翟嘉怡 康思思 杜會博 張 紅 張立民 蔣麗娜 （河北北方學(xué)院微循環(huán)研究所，張家口075000）

腫瘤壞死因子 α 誘導(dǎo)蛋白 8（tumor necrosis fac‐tor α induced protein 8，TNFAIP8/TIPE）是由腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）誘導(dǎo)產(chǎn)生的一組蛋白質(zhì)，最早被確定的成員是TNFAIP8（TIPE），同時被命名為SCC-S2，在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）細(xì)胞(PCI-06B)中被鑒定為部分cDNA 克隆，源自轉(zhuǎn)移性輻射HNSCC 患者［1］。隨后發(fā)現(xiàn)其編碼的Fas相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域樣白介素-1β-轉(zhuǎn)化酶抑制蛋白（Fasassociated death domain-like interleukin-1β -convert‐ing enzyme-inhibitory protein，F(xiàn)LIP）的蛋白序列與細(xì)胞死亡調(diào)節(jié)蛋白的死亡效應(yīng)域Ⅱ（death effector do‐mainⅡ，DED Ⅱ）具有高度同源性。目前研究表明，TNFAIP8 家族至少由 4 個 TNF-α 誘導(dǎo)的蛋白組成，即：TIPE、TIPE1、TIPE2 和 TIPE3，各成員之間的序列結(jié)構(gòu)具有高度相似性，且結(jié)構(gòu)中都含有死亡效應(yīng)域，因此被認(rèn)為是一個新的死亡效應(yīng)亞家族［2］。這四種蛋白都表現(xiàn)出高度保守的TIPE2 同源域（TIPE2 homology，TH）區(qū)域的高同源性，該同源區(qū)域含有7 個α 螺旋和疏水腔，這些蛋白通過疏水腔與脂質(zhì)信使相互作用［3-4］。雖然這4 種蛋白結(jié)構(gòu)相似，但生物學(xué)功能各不相同。如：TIPE 可調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、凋亡并可以促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移［3］；TIPE1 調(diào)控自噬；TIPE2 負(fù)調(diào)控固有免疫應(yīng)答和適應(yīng)性免疫應(yīng)答［5］。除了免疫調(diào)節(jié)功能外，TNFAIP8 家族的4 種蛋白在腫瘤發(fā)生發(fā)展的作用研究受到眾多學(xué)者的關(guān)注。本文擬綜述TNFAIP8 家族在多種腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用。

1 TIPE與腫瘤

TIPE 亦命名為TNFAIP8、SCC-s2、GG2-1、NDED和MDC-3.13，分子量為23 kD，位于細(xì)胞質(zhì)中。TIPE 在骨髓、淋巴結(jié)、胎盤、脾臟、胸腺和甲狀腺組織中表達(dá)較高，在腎上腺、心、肺、卵巢、骨骼肌、脊髓和睪丸組織中表達(dá)相對較低，在腦組織不表達(dá)［6］，其亦表達(dá)于未受刺激的內(nèi)皮細(xì)胞和細(xì)胞因子激活的內(nèi)皮細(xì)胞［7］。此外，TIPE在慢性粒細(xì)胞白血病、淋巴細(xì)胞白血病和肺癌等不同癌細(xì)胞中有過度表達(dá)，在原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性HNSCC 細(xì)胞中表達(dá)有差異性［6］。在癌組織中，TIPE 的v1 轉(zhuǎn)錄變體表達(dá)下調(diào)，而v2 轉(zhuǎn)錄變體呈過度表達(dá)，并通過抑制p53 的功能來調(diào)節(jié)癌癥的進(jìn)展［8］。

