錢 治 仲澤遠 崔元斌 錢 軍 禹寶慶（復(fù)旦大學(xué)附屬浦東醫(yī)院，上海市浦東醫(yī)院，上海201399）

骨形態(tài)發(fā)生和重建是成骨細胞合成骨基質(zhì)與破骨細胞協(xié)調(diào)骨吸收共同參與的骨內(nèi)平衡過程。成骨細胞來源于間充質(zhì)干細胞，破骨細胞來源于造血單核細胞∕巨噬細胞前體。破骨細胞和成骨細胞活動間的不平衡由多種激素變化、炎癥或生長因子等的干預(yù)引起，從而導(dǎo)致骨骼異常，其特征是骨質(zhì)疏松癥（骨量減少）或骨硬化癥（骨量增多）［1］。

適應(yīng)性免疫的生理學(xué)功能有利于調(diào)節(jié)骨骼系統(tǒng)，然而在免疫功能失調(diào)等病理狀態(tài)下，如免疫缺陷病、感染性疾病的炎癥反應(yīng)等，骨骼系統(tǒng)會隨著免疫應(yīng)答做出相應(yīng)調(diào)整，從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松或骨折風(fēng)險增加等后果［2］。隨著年齡的增長，骨質(zhì)流失會自然發(fā)生，但在病理狀態(tài)下，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)病、強直脊柱炎及HIV∕AIDS等疾病會加快骨吸收，導(dǎo)致骨質(zhì)丟失［2-3］。生理狀態(tài)下，如絕經(jīng)后雌激素缺乏也會導(dǎo)致骨質(zhì)丟失繼而引起骨質(zhì)疏松［4］。以上疾病狀態(tài)導(dǎo)致骨丟失的特征都是破骨細胞的骨吸收強于成骨細胞的骨形成［2，5］。

骨免疫學(xué)是研究免疫系統(tǒng)和骨骼系統(tǒng)間關(guān)系的一門交叉性學(xué)科［6-7］。骨髓細胞作為中心造血器官在免疫系統(tǒng)中的作用很早就被認識，然而T淋巴細胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答和免疫耐受在骨代謝性疾病中的作用并不明確［8］。過去免疫學(xué)方面的很多研究主要集中于胸腺、淋巴結(jié)、脾臟中的T∕B淋巴細胞等，被認為是適應(yīng)性免疫的主要區(qū)域［9］。近期研究發(fā)現(xiàn)，骨髓細胞還可作為記憶性T細胞的主要聚集區(qū)［6］。隨著動物模型的應(yīng)用，很多現(xiàn)象和概念得以證實，從而被用來解釋人類骨代謝性疾病的機理。基于此，本文綜述T細胞與骨相關(guān)細胞、內(nèi)分泌激素、骨代謝性疾病等的關(guān)系。

