石鄭雨 綜述，陳 明，2 審校

(1.重慶醫(yī)科大學研究生院 400016；2.重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科 400010)

冠狀動脈微循環(huán)障礙(coronary microvascular dysfunction/disease，CMVD)在冠狀動脈造影正常的心肌缺血患者中并不少見。臨床常見部分患者存在心肌缺血癥狀和心電圖表現(xiàn)，但冠狀動脈造影無狹窄(阻塞<50%)、心肌橋、夾層等。最近國外學者提出的“非阻塞缺血性冠狀動脈疾病(ischaemia with non-obstructive coronary arteries,INOCA)”“非阻塞性心肌梗死(myocardial infarction in the absence of obstructive coronary artery disease，MINOCA)”中CMVD均為其重要原因[1]。歐洲心臟病學會最新發(fā)布的心肌梗死通用定義，基于病理、臨床、預后差異，將CMVD導致的心肌梗死納入2型心肌梗死中，大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)2型心肌梗死病死率高于1型心肌梗死[2]。因此，本文對CMVD的診療進展進行闡述，旨在為臨床醫(yī)師準確甄別及處理提供依據(jù)。

1 CMVD的定義

CMVD是直徑小于500 μm的冠狀動脈結(jié)構和(或)功能異常導致的心肌缺血臨床綜合征。最早報道了一組冠狀動脈造影正常但存在心絞痛和心電圖異?；颊?，由于原因不明，稱作“X綜合征”，此后將其稱為微血管性心絞痛。2013年歐洲心臟病學會強調(diào)，微血管功能障礙通過影響心肌血流量(MBF)導致心肌缺血，是冠心病的重要機制之一，CMVD被正式命名，并歸為冠心病臨床類型。2017年中國專家共識認為冠狀動脈微循環(huán)異常不止局限于功能異常，CMVD可涵蓋結(jié)構異常[3]。基于以上國際指南及我國專家共識，作者提出微血管病性冠心病這一概念，強調(diào)冠狀動脈微循環(huán)功能及結(jié)構異常在冠狀動脈造影正常的心肌缺血中的重要地位。

2 CMVD的流行病學特征

CMVD在INOCA及MINOCA的發(fā)生機制中具有重要地位。美國每年INOCA患者病死率超過2.5%，這在女性缺血綜合征評價(WISE)研究中已得到證實[4]。目前一些小樣本臨床研究結(jié)果顯示，在INOCA患者中，乙酰膽堿試驗排除心外膜冠狀動脈痙攣后，CMVD發(fā)生率為30%～50%，且女性多見[5]。最新一項納入超過5 000例INOCA患者的meta分析顯示，原發(fā)性CMVD較非CMVD患者的病死率增加近4倍，主要心血管不良事件發(fā)生率增加近5倍[6]。2019年美國心臟協(xié)會發(fā)布的“MINOCA科學聲明”也提出，MINOCA發(fā)生率占急性心肌梗死(AMI)的5%～6%，女性為男性兩倍以上[1]。一項納入40例MINOCA女性患者的研究發(fā)現(xiàn)，以腺苷負荷后心臟磁共振測量心肌灌注儲備分數(shù)作為診斷方法，2/3患者顯示心肌灌注異常,提示主要原因可能是CMVD[7]。

3 CMVD的危險因素

傳統(tǒng)動脈粥樣硬化的危險因素也是CMVD的危險因素，如高血壓、糖尿病、高脂血癥、肥胖、吸煙及內(nèi)皮功能紊亂。WISE研究顯示傳統(tǒng)危險因素約占20%[4]，其他包括阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征、低雌激素等。一項meta分析顯示，與對照組相比，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者的冠狀動脈血流儲備(coronary flow reserve,CFR)值降低，其嚴重程度與CFR呈負相關[8]。此外，雌激素的血管舒張作用已得到廣泛認可，圍絕經(jīng)期女性低雌激素水平易患CMVD[9]。

4 CMVD的發(fā)病機制

CMVD的具體發(fā)生機制尚不明確，考慮與以下因素有關。

4.1 內(nèi)皮功能障礙

研究表明，內(nèi)皮功能障礙是CMVD發(fā)生的主要機制。內(nèi)皮源性舒張因子一氧化氮(NO)，由底物L-精氨酸在耦聯(lián)的內(nèi)皮型一氧化氮合成酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)作用下合成，通過促進鈣敏感及三磷酸腺苷(ATP)依賴性鉀通道開放介導血管舒張，NO合成減少和降解增加是主要發(fā)病機制[10]。內(nèi)皮縮血管因子內(nèi)皮素-1(endothelin-1，ET-1)結(jié)合血管平滑肌上的A型受體(ETA)，通過激活小鳥苷三磷酸酶(Rho激酶)途徑介導內(nèi)皮紊亂、平滑肌收縮[11]。FORD等[12]發(fā)現(xiàn)ET-1的表達受第6號染色體的單核苷酸多態(tài)基因rs9349379調(diào)節(jié)，含G型等位基因是CMVD易患人群，可見CMVD的發(fā)生也具有遺傳異質(zhì)性。