1.1 TIPE 的調(diào)控因子 TNF-α、核因子活化 B 細(xì)胞κ 輕鏈增強子（nuclear factor kappa-light-chain-en‐hancer of activated B cells，NF-κB）和卵清蛋白上游啟動子轉(zhuǎn)錄因子（Chicken ovalbumin upstream pro‐moter transcription factor Ⅰ，COUP-TFⅠ）能夠調(diào)控TIPE 的表達(dá)。攜帶核苷酸受體Co 阻遏因子1（nu‐clear receptor co-repressor，NCoR）、轉(zhuǎn)錄中介因子1β（transcriptional intermediary factor 1β，TIF1β）及乳腺癌組織缺失基因（deleted in breast cancer1，DBC1）的COUP-TFI 的阻遏物復(fù)合物負(fù)調(diào)控TIPE 的啟動子。且用TNF-α 處理可以下調(diào)內(nèi)源性COUP-TFI 蛋白水平，從而減輕對TIPE 啟動子的抑制，進(jìn)而誘導(dǎo)TIPE基因表達(dá)并最終減少Caspase-8 介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡［9］。MONTEITH 等［10］發(fā)現(xiàn)，突變體 p53 基因通過與 TIPE基因座上的隱蔽p53 反應(yīng)元件結(jié)合，調(diào)控促存活TIPE基因的表達(dá)。另外，GAO等［11］發(fā)現(xiàn)，microRNA-9負(fù)調(diào)控TIPE的表達(dá)，抑制胃癌細(xì)胞增殖和體內(nèi)腫瘤生長。微小RNA-99a（microRNA-99a，miR-99a）和微小 RNA-138（microRNA-138，miR-138）在骨肉瘤細(xì)胞中也負(fù)調(diào)控TIPE的表達(dá)［12-13］。

TIPE 的幾個下游靶點與癌細(xì)胞的存活、增殖、脂肪酸氧化、谷氨酸轉(zhuǎn)運、低氧誘導(dǎo)因子-1α（hypox‐ia inducible factor-1，HIF-1α）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和致癌轉(zhuǎn)化密切相關(guān)。這些靶點包括鼠白血病病毒癌基因同源物（abelson murine leukemia viral oncogene homo‐log abelson，ABL1）、長鏈酰基輔酶A 脫氫酶（acyl-CoA dehydrogenase，long chain，ACADL）、表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、酪氨酸蛋白激酶受體A3（erythropoietin-producing hepatocellular carcinoma A3，EPHA3）、抗 FAT3 兔多克 隆抗體（anti-FAT3 Rabbit polyclonal antibody，F(xiàn)AT3）、重組人FOXA1 蛋白（hepatocyte nuclear fac‐tor 3-alpha，F(xiàn)OXA1）、神經(jīng)生長相關(guān)蛋白43（growth associated protein-43，GAP43）單克隆抗體、IL-24、IL-5、RAS 鼠類肉瘤病毒癌基因同源物（V-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS）、蛛毒素受體2（latrophilin 2，LPHN2）、肺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄本 1（metastasis-associatedlung adenocarcinoma transcript-1，MALAT-1）、甲硫氨酸（DL-Methionine，MET）、活化T細(xì)胞核因子5（nuclear factor of activated T-cells 5，NFAT5）蛋白抗體、核受體4A1（NR4A1）、重組人破骨細(xì)胞刺激因子（recombinant human osteo‐clast stimulating factor）、磷脂酰肌醇-3-激酶催化亞基 α（phosphoinositide-3-kinase，catalytic，alpha，PIK-3CA）、S100 鈣結(jié)合蛋白P（S100 calcium-binding pro‐tein P，S100P）、溶質(zhì)載體家族1（神經(jīng)元/表皮高親和性谷氨酸轉(zhuǎn)運蛋白）成員1［solute carrier family 1（neuronal/epithelial high affinity glutamate transporter），member1，SLC1A1］以及肉瘤基因（sarcoma gene，SRC）［14］。此外，TIPE 可抑制 Hippo 信號通路靶點包括yes 相關(guān)蛋白（yes associated protein，YAP）和大腫瘤抑制因子1（large tumor suppressor gene 1，LATS1）的磷酸化，并提高細(xì)胞周期蛋白的水平［15］。

1.2 TIPE 在惡性腫瘤中的作用 研究發(fā)現(xiàn)，乳腺腫瘤標(biāo)本和結(jié)直腸癌中TIPE 的表達(dá)顯著高于鄰近正常組織［16-17］。TIPE可以調(diào)控血管內(nèi)皮生長因子受體-2（vascular endothelial growth factor receptor-2，VEGFR-2）的表達(dá)促進(jìn)腫瘤及血管生成。TIPE 在體外和體內(nèi)均誘導(dǎo)人乳腺癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，外源的TIPE 過表達(dá)可增強細(xì)胞存活、腫瘤生長及進(jìn)展，并與乳腺癌細(xì)胞中的 G1 期到 S 期的轉(zhuǎn)變相關(guān)［6，16］。浸潤性導(dǎo)管乳腺癌（invasive ductal breast carcinoma，IDC）患者組織樣本中TIPE 表達(dá)水平升高與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、晚期TNM 分期、術(shù)后復(fù)發(fā)及生存率低呈正相關(guān)，顯示TIPE 可以作為IDC 預(yù)后的生物標(biāo)志物［18］。然而，癌癥基因組圖譜（the cancer genome at‐las，TCGA）數(shù)據(jù)庫的RNA 測序顯示，TIPE 的過表達(dá)與更好的總體生存率有關(guān)。