1 骨代謝概述

骨代謝或稱為骨重塑，包括骨合成與骨分解。是指各種生理∕機械應(yīng)力伴隨骨骼的不同功能適應(yīng)而產(chǎn)生的動態(tài)平衡結(jié)果。這種動態(tài)性導(dǎo)致破骨細胞與成骨細胞形成多模式相互作用。骨代謝通過在宿主體內(nèi)釋放鈣和磷，導(dǎo)致骨微結(jié)構(gòu)和骨的完整性恢復(fù)至新的平衡狀態(tài)［10-11］。實際上，骨代謝或骨重塑證實了成骨細胞介導(dǎo)的骨形成和破骨細胞介導(dǎo)的骨吸收之間的各個階段均受到調(diào)節(jié)，這種調(diào)節(jié)主要包括免疫系統(tǒng)對骨細胞的調(diào)節(jié)、骨骼的神經(jīng)內(nèi)分泌作用對破骨細胞和成骨細胞的直接影響等［12］。雌激素或甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）等激素的激活或微結(jié)構(gòu)的破壞可導(dǎo)致重塑信號的激活，進一步促進骨細胞凋亡，破骨細胞的活性增強，從而促進骨的破壞［13］。破骨細胞凋亡導(dǎo)致的TGF-β水平降低，使破骨細胞的生成成倍增強。破骨細胞前體的激活是蛋白激酶（C∕A）和鈣信號傳導(dǎo)活性增加的結(jié)果，而鈣信號傳導(dǎo)主要負責(zé)骨吸收［14］。在骨重塑部位，由于各種內(nèi)分泌信號傳導(dǎo)或通過骨細胞使破骨細胞前體被成骨細胞募集。此時，成骨細胞過表達單核細胞化學(xué)趨化蛋白-1，導(dǎo)致RANKL誘導(dǎo)的破骨細胞生成上調(diào)。RANKL主要負責(zé)將破骨細胞前體分化和增殖為多核破骨細胞，從而延長成熟破骨細胞壽命。由于破骨細胞與骨表面整合素結(jié)合位點（αvβ3整合素分子）的持續(xù)黏附，導(dǎo)致出現(xiàn)一個稱為“密封區(qū)”的孤立環(huán)境［1，14］。引起這種偶聯(lián)現(xiàn)象及促進骨骼形成向骨骼吸收的這種轉(zhuǎn)變的不同機制一直是爭議的話題，因為較早的研究報告，骨骼充當(dāng)這些偶聯(lián)分子的儲存庫，并在不同的步驟中相應(yīng)地釋放它們［15］。在逆轉(zhuǎn)階段，成骨細胞前體分化并分泌導(dǎo)致新骨表面發(fā)育的各種分子。在此階段，MSC將各種因子（如IGF-Ⅰ∕Ⅱ和TGF-β）募集到骨吸收部位。最后，為了獲得新形成骨骼的最終形狀，羥基磷灰石被整合在這些新近形成的類骨質(zhì)中［1］。當(dāng)通過骨細胞發(fā)起的信號在骨形成和骨吸收之間達到平衡時，骨重塑進入終止階段。重塑周期結(jié)束時，硬化蛋白表達的喪失促使破骨細胞生成。成熟的成骨細胞恢復(fù)為骨質(zhì)或經(jīng)歷凋亡后分化為骨細胞。為了保持骨骼結(jié)構(gòu)的完整性，皮質(zhì)骨或骨小梁都需要不斷重塑，包括修復(fù)由于正常磨損而產(chǎn)生的各種微裂紋［16］。因此，骨骼修復(fù)是骨骼重塑的重要一環(huán)，發(fā)育和維持其作為宿主鈣庫的功能。

2 T細胞與骨細胞、成骨細胞及破骨細胞

骨骼是一種動態(tài)器官，在機體的整個生命過程中處于不斷改建或重塑的狀態(tài)。整個骨改建過程在骨細胞（骨重構(gòu)的細胞）、成骨細胞（骨形成的細胞）和破骨細胞（骨吸收的細胞）的協(xié)調(diào)配合下有條不紊地進行［17］。成骨細胞起源于骨髓間充質(zhì)干細胞［10］。Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2和靶基因Sp7轉(zhuǎn)錄因子負責(zé)間充質(zhì)干細胞向成骨細胞方向轉(zhuǎn)化。此外，Wnt信號通路在成骨細胞的轉(zhuǎn)化形成中也發(fā)揮了重要作用，有研究指出，T細胞可促進激活Wnt信號通路［9］。骨細胞是由成骨細胞在堿性磷酸酶作用下骨基質(zhì)中沉淀而形成［9］。破骨細胞是負責(zé)骨吸收的多核細胞。巨噬細胞集落刺激因子（macrophage colony stimulating factor，M-CSF）是破骨細胞增殖必需的細胞因子，其與活化NF-κB受體的配體（receptor activator of nuclear factor κB ligand，RANKL）通過腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子-6（tumor necrosis factor receptor association factor，TRAF-6）負責(zé)破骨細胞的誘導(dǎo)和分化［18］。為了維持骨的完整性，成骨細胞的骨形成和破骨細胞的骨吸收需要保持在一個相對平衡的狀態(tài)［13，19］。

