劉珍敏 蔣 莉

四川省成都市第五人民醫(yī)院（四川成都 611130）

關(guān)鍵字：早發(fā)癲癇性腦病；KCNT1基因；離子通道疾??；奎尼丁

早發(fā)癲癇性腦?。╡arly-onset epileptic encephalopathy，EOEE）指新生兒或嬰兒期開始出現(xiàn)的持續(xù)性癇性活動，其癲癇發(fā)作頻繁且難以控制，并且發(fā)作間期可能存在癇性放電，均會導致處于生長發(fā)育中的嬰幼兒的認知、感覺及運動功能受到嚴重損害，甚至死亡[1]。根據(jù)國際抗癲癇聯(lián)盟（International League Against Epilepsy，ILAE）確認的臨床分類，主要包括：早發(fā)性肌陣攣腦病（early myoclonic epileptic encephalopathy，EMEE）、大田原綜合征（Ohtahara syndrome）、嬰兒痙攣癥（West syndrome）、Dravet綜合征（Dravet syndrome）、嬰兒癲癇伴游走性局灶性發(fā)作（epilepsy of infancy with migrating focal seizures，EIMFS）以及部分不符合現(xiàn)有已知癲癇綜合征的非綜合征性EOEE[2]。癲癇發(fā)病機制極其復雜，但大約70%的癲癇與遺傳因素相關(guān)。兒童癲癇，特別是EOEE 與遺傳因素更為密切[3]。隨著近年基因檢測技術(shù)提高，癲癇遺傳學也得到進一步發(fā)展。目前已有研究發(fā)現(xiàn)，EOEE與57個基因有關(guān)，包括ARX、STXBP1、SCN1A、KCNQ2、SCN8A、KCNT1、GABRA1及DNM1等基因[4]。現(xiàn)報告1例KCNT1基因變異所致的EOEE患兒，并復習相關(guān)文獻。

1 臨床資料

患兒，女，2歲7月齡。生后10天左右無明顯誘因出現(xiàn)抽搐，表現(xiàn)為四肢不對稱強直，有時伴陣攣性抖動，左右不對稱，口唇輕微發(fā)紺，持續(xù)數(shù)秒鐘自行緩解。生后1月余，患兒抽搐發(fā)作頻繁，日發(fā)作10余次，2月齡時因反復抽搐20余天就診于外院。就診時，患兒抽搐表現(xiàn)基本同前；完善頭顱磁共振成像（MRI）及CT 均未見異常；腦脊液生化、常規(guī)、培養(yǎng)未見異常；腦電圖各導聯(lián)均可見尖慢波及棘慢復合波，以左側(cè)額、中央?yún)^(qū)，右側(cè)額、顳區(qū)相對明顯，左右不對稱?？紤]診斷早發(fā)型嬰兒肌陣攣性腦病、癲癇、重癥肺炎伴呼吸衰竭、貧血。曾先后予以哌拉西林、他唑巴坦、泰能、倍能抗感染，丙戊酸鈉、氯硝西泮、苯巴比妥抗癲癇，左卡尼丁補充肉堿，免疫球蛋白支持治療，病情好轉(zhuǎn)出院。出院后患兒繼續(xù)口服丙戊酸鈉、左乙拉西坦，但癲癇發(fā)作控制情況不佳，仍有局灶性癇性發(fā)作，發(fā)作次數(shù)較前更為頻繁，每日成簇發(fā)作，10～20次不等，并逐漸出現(xiàn)雙側(cè)眼球水平震顫、眼瞼眨動、四肢時有陣攣時強直，有時伴呼吸促、面色潮紅等表現(xiàn)。患兒自新生兒期起反復肺部感染，曾多次住院，經(jīng)抗感染及對癥治療后可好轉(zhuǎn)，期間有較頻繁癲癇發(fā)作。患兒系G2P1，38周順產(chǎn)，出生體質(zhì)量2.9 Kg；母孕期有妊娠糖尿病，未服藥，血糖控制情況不詳?；純撼錾窡o特殊。無類似疾病家族史；否認父母近親婚配史。體格檢查：體質(zhì)量10 kg，表情呆滯，反應差；不能抬頭、豎頸，不會翻身、獨坐，不能“咿咿呀呀”發(fā)音；不追光、追物；咽反射存在，咽部稍充血，雙肺呼吸音較粗，可聞及濕羅音；心、腹無異常；四肢肌力降低，肌張力增高，雙側(cè)巴氏征陽性。

患兒1歲5月齡曾行顱腦MRI示幕上重度腦萎縮表現(xiàn)。曾多次查血常規(guī)、血糖、肝腎功能、電解質(zhì)等檢查未見異常；2歲3月齡行血尿代謝篩查無異常。；2歲5 月齡行生酮飲食治療3 個月，但控制癲癇發(fā)作基本無效。經(jīng)醫(yī)學倫理審核及家屬知情同意后，于2歲3月齡完善癲癇相關(guān)基因檢測，行家系全外顯子組檢測，并對變異位點行Sanger 測序驗證。結(jié)果顯示，患兒KCNT1基因新發(fā)雜合錯義變異（染色體位置：chr9：138656882），變異基因為NM_020822.2：c.1041G＞C（p.Glu347Asp），提示為EOEE 14型。父母雙方該位點均無異常，見圖1。該位點的致病性目前已有報道[5]。