在結(jié)腸癌患者中也發(fā)現(xiàn)，TIPE 的過表達(dá)與增殖指數(shù)升高和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移增加密切相關(guān)。TIPE 的基因敲減可導(dǎo)致結(jié)腸癌細(xì)胞（CACO2 和HCT116）的增殖、克隆形成及軟瓊脂克隆形成減少，TIPE 的抑制與細(xì)胞周期蛋白D1 和p-Rb 水平降低有關(guān)，TIPE 可能是結(jié)腸癌進(jìn)展中的下游靶點［18］。非小細(xì)胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）患者的 TIPE 表達(dá)高于正常組織，且其升高與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和存活率低有關(guān)［19］。抑制TIPE 表達(dá)可導(dǎo)致肺癌細(xì)胞（A549和H1299）的增殖、集落形成能力、侵襲和遷移減少。TIPE 通過抑制大腫瘤抑制激酶1（large tumor sup‐pressor kinase 1，LATS1）調(diào)控Hippo通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲，而LATS1 是Yes 相關(guān)蛋白1（yes associated protein 1，YAP1）的負(fù)調(diào)控因子［20］。TIPE的過表達(dá)也見于肝細(xì)胞癌中，并且與TNM 分期、腫瘤復(fù)發(fā)和預(yù)后不良呈正相關(guān)。TIPE 通過抑制體外LATS1 和YAP 磷酸化增加HCC 增殖、轉(zhuǎn)移和侵襲及體內(nèi)腫瘤生長，進(jìn)而引起對Hippo 信號通路的調(diào)節(jié)［17］。胰腺癌TIPE 的過表達(dá)與腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和表皮生長因子受體（epidermal growth factor re‐ceptor，EGFR）水平有關(guān)，可促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展［21］。在子宮內(nèi)膜癌（endometrial cancer，EC）中也發(fā)現(xiàn)了TIPE 的過表達(dá)，且與FIGO 分期晚期、更高分級、深肌層浸潤（MI）、淋巴血管浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)、低存活率呈正相關(guān)。此外，TIPE 的過表達(dá)可獨立預(yù)測EC 的復(fù)發(fā)、總體預(yù)后和無病生存率。TIPE 的過表達(dá)在腸內(nèi)型胃腺癌（intestinal-type gastric adeno‐carcinoma，IGA）中與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、預(yù)后不良也有類似的相關(guān)性，TIPE 也是 IGA 的預(yù)后標(biāo)志物［21］。在胃癌患者樣本和細(xì)胞株中發(fā)現(xiàn)TIPE 水平的升高與TNM分期和淋巴轉(zhuǎn)移有關(guān)，且胃癌細(xì)胞系中TIPE的下調(diào)會導(dǎo)致細(xì)胞生長、侵襲和轉(zhuǎn)移降低［22］。TIPE 在鉑類耐藥上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）中的表達(dá)比鉑敏感性疾病更高，并且與轉(zhuǎn)移和存活率低有關(guān)，這表明它可預(yù)測EOC 中的鉑耐藥和治療預(yù)后［23］。此外，食管鱗狀細(xì)胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）的TIPE 基因的沉默可以減少細(xì)胞增殖、遷移和侵襲，并增加ESCC 細(xì)胞的凋亡，也證明TIPE 是ESCC 中下段食管切除術(shù)后患者淋巴轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的預(yù)測因子［24］。