腫瘤壞死因子超家族分子RANKL、TNF相關(guān)活化誘導(dǎo)的細胞因子（TRANCE）、破骨細胞分化因子（ODF）、TNFSF11及其受體RANK（TNFRSF11A）是骨重建和調(diào)節(jié)性T細胞∕樹突狀細胞信號傳遞、淋巴結(jié)形成的關(guān)鍵調(diào)控因子［20］?；罨疶細胞產(chǎn)生RANKL直接控制破骨細胞的生成和骨改建。通過骨保護素（OPG，TNFRSF11B）抑制RANKL功能，可預(yù)防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥和癌癥轉(zhuǎn)移中的骨質(zhì)流失，并阻斷各種關(guān)節(jié)炎模型的骨質(zhì)流失［1，21］。4-1BB是一種T細胞共刺激分子和TNF受體家族成員，其不僅在天然免疫相關(guān)的各種反應(yīng)中發(fā)揮作用，在骨代謝中也發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn)，RANKL誘導(dǎo)的野生型BMM細胞比4-1BB缺乏的BMM細胞中表達更多的IL-10。當(dāng)4-1BBL被4-1BB-Fc溶解蛋白刺激后，BMM細胞中IL-10的表達明顯增加。通過4-1BBL信號，4-1BB和4-1BBL相互作用刺激產(chǎn)生IL-10［22］。因此，在破骨細胞的形成中，4-1BBL起確定性作用，4-1BB敲除小鼠的破骨細胞水平增加可能很大程度上與IL-10的低水平有關(guān)。

Ⅱ型干擾素IFN-γ是活化Th細胞的重要產(chǎn)物，對破骨細胞的作用主要通過抗原驅(qū)動T細胞活化來實現(xiàn)。實驗表明，IFN-γ對破骨細胞的影響可直接以破骨前體細胞作為目標(biāo)鈍化破骨細胞的形成，也可間接通過破骨相關(guān)因子RANKL和TNF-γ刺激抗原依賴T細胞活化和T細胞分泌來促進破骨細胞的形成和骨丟失。小鼠模型實驗表明，IFN-γ在LPS、感染和去卵巢等條件下可沉默T細胞中的TGF-β信號從而刺激骨吸收和骨質(zhì)流失。在雌激素缺乏、感染和炎癥的情況下，TFN-γ對這兩種相反力量的作用結(jié)果是偏向于骨吸收的，也就是促進破骨細胞的形成及骨吸收［23］。

綜上，T細胞對成骨細胞形成具有抑制作用，而活化T細胞對破骨細胞具有促進作用。TNF和IFN-γ需通過抗原驅(qū)動T細胞活化從而發(fā)揮對破骨細胞的影響。

3 T細胞與內(nèi)分泌激素

3.1 T細胞與雌激素 雌激素是人類骨骼新陳代謝的主要的調(diào)節(jié)器，對骨細胞、破骨細胞、成骨細胞的直接作用分別為抑制骨重構(gòu)、減少骨吸收和保持骨形成［24］。雌激素同樣是成骨∕骨細胞和破骨細胞的T細胞調(diào)節(jié)器［19，25］。

雌激素缺乏導(dǎo)致的骨丟失，一定程度上是IL-7降低導(dǎo)致的T細胞產(chǎn)生增多所致。實驗證明，小鼠卵巢切除術(shù)（OVX）后刺激IL-7釋放減少，使骨髓來源的祖細胞刺激胸腺依賴性和胸腺非依賴性成熟T細胞的外周擴張，從而使T淋巴生成失調(diào)并導(dǎo)致骨丟失［26］。因此，IL-7是上游的關(guān)鍵靶點，雌激素通過IL-7調(diào)節(jié)造血和免疫功能，對維持骨平衡至關(guān)重要。

雌激素缺乏可通過IFN-γ誘導(dǎo)的Ⅱ型反式激活因子引起T細胞增殖和壽命增加，導(dǎo)致骨丟失。研究顯示，卵巢切除術(shù)后，Ⅱ型反式激活因子的上調(diào)源于Th-1細胞介導(dǎo)的IFN-γ增加，導(dǎo)致巨噬細胞分泌IL-12和IL-18增加［25］。上調(diào)的IFN-γ介導(dǎo)的反式激活因子導(dǎo)致巨噬細胞抗原提呈增加，增強T細胞活化，延長了活化T細胞的壽命［27］。因此，IFN-γ誘導(dǎo)的Ⅱ型反式激活因子表達的增加與T細胞增殖和壽命的增強對雌激素缺乏導(dǎo)致的骨丟失至關(guān)重要。