4.2 神經(jīng)內(nèi)分泌異常

現(xiàn)代社會的巨大壓力使中老年人普遍存在持續(xù)交感應激，釋放具有調(diào)控冠狀動脈微血管阻力的神經(jīng)體液因子。去甲腎上腺素、乙酰膽堿、神經(jīng)肽Y等神經(jīng)介質(zhì)，血管緊張素Ⅱ、血管加壓素、甲狀腺激素、生長激素、皮質(zhì)醇、性激素等循環(huán)激素，通過內(nèi)皮依賴性和非內(nèi)皮依賴性機制增加微血管阻力[13]。

4.3 慢性炎癥

近年研究提示，人體慢性炎癥也是CMVD發(fā)生的重要原因。一項納入150例MINOCA患者的回顧性分析顯示，C反應蛋白升高是MINOCA患者預后不佳的重要原因[14]。各種因素導致炎性因子白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α等釋放，繼而上調(diào)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸[NAD(P)H]氧化酶產(chǎn)生活性氧(reactive oxygen species，ROS)，ROS與NO結(jié)合生成的過氧亞硝酸鹽可致eNOS解耦聯(lián)和內(nèi)皮素的釋放。

4.4 血管結(jié)構改變

CMVD的發(fā)生與血管結(jié)構本身異常也相關。神經(jīng)內(nèi)分泌激活后促進多種促血管內(nèi)皮生長因子釋放，造成微血管纖維化、增厚導致血管閉塞。心臟肥厚和纖維化也可導致血管閉塞、稀疏。各種因素引起血管生長不足也是結(jié)構異常的原因[15]。另外，動脈粥樣斑塊脫落、炎性細胞浸潤、內(nèi)皮腫脹引起的微栓塞也是CMVD發(fā)生的重要原因。

5 CMVD與常見相關疾病

5.1 高血壓

高血壓與微血管內(nèi)皮功能障礙密切相關。既往研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生過惡性高血壓，但無阻塞型冠狀動脈疾病的患者，在病情穩(wěn)定3個月后心肌灌注較對照組仍受損[16]。高血壓主要通過非血流動力學和血流動力學機制導致CMVD。參與血壓調(diào)節(jié)的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)也對冠狀動脈微血管有影響，血管緊張素Ⅱ通過激活ROS導致底物L-精氨酸減少，eNOS表達下降，NO降解增加[17]。神經(jīng)內(nèi)分泌的激活可誘導微血管中膜增厚、血管周圍纖維化。最后高血壓合并左心室肥厚，對小血管長期不斷的擠壓、牽拉也是CMVD發(fā)生的重要原因。

5.2 糖尿病

糖尿病微血管病變也易累及冠狀動脈。研究發(fā)現(xiàn)，在無阻塞性冠狀動脈病變患者中，糖尿病合并蛋白尿是CFR降低的預測因子，說明糖尿病的冠狀動脈微血管病變可能發(fā)生在大血管病變之前[18]。高糖毒性及胰島素抵抗為糖尿病微血管病變的核心因素。高血糖激活蛋白激酶C及其他途徑上調(diào)ROS，下調(diào)eNOS。糖基化產(chǎn)物誘導NO合酶抑制劑非對稱二甲基精氨酸升高[19]。胰島素激活磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)/eNOS途徑促進NO生成，故胰島素抵抗可下調(diào)NO。糖尿病高凝狀態(tài)誘導微血栓形成，微血管結(jié)構異常。

5.3 高脂血癥與肥胖

有研究對原發(fā)性CMVD患者采用普伐他汀、氟伐他汀降脂治療，其內(nèi)皮功能得到改善[20-21]。高脂血癥中氧化型低密度脂蛋白通過上調(diào)NAD(P)H氧化酶或ROS，使eNOS解耦聯(lián)。低密度脂蛋白還可抑制PI3K/Akt/eNOS通路減少NO合成[22]。肥胖同樣具有微血管毒性作用，研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟脂肪容積(尤其是腹膜及心包)與心肌灌注呈負相關[23]。血管周圍脂肪細胞釋放脂肪因子瘦素、抵抗素，一方面通過炎性因子途徑減少NO合成，另一方面激活細胞內(nèi)c-Jun氨基末端激酶誘導胰島素抵抗[24]?？梢娧趸瘧そ閷У膬?nèi)皮損傷是高血壓、糖尿病、高脂血癥及肥胖引起CMVD的共同途徑。