單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymor‐phism，SNP）TIPErs11064 降低了微小 RNA-22（mi‐croRNA-22，miR-22）和 TIPE 的 3'-UTR 的結(jié)合親和力，導(dǎo)致宮頸癌患者的蛋白表達(dá)增加，這種多態(tài)性也顯示與宮頸癌風(fēng)險、鉑類耐藥和低生存率的增加有關(guān)［25］。研究發(fā)現(xiàn)，含有特定 SNP rs1045241C>T 的TIPE 基因與中國人群中非霍奇金淋巴瘤（non-hodg‐kin's lymphoma，NHL）風(fēng)險的增加有關(guān)，進(jìn)一步證明了TIPE 在腫瘤發(fā)生中的重要性［26］。雄激素可誘導(dǎo)前列腺癌中TIPE的表達(dá)，且異種移植模型中反義寡核苷酸對TIPE 的抑制顯著增強了輻射或多西紫杉醇介導(dǎo)的對異種移植模型中激素難治性PC-3 前列腺細(xì)胞腫瘤生長的抑制［27］。在頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的原發(fā)腫瘤組織中可見TIPE 進(jìn)行性上調(diào)［28］。近期有研究表明，TIPE 參與了骨肉瘤（osteosarcoma，OS）的發(fā)生和發(fā)展，沉默TIPE 會通過抑制細(xì)胞周期和增加細(xì)胞凋亡而降低OS細(xì)胞的生存能力和生長，miR-138作為腫瘤抑制因子通過負(fù)調(diào)控TIPE發(fā)揮重要的抑瘤作用［12-13］。

2 TIPE1與腫瘤

TIPE1 在小鼠組織中包括肝組織、神經(jīng)元、肌肉組織、雌性和雄性生殖器官的生殖細(xì)胞及上皮源性分泌細(xì)胞中均有表達(dá)。TIPE1 不表達(dá)于成熟B 淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞，但在人的B淋巴母細(xì)胞和小鼠T淋巴細(xì)胞中表達(dá)。在多數(shù)人類癌細(xì)胞中檢測到TIPE1 的mRNA 水平升高，如宮頸癌、卵巢癌、舌癌和黑色素瘤［29］。有研究表明，TIPE1 的下調(diào)抑制了小鼠成纖維細(xì)胞（NIH/3T3 和L929 細(xì)胞）程序性壞死，這表明 TIPE1 對于 Z-VAD-FMK 和 TNF-α 誘導(dǎo)的程序性壞死至關(guān)重要［4，30］。另外，TIPE1還可以調(diào)節(jié)自噬。例如，在6-羥多巴胺（6-OHDA）帕金森病模型中，氧化應(yīng)激誘導(dǎo)了TIPE1表達(dá)，這反過來通過與TSC2結(jié)合受體FBXW5的競爭性結(jié)合而增加多巴胺能神經(jīng)元的自噬；從而通過阻止mTOR 的蛋白酶體降解來增加結(jié)節(jié)性硬化癥復(fù)合體2（tuberous sclero‐sis complex 2，TSC2）的穩(wěn)定性，TSC2 是 mTOR 的關(guān)鍵負(fù)調(diào)控因子。TIPE1 與Rac1 呈負(fù)相關(guān)，這與TIPE相同，但與 TIPE 不同的是，TIPE1 可抑制 JNK 和 NF-κB 通路，抑制細(xì)胞周期蛋白D1、細(xì)胞周期蛋白B1、MMP-2 和 MMP-9，上調(diào) Bax、Bik、Puma、Caspase-8 和Caspase-3，最終誘導(dǎo)凋亡、降低細(xì)胞生長［31-32］。

TIPE1 通過抑制骨肉瘤細(xì)胞單核細(xì)胞趨化蛋白-1受體（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）表達(dá)阻止腫瘤組織內(nèi)巨噬細(xì)胞的浸潤，發(fā)揮其抗腫瘤作用。研究發(fā)現(xiàn)，TIPE1 的過度表達(dá)抑制肝癌細(xì)胞生長、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡，TIPE1 在體內(nèi)可顯著減輕腫瘤負(fù)擔(dān)，在體外可降低細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)Caspase非依賴性凋亡，其作用機制為Rac1 和其靶點P65 抑制TIPE1 及c-Jun 氨基末端激酶通路，降低細(xì)胞生長，TIPE1 對腫瘤的預(yù)后具有監(jiān)測作用［31］。在肺癌中也發(fā)現(xiàn)TIPE1 通過下調(diào)細(xì)胞周期蛋白D1、細(xì)胞周期蛋白 B1、MMP-2 和 MMP-9，上調(diào) Caspase-8 和 Cas‐pase-3促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡，阻止體內(nèi)腫瘤生長，降低腫瘤的侵襲力［32］。TIPE1 還可通過上調(diào) Bax、Bik和Puma 等促凋亡蛋白介導(dǎo)小鼠巨噬細(xì)胞（RAW264.7）的凋亡和順鉑誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，也可降低體內(nèi)腫瘤生長。