卵巢切除后雌激素缺乏誘導(dǎo)的骨丟失與骨髓T細胞和間充質(zhì)細胞SCs等破骨細胞相關(guān)因子產(chǎn)生增加相關(guān)，由T細胞受體CD40L促使成骨細胞和破骨細胞的形成失調(diào)導(dǎo)致。研究發(fā)現(xiàn)，T細胞共刺激分子CD40L有利于間充質(zhì)細胞SCs擴增，促進成骨細胞的增殖和分化，調(diào)節(jié)破骨細胞形成因子M-CSF、RANKL及OPG產(chǎn)生，并上調(diào)破骨細胞形成。CD40L對卵巢切除術(shù)后T細胞的活化和刺激TNF的產(chǎn)生也是必需的，在缺乏T細胞或CD40L的小鼠中不能形成骨丟失和增加骨吸收［13］。由此可見，CD40L介導(dǎo)的T細胞與SCs間的串?dāng)_在OVX小鼠成骨細胞與破骨細胞的失調(diào)中具有雙重作用。

雌激素缺乏可誘導(dǎo)骨髓上調(diào)TNF產(chǎn)生的T細胞，促使骨丟失發(fā)生。體內(nèi)實驗表明，T細胞是體內(nèi)雌激素缺乏導(dǎo)致的骨丟失的重要機制。卵巢切除后可促進骨髓源性T細胞產(chǎn)生TNF，而不改變每個T細胞TNF的產(chǎn)生。卵巢切除誘導(dǎo)的骨丟失模型的快速建立在野生型小鼠中可以實現(xiàn)，而在TNF敲除的小鼠中卻沒有形成。而且，卵巢切除誘導(dǎo)的骨丟失在T細胞缺失的裸鼠中是缺失的，可通過野生型小鼠的過繼性轉(zhuǎn)移實現(xiàn)，卻不能通過T細胞源性TNF敲除的小鼠得以重建［3］。因此，雌激素缺乏導(dǎo)致的骨丟失與T細胞產(chǎn)生的TNF存在因果關(guān)聯(lián)。T細胞產(chǎn)物TNF的上調(diào)導(dǎo)致骨髓T細胞數(shù)量的增加是體內(nèi)雌激素缺乏誘導(dǎo)骨丟失的關(guān)鍵機制。

由此得出，雌激素對于人體骨骼系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)具有重要作用，雌激素的缺乏可通過降低IL-7、上調(diào)IFN-γ及TNF等誘發(fā)T細胞增殖，引起骨丟失，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松發(fā)生。

3.2 T細胞與甲狀旁腺激素 甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）可通過骨髓間充質(zhì)干細胞和成骨細胞系加強骨代謝，而T細胞則通過CD40L信號加強PTH誘導(dǎo)皮質(zhì)骨丟失［16］。有研究者用T細胞缺失的小鼠模型，以PTH持續(xù)給藥的方式模擬甲狀腺功能亢進癥，并不能誘導(dǎo)破骨細胞形成及骨吸收和皮質(zhì)骨丟失等效［28］。T細胞為SCs提供了增殖和生存活性，通過CD40L增強了其敏感性。T細胞缺失或T細胞表達的CD40L遲鈍后，PTH分解代謝的活性降低了骨髓間充質(zhì)細胞及RANKL∕OPG的數(shù)量，并降低破骨細胞活性［23］。因此，在甲狀旁腺機能亢進的過程中，T細胞發(fā)揮了非常重要的雙重功能，正如其可通過CD40L影響SCs的增殖、壽命和功能。

T淋巴細胞通過Wnt10b信號通路增強了甲狀旁腺激素PTH的合成代謝活性。研究發(fā)現(xiàn)，T細胞促進骨髓CD8+T細胞產(chǎn)生Wnt10b的產(chǎn)物，有利于淋巴細胞激活經(jīng)典的成骨細胞Wnt信號通路。為了應(yīng)對PTH，T細胞缺失的小鼠顯示成骨細胞Wnt信號通路減弱及成骨細胞募集、增殖、分化和壽命下調(diào)，其結(jié)果是骨小梁的合成減弱和長度的不增加［29］。小鼠T細胞Wnt10b的缺失促使淋巴細胞Wnt10b和PTH無合成活性［30］。因此，T細胞介導(dǎo)的成骨細胞的Wnt信號通路在PTH增加骨的強度和長度中發(fā)揮雙重作用。

特立帕肽是PTH的活性片段（PTH 1-34，C181H291N55O51S2），是骨質(zhì)疏松癥骨合成代謝的治療藥物。其34個氨基酸序列與人體PTH的N端氨基酸序列一致，保持了PTH完整的生物活性［17］。通過間歇性PTH（iPTH）給藥方式在小鼠中建模，觀察發(fā)現(xiàn)特立帕肽和iPTH使小鼠中調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）數(shù)量增加2倍［17］。因此，通過誘導(dǎo)iPTH來增加Treg的數(shù)量是PTH發(fā)揮其骨合成代謝活性的重要機制。