6 CMVD的臨床特點

與阻塞性冠心病(CAD)相比，CMVD冠狀動脈造影多正常，患病年齡偏小，中年女性居多，癥狀復雜多樣，心肌梗死發(fā)生率相對低，肌鈣蛋白升高程度較低，非ST段抬高型心肌梗死(NON-STEMI)發(fā)病率高于ST段抬高型心肌梗死(STEMI)，預后相對好[1，25]。CMVD參與的MINOCA近年來備受關注，一項納入28個關于MINOCA臨床特征研究的meta分析顯示，MINOCA中女性發(fā)病率更高[MINOCA：43%vs.冠心病心肌梗死(MI-CAD)：24%，P<0.001]，平均年齡更小(MINOCA：58.5歲vs.MI-CAD：61.3歲，P<0.001)，隨訪1年的全因死亡率更低(MINOCA：3.5%vs.MI-CAD：6.7%，P=0.003)[26]。SAFDAR等[27]納入2 985例急性心肌梗死(AMI)患者，2 690例接受了冠狀動脈造影，299例(11.1%)為MINOCA，MINOCA平均患病年齡更小(46歲vs.48歲)，女性患病率是男性的4倍多，其中NON-STEMI發(fā)病率是MI-CAD的1.6倍。CMVD患者易發(fā)展為射血分數(shù)保留的心力衰竭，PROMIS-HFpEF研究納入263例射血分數(shù)保留的心力衰竭患者，202例接受無創(chuàng)性CFR檢測，151例(75%)患CMVD[28]。

7 CMVD的診斷

在冠狀動脈造影排除心外膜冠狀動脈狹窄后，行腺苷或乙酰膽堿負荷試驗評估微血管舒張反應是主要診斷方法。CFR和微循環(huán)阻力指數(shù)(index of microvascular resistance，IMR)是反映冠狀動脈舒張功能的重要指標。CFR是指冠狀動脈最大舒張狀態(tài)下血流量與基線血流量的比值，包括心外膜及心肌內(nèi)冠狀動脈系統(tǒng)。IMR定義為心肌最大充血時微循環(huán)兩端壓力與血流的比值，診斷微血管功能的特異性高。腺苷通過非選擇性結(jié)合冠狀動脈平滑肌上A2受體介導血管擴張。瑞加德松選擇性結(jié)合A2a腺苷受體，穩(wěn)定性及起效時間優(yōu)于腺苷，但國內(nèi)尚未應用。內(nèi)皮受損時乙酰膽堿以毒蕈堿受體收縮血管的作用為主，僅用于冠狀動脈內(nèi)注射。冠狀動脈造影后行乙酰膽堿激發(fā)試驗是CMVD診斷的金標準，但由于存在潛在心外膜冠狀動脈痙攣風險，不作為首要推薦。臨床優(yōu)先應用腺苷試驗，注射腺苷后采用正電子核素斷層掃描、心臟磁共振成像、單光子發(fā)射計算機斷層成像術等無創(chuàng)技術評估CFR，基于診斷技術的不同以CFR≤2.5或2.0作為診斷閾值。若CFR難以預測，冠狀動脈內(nèi)侵入性技術測量IMR可進一步明確[3]。

7.1 正電子發(fā)射型計算機斷層顯像(PET)

PET是量化心肌灌注無創(chuàng)技術中的金標準，心肌攝取核素后，核素與血流呈線性關系，運用示蹤動力學方程來精確量化心肌血流量(MBF)，藥物負荷前后MBF比值與CFR保持一致。正電子核素斷層掃描計算MBF靈敏度高，但高費用限制了大型臨床研究證實其診斷特異性。

7.2 心臟磁共振成像

心臟磁共振成像具有高度空間分辨率，可提供血流灌注以外的綜合信息。造影劑注射后，通過分析T1加權圖中首過灌注信號曲線來量化心肌灌注，心肌缺血時首過灌注信號強度上升延遲。參數(shù)心肌轉(zhuǎn)運時間(myocardial transit-time，MyoTT)定義為冠狀動脈口到冠狀竇的血流循環(huán)時間差，在排除心外膜冠狀動脈狹窄后，MyoTT主要受冠狀動脈微循環(huán)影響。最新研究發(fā)現(xiàn)，MyoTT與微循環(huán)阻力成正相關，且CMVD組較對照組MyoTT明顯延長[29]。MyoTT易執(zhí)行，但目前仍缺乏其統(tǒng)一參考范圍。