3 TIPE2與腫瘤

眾所周知，Ras 是一種介導(dǎo)細(xì)胞存活、增殖、遷移和轉(zhuǎn)化的癌基因。TIPE2 可以通過與RalGDS 蛋白家族的Ras 相互作用域結(jié)合來防止Ras 與其效應(yīng)器蛋白形成活性復(fù)合物［33］。因此，TIPE2可作為Ras的抑制劑，阻止Ral 和Akt 的活化，并維持細(xì)胞存活和死亡之間的穩(wěn)態(tài)，TIPE2 下調(diào)可導(dǎo)致Ral 和Akt 活化增加，細(xì)胞轉(zhuǎn)移的增加，使細(xì)胞死亡減少，說明TIPE2是一種潛在的腫瘤抑制因子［34］。

與正常對照組比較，腎細(xì)胞癌（renal cell carci‐noma，RCC）組織中TIPE2顯著升高及黏液瘤耐藥蛋白 1（myxoma resistance protein 1，MX1；Ⅰ型干擾素誘導(dǎo)基因）下調(diào)，TIPE2 表達(dá)與TNM 分期呈正相關(guān)，與MX1 表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，這表明TIPE2 在腎細(xì)胞癌發(fā)病機制中具有重要作用［35］。原發(fā)性肝細(xì)胞癌（pri‐mary hepatocellular carcinoma，HCC）患者TIPE2 的低水平表達(dá)與腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，如HCC 細(xì)胞系中TIPE2 過表達(dá)會抑制Rac1 和減少F-肌動蛋白聚合，減少MMP-9和尿激酶型纖溶酶原激活劑（uro‐kinase plasminogen activator，uPA）的表達(dá)，最終減少腫瘤的轉(zhuǎn)移和侵襲［36］。另外，TIPE2 過度表達(dá)，減少了 LPS 誘導(dǎo)的 TNF-α 對 MMP-13/MMP-3 的上調(diào)，減少了細(xì)胞轉(zhuǎn)移和胞外信號相關(guān)激酶（extracellular signal-related kinase，ERK）1/2、NF-κB 活化，從而抑制 TNF-α 誘導(dǎo)的肝細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移［37］。WANG 等［38］發(fā)現(xiàn)丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）編碼的非結(jié)構(gòu)蛋白5A（non-structural protein 5A，NS5A）相互作用并誘導(dǎo)TIPE2 的降解，導(dǎo)致HCV 誘導(dǎo)的肝細(xì)胞癌發(fā)展。

膠質(zhì)瘤組織和細(xì)胞也發(fā)現(xiàn)有較低水平的TIPE2表達(dá)。TIPE2 過度表達(dá)能夠?qū)е履z質(zhì)瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、侵襲和EMT 被抑制，其作用機制為抑制缺氧誘導(dǎo)的Wnt/β-catenin 級聯(lián)的組成成分，如β-catenin、cyclinD1 和 c-myc 等組分的上調(diào)［39］。在前列腺癌中也發(fā)現(xiàn)TIPE2 水平下調(diào)和表達(dá)恢復(fù)，其作用機制是通過抑制PI3K/Akt信號傳導(dǎo)來減少細(xì)胞轉(zhuǎn)移、侵襲和EMT［40］。與正常胃黏膜上皮細(xì)胞相比，胃癌細(xì)胞中TIPE2 表達(dá)下調(diào)甚至檢測不到，如讓TIPE2 過表達(dá)，TIPE2 通過抑制 Akt 減少 PI3K/Akt/GSK3β/βcatenin 信號通路GSK3β 的激活，從而減少胃癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲［41］。體外結(jié)果也證實TIPE2表達(dá)與胃炎向胃癌的進(jìn)展呈負(fù)相關(guān)，并且發(fā)現(xiàn)TIPE2上調(diào)p27的表達(dá)是其抑制腫瘤活性的潛在機制。另外，在胃癌組織中幾乎檢測不到TIPE2，這提示TIPE2 可能成為胃癌診斷、進(jìn)展的低豐度生物標(biāo)志物［42］。TIPE2可通過Akt/GSK-3β 信號傳導(dǎo)和蛋白酶體依賴的方式解除對 EMT 標(biāo)記物（如 Snail1，Snail2/Slug 和Zeb1）的調(diào)控，進(jìn)而發(fā)揮其在胃癌中的抗轉(zhuǎn)移作用［43］。TIPE2 的表達(dá)抑制了胃癌細(xì)胞生長并通過激活內(nèi)在凋亡通路和抑制Akt 及ERK1/2 信號來誘導(dǎo)體內(nèi)外細(xì)胞的凋亡［44］。腫瘤細(xì)胞TIPE2表達(dá)顯著下調(diào)，且TIPE2 表達(dá)水平的增加與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和臨床晚期呈負(fù)相關(guān)。TIPE2 的過度表達(dá)減少了腫瘤細(xì)胞的集落形成、轉(zhuǎn)移和侵襲，并通過降低Rac1、F-actin的聚合活性和VEGF 的表達(dá)，使腫瘤侵襲性和血管生成顯著降低［45-46］。