以上研究表明，PTH可通過增加Treg細胞數(shù)量作用于成骨細胞，促進骨形成。

4 T細胞與骨代謝性疾病

4.1 T細胞與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是以多個關(guān)節(jié)浸潤和系統(tǒng)性骨質(zhì)疏松為特征性的自身免疫性疾病，以炎癥性滑膜炎為特征，伴有關(guān)節(jié)軟骨和骨的破壞。T淋巴細胞活化是RA的標(biāo)志，并以CD28作為效應(yīng)接收器［31］。

細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4-Ig（cytotoxic T lymphocyte antigen 4-Ig，CTLA4-Ig）共刺激物CD28抑制劑可促進骨的合成代謝，改善骨質(zhì)疏松。有研究者用C57BL6小鼠建立RA模型，以CTLA4-Ig治療，發(fā)現(xiàn)CD28 T細胞共刺激分子可顯著促進骨形成和增加骨微結(jié)構(gòu)，同時促進了T細胞中合成代謝因子Wnt10b的 分 泌［32］。因 此，CTLA4-Ig共 刺 激 物CD28抑制劑促進了T細胞Wnt10b的產(chǎn)生和骨形成，同時在骨質(zhì)疏松狀態(tài)下可促進骨形成的合成代謝。

衰老的T細胞在RA模型中可促進骨丟失。T淋巴細胞的衰老與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎間是否相關(guān)目前尚未明確，但衰老CD4+T細胞的堆積（聚集）是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的重要標(biāo)志［19］。有研究者通過雙能X線檢查發(fā)現(xiàn)，相較于正常人群和非類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病人，RA患者骨量減少的同時出現(xiàn)了CD4+CD28-細胞匯聚現(xiàn)象。相較于CD28+細胞，CD4+CD28-細胞中RANKL高表達，以IL-15刺激可出現(xiàn)RANKL表達上調(diào)，其中在CD28-細胞中尤其明顯［31］。因此，CD4+CD28-細胞比CD28+細胞更能促進破骨細胞形成。

RA滑膜組織產(chǎn)生多種細胞因子和生長因子，可增加破骨細胞的形成、活性和存活率，包括IL-1α、IL-1β、TNF-α、IL-11、IL-17和M-CSF［31］。RANKL是破骨細胞分化和增強T細胞∕樹突狀細胞協(xié)同作用的重要因素。RA滑膜的CD4+T細胞和滑膜成纖維細胞是RANKL的來源［33］。此外，骨保護素（osteoprotegerin，OPG）是RANKL的誘餌受體，通過阻滯可保護骨骼不受破壞［21］。有研究者使用血清轉(zhuǎn)移模型在RANKL敲除小鼠體內(nèi)形成關(guān)節(jié)炎，盡管炎癥仍在持續(xù)，但通過Micro-CT和病理學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，關(guān)節(jié)炎RANKL敲除小鼠和對照組小鼠均出現(xiàn)軟骨損傷，RANKL敲除小鼠軟骨損傷較輕，且骨侵蝕程度與對照組相比顯著降低［33］。

綜上，CD4+T細胞是RA的炎癥性滑膜炎形成、軟骨及骨破壞的關(guān)鍵因素，且衰老CD4+T細胞作用更甚。CTLA4-Ig對緩解骨質(zhì)破壞具有積極作用。因此，動態(tài)檢測CD4+T細胞與CTLA4-Ig指標(biāo)可為RA的診斷及治療提供一定的實驗室支持。

4.2 T細胞與骨關(guān)節(jié)炎OA是一種退行性病變，系由于增齡、肥胖、勞損、創(chuàng)傷、關(guān)節(jié)先天性異常、關(guān)節(jié)畸形等諸多因素引起的關(guān)節(jié)軟骨退化損傷、關(guān)節(jié)邊緣和軟骨下骨反應(yīng)性增生，又稱骨關(guān)節(jié)病、退行性關(guān)節(jié)炎等。臨床表現(xiàn)為緩慢發(fā)展的關(guān)節(jié)疼痛、壓痛、僵硬、關(guān)節(jié)腫脹、活動受限和關(guān)節(jié)畸形等［34］。

