形成〔10〕。胰島素信號(hào)，如高血糖效應(yīng)與β淀粉樣蛋白濃度及蛋白磷酸化之間有許多分子通路〔11〕。胰島素抵抗使Aβ在細(xì)胞內(nèi)堆積并導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損害〔12〕。Lee等〔13〕研究顯示，在對(duì)高分化海馬神經(jīng)細(xì)胞的培養(yǎng)基中加入胰島素，可導(dǎo)致Aβ 沉積下降。

2.3tau蛋白 神經(jīng)元纖維纏結(jié)是AD腦中的標(biāo)志性特征之一。楊雁等〔14〕用成年Wistar雄性大鼠，通過(guò)高糖高脂高蛋白飲食及小劑量鏈脲佐菌素(STZ)造T2DM模型，結(jié)果表明T2DM由于胰島素抵抗，導(dǎo)致胰島素信號(hào)途徑下調(diào)及神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)葡萄糖代謝下降，導(dǎo)致海馬tau蛋白過(guò)度磷酸化。劉濤等〔15〕通過(guò)高糖高脂飲食持續(xù)喂養(yǎng)老年大鼠，建立自然病程的T2DM致AD動(dòng)物模型。結(jié)果表明確診T2DM模型大鼠出現(xiàn)明顯的學(xué)習(xí)、記憶功能障礙，并且海馬區(qū)β-APP水平明顯升高。病理結(jié)果表明，腦中有老年斑和神經(jīng)元纖維纏結(jié)絲發(fā)生，大腦皮層及腦區(qū)的細(xì)胞外間隙的β-APP和大量tau蛋白沉積，導(dǎo)致AD發(fā)生。另有研究表明，在AD患病早期就出現(xiàn)大腦對(duì)葡萄糖利用的降低和大腦能量缺損，并隨AD病情的加重而不斷惡化。葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(GLUT)在調(diào)整葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和維持大腦能量穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮重要作用，其中最重要的是GLUT-3，負(fù)責(zé)將葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)至神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)。AD 患者腦中，尤其是大腦皮質(zhì)、海馬區(qū)的GLUT-1 和 GLUT-3 表達(dá)減少，導(dǎo)致大腦內(nèi)葡萄糖基礎(chǔ)代謝衰退，引起tau蛋白的O-Glc NAc 糖基化水平降低，導(dǎo)致tau蛋白過(guò)度磷酸化，誘發(fā)AD〔16〕。

2.4炎癥與氧化應(yīng)激 大量研究證實(shí)，免疫炎性反應(yīng)與AD的發(fā)病有關(guān)。炎癥初期，小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬受體清除Aβ，隨著Aβ增多，使小膠質(zhì)細(xì)胞喪失吞噬作用，反而被激活釋放炎性細(xì)胞因子，如IL-1、IL-6、TNF-α等。這些炎性因子反過(guò)來(lái)激活小膠質(zhì)細(xì)胞和星形細(xì)胞產(chǎn)生大量APP及Aβ，形成惡性正反饋環(huán)路，加速神經(jīng)元變性死亡〔17〕。另有研究認(rèn)為DM可能是AD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，使AD風(fēng)險(xiǎn)增加2倍，多余脂肪組織通過(guò)產(chǎn)生脂肪和細(xì)胞因子等炎癥反應(yīng)也可引起T2DM。瘦素、脂肪素、抵抗素、IL-6等產(chǎn)生胰島素抵抗和高胰島素血癥，成為誘發(fā)AD的風(fēng)險(xiǎn)因素。研究證實(shí)T2DM與其他使血糖或胰島素濃度增高的疾病可使AD風(fēng)險(xiǎn)增加1.5倍〔18〕。在STZ誘導(dǎo)的DM腦病模型大鼠中發(fā)現(xiàn)，除了認(rèn)知障礙，也有明顯的氧化應(yīng)激反應(yīng)，包括膽堿酯酶活性下降、脂質(zhì)過(guò)氧化及超氧化物歧化酶等的活性降低〔19〕。

2.5晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs) DM患者主要癥狀為高血糖，機(jī)體長(zhǎng)期處于高血糖狀態(tài)會(huì)誘發(fā)輕度認(rèn)知損傷和AD的發(fā)生。AGEs的增多在這一過(guò)程中起到重要作用。AGEs 是由體內(nèi)過(guò)量的糖與蛋白質(zhì)結(jié)合形成的產(chǎn)物，過(guò)多的AGEs通過(guò)作用于其受體引起Aβ生成增多以及tau蛋白過(guò)度磷酸化，進(jìn)而對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生毒性〔20〕。研究認(rèn)為，AGEs 是T2DM 和AD相聯(lián)系的重要因素。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，AGEs 可造成 tau 蛋白的過(guò)度磷酸化和 Aβ 的聚集，加速 AD進(jìn)展〔21〕。

2.6其他 自從腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)胰島素受體后，其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用倍受關(guān)注。腦內(nèi)胰島素除了調(diào)節(jié)能量平衡，控制攝食行為，維持神經(jīng)元的一系列功能，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放〔22〕。Freude等〔23〕發(fā)現(xiàn)給小鼠形成胰高血糖，能激活腦內(nèi)胰島素的絡(luò)氨酸磷酸化，絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)-磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)途徑快速導(dǎo)致tau蛋白磷酸化，如果特異性敲除胰島素受體后，此途徑則被阻斷。另有研究發(fā)現(xiàn)，APP / PS1 轉(zhuǎn)基因小鼠經(jīng)過(guò)STZ誘導(dǎo)后產(chǎn)生高血糖，是通過(guò)作用于AGE/晚期糖基化終產(chǎn)物受體(RAGE)/核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB通路，引發(fā)AD的發(fā)生〔24〕。也有研究顯示AD的早期與乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶(ChAT)水平下降有關(guān)，導(dǎo)致大腦神經(jīng)元ChAT和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1的免疫反應(yīng)性下降。胰島素抵抗或缺乏使大腦適應(yīng)性和合成功能出現(xiàn)障礙，通過(guò)損傷認(rèn)知功能在DM和AD中建立起聯(lián)系〔25〕。劉瀅等〔26〕通過(guò)轉(zhuǎn)基因小鼠實(shí)驗(yàn)表明高血糖可能通過(guò)上調(diào)APP和淀粉樣前體蛋白β-分解酶(BACE)1表達(dá)及下調(diào)IDE表達(dá)而引起T2DM小鼠腦內(nèi)Aβ水平增加及胰島素抵抗，進(jìn)而促進(jìn)AD的發(fā)生。

綜上，AD是一種中樞神經(jīng)代謝障礙疾病，并與胰島素及其受體有密切關(guān)聯(lián)，胰島素抵抗導(dǎo)致的中樞胰島素水平降低和胰島素信號(hào)途徑受損與AD密切相關(guān)，導(dǎo)致DM發(fā)生AD的危險(xiǎn)性顯著增加，可能通過(guò)多種途徑參與AD發(fā)病機(jī)制。及早對(duì)相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行有效控制，在AD 發(fā)病早期或認(rèn)知障礙階段使用藥物改善或增強(qiáng)胰島素通路活性或調(diào)節(jié)大腦糖代謝狀態(tài)，可能是新的減緩AD發(fā)生的方法。