最近研究發(fā)現(xiàn)，TIPE2 在乳腺腫瘤組織和細(xì)胞中表達(dá)下調(diào)，并且TIPE2 在體內(nèi)外的過度表達(dá)抑制了腫瘤生長，還通過抑制EMT 來減少乳腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲。TIPE2 對乳腺癌細(xì)胞β-catenin、細(xì)胞周期蛋白 D1、c-myc、p-p38、p-Akt 有抑制作用［47］。TIPE2 也能通過增強免疫反應(yīng)和 IFN-γ、TNF-α 的分泌抵抗腫瘤，顯著降低乳腺癌細(xì)胞的增殖、生長和轉(zhuǎn)移［48］。TIPE2 在外周 T 淋巴瘤和彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）中表達(dá)上調(diào)。生發(fā)中心B 細(xì)胞（germinal centre B-cell，GCB）型 DLBCL 中 TIPE2 的上調(diào)明顯高于非 GCB 型DLBCL，表明TIPE2可作為改善預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)［49］。TIPE2 可調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophages，TAM）與皮膚鱗狀細(xì)胞癌（skin squa‐mous cell carcinoma，SCC）之間的相互作用，巨噬細(xì)胞TIPE2的下調(diào)極大地影響了與SCC 細(xì)胞共培養(yǎng)時的表型修飾，并且具有高TIPE TAM 的患者與較差的五年生存率有關(guān)［50］。

4 TIPE3與腫瘤

4.1 TIPE3 的表達(dá)、定位 TIPE3 和其他 3 個家族成員相比，具有高度的結(jié)構(gòu)和序列同源性，但關(guān)于它的生物學(xué)功能報道較少［4］。TIPE3 結(jié)構(gòu)也含有大疏水腔的 TH 折疊，由 7 個 α 螺旋組成，其中 6 個與TIPE2 相似，另一個被命名為 NT 區(qū)域，其具有 19 個氨基酸序列獨特的N-末端螺旋［7］。TIPE3 蛋白主要在上皮衍生的分泌細(xì)胞中表達(dá)，且表達(dá)水平不同，包括腎上腺、心肌、結(jié)腸、腎、肺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元、胰島、前列腺上皮、呼吸氣管、小腸、胃、睪丸和子宮。然而，在食道和骨骼肌中并未發(fā)現(xiàn)其表達(dá)［51］。

TIPE3 分布在整個細(xì)胞質(zhì)中，在細(xì)胞膜上濃度很高。TIPE3 的核定位可增加磷脂酰肌醇-4，5 二磷酸［Phosphatidylinositol-4，5-bisphosphate，PtdIns（4，5）P2］的核水平，作為轉(zhuǎn)移蛋白質(zhì)可結(jié)合并轉(zhuǎn)移脂質(zhì)第二信使PtdIns（4，5）P2，因此被認(rèn)為是脂質(zhì)傳感器或脂質(zhì)呈遞蛋白。因磷酸肌醇水平在大多數(shù)癌癥中高度上調(diào)，TIPE3 可能在腫瘤發(fā)生和炎癥變化中發(fā)揮重要作用。TIPE3 在細(xì)胞環(huán)境中是通過升高PtdIns（4，5）P2 和 PtdIns3，（4，5）P3 水平來促進(jìn)腫瘤發(fā)生［7］。TIPE3 中的 NT 區(qū)可能與其促腫瘤活性有關(guān)，因為TIPE3的缺失逆轉(zhuǎn)了其增殖活性，并誘導(dǎo)了肺、膀胱和結(jié)直腸癌細(xì)胞系的細(xì)胞死亡［7］。