活化T細胞通過RANKL與其誘餌受體骨OPG調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)炎中骨丟失和關(guān)節(jié)破壞。骨改建和骨丟失被TNF家族分子RANKL和其誘餌受體OPG控制在一個相對平衡狀態(tài)［21］。此外，OPG調(diào)節(jié)淋巴結(jié)器官形成、免疫系統(tǒng)T淋巴細胞和樹突狀細胞的發(fā)展和相互作用。RANKL在軟骨細胞、成骨前體細胞、成熟的成骨細胞中表達［21］。OPG在T細胞中的表達受抗原受體募集，說明活化T細胞可通過OPG和RANKL影響骨代謝。體內(nèi)T細胞的系統(tǒng)性激活將導(dǎo)致RANKL介導(dǎo)的破骨細胞形成和骨丟失。在T細胞依賴性的小鼠關(guān)節(jié)炎模型中，通過骨保護素阻斷RANKL可防止骨和軟骨的破壞，但不能抑制炎癥［35］。因此，T細胞活化可導(dǎo)致RANKL的產(chǎn)生和骨丟失。

異常的T細胞免疫促進炎癥細胞因子如TNF-α的異常表達，導(dǎo)致自身免疫性關(guān)節(jié)炎中破骨細胞介導(dǎo)的骨侵蝕和骨質(zhì)疏松形成。實驗發(fā)現(xiàn)，破骨前體細胞通過誘導(dǎo)一種RANK的共刺激受體成對Ig樣受體A（paired Ig-like receptor-A，PIR-A），促進破骨細胞形成并使得TNF-α有利于炎癥性骨丟失［15］。

由上可知，在骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病過程中，活化T細胞或異常T細胞的免疫應(yīng)答可誘發(fā)關(guān)節(jié)炎中的骨丟失和骨破壞。根據(jù)T細胞的狀態(tài)可判斷骨關(guān)節(jié)炎的骨侵蝕和骨丟失情況，為進一步治療提供參考。

4.3 T細胞與骨質(zhì)疏松癥 骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）是由于破骨細胞的骨吸收超過了成骨細胞的骨形成所導(dǎo)致的骨丟失的一種很常見疾病，是機體內(nèi)骨平衡狀態(tài)被打破后的一種骨代謝性疾病［7］。臨床上OP的定義為骨礦物質(zhì)密度（BMD）T值≤?2.5個標(biāo)準(zhǔn)差［36］。分子生物學(xué)上OP是指由于骨礦物質(zhì)密度和骨微結(jié)構(gòu)完整性改變，從而導(dǎo)致骨的負荷減小及骨折風(fēng)險增加的一種疾病狀態(tài)［37］。

骨重塑是骨細胞和骨髓細胞間相互作用的動態(tài)平衡過程。來源于骨髓的淋巴細胞及其亞組在骨重塑過程中發(fā)揮很重要作用。T細胞中具有代表性的是CD4+T和CD8+T細胞［38］。CD4+T細胞在免疫的功能和維持上發(fā)揮很重要作用，可幫助B細胞產(chǎn)生抗體和其他免疫細胞的功能［9］。天然CD4+T細胞可在適宜環(huán)境刺激下分化為Th1、Th2、Th9、Th17、Th22、Treg、濾泡輔助性T細胞TFH等［39］。Th17主要負責(zé)啟動和刺激骨吸收，而Treg則與抑制骨吸收有關(guān)。因此，并不是所有T細胞都與破骨細胞的發(fā)生相關(guān)［37］。近期研究表明，CD8+T細胞具有骨保護作用，可以抑制骨丟失［38］。CD8+T細胞抑制破骨細胞的發(fā)生是通過分泌可溶性的因子，如OPG和IFN-γ來調(diào)節(jié)骨密度［40］。在不同的病理和炎癥狀態(tài)下，活化T細胞通過RANKL和TNF-α促進骨質(zhì)破壞，可以耗竭CD4+T細胞和CD8+T細胞，導(dǎo)致OPG的產(chǎn)生降低［38］。很多研究發(fā)現(xiàn)，T細胞缺失的裸鼠的骨密度保持在正?；蜉^高的水平［41］。因此，T細胞對骨改建具有重要作用。