7.3 單光子發(fā)射計算機斷層成像術

單光子發(fā)射計算機斷層成像術是臨床應用最廣泛的心肌灌注顯像技術，心肌細胞核素攝取率取決于局部MBF，傳統(tǒng)單光子發(fā)射計算機斷層成像術通過觀察心肌灌注圖像來判定心肌缺血程度。新一代動態(tài)單光子發(fā)射計算機斷層成像術利用高靈敏度碲鋅鎘半導體實現(xiàn)動態(tài)采集，運用一房室模型準確定量MBF，其準確性與PET接近[30]。

8 CMVD的治療

阻塞性CAD的治療藥物同樣適用于CMVD，最近一些以改善微血管功能為終點事件的小樣本研究證實，以尼可地爾、通心絡膠囊為代表的藥物通過NO途徑對CMVD療效顯著。近年來也有學者將抗心律失常藥物雷諾嗪、肌源性擴張劑腺苷、抑制ET-1/ETA/Rho激酶途徑的ETA受體拮抗劑、Rho激酶抑制劑用于對CMVD的療效研究[31]。

8.1 具有微血管功能獲益的西藥治療

尼可地爾是具有硝酸酯類結(jié)構的ATP敏感性鉀離子通道開放劑，在CMVD治療中具有確切療效。ZHAN等[32]發(fā)現(xiàn)，在AMI模型中，尼可地爾通過激活內(nèi)皮細胞PI3K/Akt/eNOS信號通路促進eNOS表達，獲得NO介導的微血管擴張作用，減少心肌梗死后無復流現(xiàn)象。ZHU等[33]納入9項隨機對照研究，對650例接受冠狀動脈微血管功能檢測的心肌缺血患者進行meta分析，結(jié)果顯示尼可地爾組的IMR較對照組降低(P<0.01)，表明尼可地爾有改善微循環(huán)功能的作用。雷諾嗪為晚鈉電流抑制劑，通過抑制細胞內(nèi)鈣超載改善缺血。LE等[34]發(fā)現(xiàn)雷諾嗪還可促進冠狀動脈內(nèi)皮及心肌細胞釋放腺苷，具有腺苷介導的抗交感活性及血管擴張作用。一項小樣本研究納入142例非阻塞性CAD的心肌缺血患者，隨訪2周發(fā)現(xiàn)，雷諾嗪組中基礎CFR<2.5的亞組心肌灌注儲備分數(shù)得到改善[35]。腺苷為非內(nèi)皮依賴性血管擴張劑，DAVILA等[36]發(fā)現(xiàn)，抑制腺苷的降解可提高冠狀動脈微血管擴張能力，改善左心室舒張功能。ET-1/ETA/Rho激酶途徑介導的微血管收縮最近也得到臨床關注，既往兩個小型的隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，ETA受體拮抗劑阿曲生坦、達盧生坦可改善微血管內(nèi)皮功能[31]。Rho激酶抑制劑法舒第爾被證明可抑制微血管痙攣引起的變異性心絞痛[11]。此外，補充L-精氨酸可促進NO合成來改善內(nèi)皮功能；黃嘌呤類藥物氨茶堿可抵抗微血管竊血現(xiàn)象，拮抗缺血性疼痛介質(zhì)腺苷的作用；低劑量三環(huán)類抗抑郁藥鎮(zhèn)痛作用可抑制傷害感覺的介導，減少ET-1水平；輔酶Q10、曲美他嗪可在能量代謝途徑改善內(nèi)皮功能，被推薦為輔助用藥。

8.2 微血管功能獲益的傳統(tǒng)中成藥治療

傳統(tǒng)中成藥通心絡膠囊在治療CMVD中也有重要地位。其有效成分人參皂苷可上調(diào)eNOS表達，保護微血管內(nèi)皮。LI等[37]發(fā)現(xiàn)，在冠狀動脈微循環(huán)內(nèi)皮細胞缺血/再灌注模型中，涉及氧化應激、細胞增殖遷移及血管分化的蛋白較對照組差異表達，通心絡組微血管保護性蛋白上調(diào)。此外，通心絡還可增強微血管內(nèi)皮細胞屏障，利用血管緊張素Ⅱ誘導微血管內(nèi)皮障礙后，通心絡可增加緊密連接蛋白的表達，改善內(nèi)皮功能。

綜上所述，CMVD是冠心病的特殊類型，備受臨床關注，但是目前仍缺乏大型隊列研究明確其發(fā)病率，其病理生理過程亦尚待闡明。因此，有待進一步探索更簡便、準確的CMVD診斷方法，以及進行更大規(guī)模、高質(zhì)量的臨床研究發(fā)掘新型藥物，以提高臨床認知，改善患者的遠期預后。