4.2 TIPE3 在惡性腫瘤中的作用 TIPE3 在人肺、宮頸、結(jié)腸和食道癌組織中表達(dá)增加；在人星形細(xì)胞瘤、肺癌、肝癌、慢性粒細(xì)胞白血病和來自胃的未分化的癌細(xì)胞系呈中度表達(dá)；在卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、膀胱移行細(xì)胞癌和胃癌細(xì)胞中的表達(dá)很低［51］。在NIH 3T3-HRasV12 小鼠移植瘤模型中，TIPE3 過度表達(dá)促進(jìn)了腫瘤生長，而在TIPE3缺失的小鼠，推遲了致癌物誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生。TIPE3 的TH 結(jié)構(gòu)域中的任何分子改變，都高度影響其脂質(zhì)結(jié)合能力，如PtdIns3，（4，5）P3 水平和 Akt 活化［7］。通過磷酸化信號通路來增加TIPE3 水平，進(jìn)而激活A(yù)kt 和MAPK，這取決于PI3K 和PLC 的活性。最近研究發(fā)現(xiàn)，TIPE3蛋白的亞細(xì)胞定位與NSCLC細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。研究證明，TIPE3 過表達(dá)，定位于細(xì)胞膜上，并通過激活A(yù)kt 和ERK 信號傳導(dǎo)，增加NSCLC 細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移，使其具有致癌作用。TIPE3 的強制胞質(zhì)定位通過失活TIPE3、Akt 和ERK信號抑制細(xì)胞的增殖和遷移，從而發(fā)揮相反的作用［52］。與鄰近的正常組織相比，TIPE3 在乳腺癌組織中過度表達(dá)，并且從導(dǎo)管原位癌到IDC 到淋巴轉(zhuǎn)移癌，TIPE3 的過度表達(dá)與疾病進(jìn)展呈正相關(guān)，這也與人表皮生長因子受體2 的表達(dá)呈正相關(guān)。下調(diào)TIPE3 可顯著減少乳腺癌細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移和侵襲，并且使MMP-2 和uPA 水平升高。體外研究也發(fā)現(xiàn)，TIPE3 過度表達(dá)極大增加了乳腺癌小鼠模型中的腫瘤轉(zhuǎn)移［53］。

5 小結(jié)

TNFAIP8 家族4 種蛋白在不同癌癥中的差異表達(dá)，表明它們有可能成為各種癌癥的診斷、預(yù)后和治療的生物標(biāo)志物。此外，沉默TIPE會抑制細(xì)胞周期、增加細(xì)胞凋亡，從而抑制癌細(xì)胞生長；TIPE1 降低細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的主要作用機制為Rac1和其靶點P65 抑制TIPE1 及c-Jun 氨基末端激酶通路；TIPE2 則可通過激活內(nèi)在凋亡通路和抑制Akt、ERK1/2 信號來誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡；而定位在細(xì)胞質(zhì)上的TIPE3，可失活A(yù)kt 和ERK 信號從而抑制細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移。與其他3種蛋白不同，TIPE2還可增強免疫反應(yīng)以及 IFN-γ、TNF-α 的分泌抵抗腫瘤，從而降低癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。目前，關(guān)于TIPE1 和TIPE3 的研究報道較少，后續(xù)研究應(yīng)多關(guān)注這兩個成員在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的重要作用。另外，TN‐FAIP8家族的蛋白在不同腫瘤中表達(dá)不同，關(guān)于TN‐FAIP8（TIPE）蛋白質(zhì)家族在不同腫瘤發(fā)展中的實際作用應(yīng)進(jìn)行深入研究，使TNFAIP8 家族成員在腫瘤診斷、治療和預(yù)后中起到更重要的作用。