T輔助細胞（Th）亞群（Th1∕Th2∕Th17）和Treg的不平衡有助于OP的發(fā)病機制。據(jù)報道，Th17∕Treg平衡受損可導(dǎo)致炎癥性疾病的發(fā)生。有研究者用雙磷酸鹽治療OP患者，發(fā)現(xiàn)經(jīng)治療的OP患者血漿IL-6、IL-17、IL-23和IFN-γ均顯著降低，IL-4、IL-10、TGF-β和IL-12水平較對照組升高。由此推測，Th17細胞因子級聯(lián)（IL-6、IL-17和IL-23）的顯著減少和Treg細胞因子級聯(lián)（IL-10和TGF-β）的升高是由Th17∕Treg失衡所致［42］。雌激素缺乏導(dǎo)致的OP可能與Th1∕Th2細胞有關(guān)。有研究者將小鼠分為年輕組（Young）、假手術(shù)組（Sham）、去卵巢組（OVX）和自然衰老組（Aging），使用不同劑量的Catalpol或?qū)φ掌愤M行處理，結(jié)果表明，BMD、E2水平與Th2亞群比例呈正相關(guān)，與Th1亞群比例、Th1∕Th2呈負相關(guān)。Catalpol促進Th2特異性轉(zhuǎn)錄因子表達，抑制Th1相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子表達［43］。Th17細胞是Th細胞的一個新的亞群，可選擇性地分泌幾種促炎細胞因子，尤其是IL-17［44］。已證實Th17細胞對炎癥性疾病動物模型的破骨細胞生成具有促進作用，并可加速骨質(zhì)流失。靶向Th17細胞或IL-17可抑制RA的骨吸收［45］。因此，推測Th17細胞可能是治療骨質(zhì)疏松癥的潛在靶點［46］。最近研究發(fā)現(xiàn)，Treg可通過分泌TGF-β、IL-10、IL-4和CTLA-4調(diào)節(jié)破骨細胞分化［47］。CTLA-4可通過介導(dǎo)應(yīng)答T細胞阻斷體內(nèi)外依賴性CD80和CD86共刺激分子的產(chǎn)生，降低對Treg抑制的敏感性，從而促進破骨細胞的凋亡［48］。Treg介導(dǎo)免疫抑制功能，如自身免疫。研究表明Treg可分泌外泌體，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，并參與感染免疫、器官移植、超敏反應(yīng)、自身免疫病及腫瘤的發(fā)生與發(fā)展［49］。Treg也可以影響非免疫過程，如骨內(nèi)穩(wěn)態(tài)［50］。因此，Treg可在體外和體內(nèi)抑制破骨細胞分化。

綜合上述，CD4+T、Th1、Th1∕Th2、Th17等增多會增強破骨細胞活性，而CD8+T細胞、Treg、CTLA-4等增多則有抑制破骨細胞的作用。因此，動態(tài)檢測CD4+T、CD8+T、Th1∕Th2、Th17、Treg等指標(biāo)可對明確OP的診斷及治療提供客觀的實驗室證據(jù)。

5 總結(jié)

T淋巴細胞對骨骼系統(tǒng)的影響是多元且復(fù)雜的。其對研究者認識和研究骨代謝疾病提供了一種新的方法和途徑，也為骨免疫學(xué)的發(fā)展指明方向。本綜述從細胞層面、激素層面及骨代謝疾病層面分析了T淋巴細胞的雙重作用。然而，骨代謝性疾病的研究層次尚淺，從有限的疾病模型中雖然看到了一些現(xiàn)象，但更深入的機制探討仍任重道遠。輔助性T淋巴細胞中的部分亞群對骨代謝具有一定作用，但是否所有亞群都有作用；目前沒有報道的亞群是否同樣存在一正一反的雙重作用；T細胞的研究主要集中在破骨細胞方面，對成骨細胞、軟骨細胞、骨細胞等的研究仍缺乏進一步報道。雖然T細胞與骨代謝性疾病的相互關(guān)系尚缺乏深入研究，但通過不同的骨代謝性疾病模型的研究，已初見T細胞在骨代謝中的端倪，通過改變骨代謝疾病中T細胞及其亞群的表達水平，或改變T細胞或其亞群的表達而誘導(dǎo)骨代謝相關(guān)基因或信號的改變，進而誘導(dǎo)骨代謝相關(guān)生物學(xué)行為的改變，都將成為臨床治療骨代謝性疾病的新思路。深入研究T細胞及其亞群的基因調(diào)控或信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等在骨代謝疾病中的作用，有助于闡明骨吸收或骨形成的機制，為骨代謝性疾病的研究或治療拓寬思路。