患兒基因檢查后（2歲10月齡）開始予奎尼丁口服抗癲癇治療，仍有局灶性癲癇發(fā)作，但每日發(fā)作次數(shù)明顯減少，情況最好時一天內(nèi)只有幾次局灶性發(fā)作。期間門診隨訪心電圖未見到長Q-T間期。

2 討論

本例患兒癲癇發(fā)作自新生兒期起病，伴有精神運動發(fā)育異常，腦電圖見癲癇波，多種抗癲癇藥及生酮飲食治療效果差，加用鉀離子通道阻滯劑后可見較明顯的抗癲癇效果。行癲癇相關(guān)基因檢測證實為KCNT1基因變異，故可根據(jù)早發(fā)性癲癇性腦病基因分型明確診斷為KCNT1基因變異相關(guān)EOEE 14型。

KCNT 1基因與EOEE 的關(guān)系密切。人類KCNT 1基因位于染色體9q34.3，由31個外顯子組成，該基因被轉(zhuǎn)錄成4.7 kb的mRNA，編碼138 kDa的蛋白質(zhì)，在神經(jīng)系統(tǒng)中（除胼胝體和黑質(zhì)外）高度表達，于2000年首次被描述[6]。KCNT 1蛋白由6 個疏水跨膜片段（S1～S6）組成，其孔環(huán)位于S5和S6之間；有一個大的胞內(nèi)羧基末端區(qū)域，包含串聯(lián)的RCK結(jié)構(gòu)域和一個NAD+結(jié)合結(jié)構(gòu)域。KCNT1基因編碼Na+門控的K+通道亞基（含有1 235個氨基酸殘基），是目前已知的最大的鉀通道的亞基[7]。KCNT1基因變異導致癲癇發(fā)作的原理可能是當其變異后，抑制性神經(jīng)元間K+電流的增強導致超極化時間延長，使致神經(jīng)元興奮和抑制發(fā)生失衡[8]。

圖1 基因測序圖

KCNT 1基因變異相關(guān)癲癇以常染色體顯性遺傳方式遺傳。但鑒于癲癇表現(xiàn)型和基因型關(guān)系的復雜性，同一變異基因可引起不同的臨床表型，不同基因變異的表型也可能是相似的[9]。KCNT 1基因變異所致癲癇多見于2 種臨床表型，即嬰兒癲癇伴游走性局灶性發(fā)作（epilepsy of infancy with migrating focal seizures，EIMFS）和常染色體顯性遺傳性夜間額葉癲癇（autosomal dominant nocturnal frontal epilepsy，ADNFLE），但也可較少的見于其他癲癇表現(xiàn)型包括嬰兒痙攣癥、大田原綜合征、早期肌陣攣性腦病等[10]。

EIMFS 在1995 年首次報道[11]，多在生后6 月齡內(nèi)起病，出現(xiàn)頻繁、游走性局灶性發(fā)作EOEE；其腦電圖為多灶性起源的局灶性發(fā)作；患兒智力、運動發(fā)育嚴重落后或倒退，對抗癲癇藥物療效不佳，往往預后不良[12]。已發(fā)現(xiàn)EIMFS 與包括KCNT1在內(nèi)的8 個基因變異有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，EIMFS 可由其他癲癇綜合征演變而來。曾有報道1例早期肌陣攣腦病演變?yōu)閶雰浩谶w移性部分性發(fā)作患兒，在生后40日齡時因有頻繁且不穩(wěn)定的肌陣攣運動、打嗝、腦電圖中的抑制-爆發(fā)模式，被診斷為EMEE；然而在72 日齡時，24 小時的視頻腦電圖出現(xiàn)交替的局灶性強直發(fā)作，發(fā)作間期腦電圖顯示雙側(cè)中央、顳葉和枕區(qū)多個游走性局灶性棘波，符合EIMFS[13]。結(jié)合本例患兒，生后因肌陣攣性發(fā)作起病，考慮為EMEE，后出現(xiàn)新的頻繁局灶性發(fā)作表現(xiàn)，期間口服多種抗癲癇藥及生酮飲食治療效果差，有嚴重發(fā)育落后，考慮與之有類似演變的可能性大，但因家屬不愿隨訪腦電圖，導致患兒后期腦電改變的情況缺失。本例患兒缺乏首次癲癇發(fā)作時頭顱影像結(jié)果，但后期患兒顱腦MRI 出現(xiàn)重度腦萎縮改變，考慮這可能與癲癇頻繁發(fā)作造成的驚厥性腦損傷有關(guān)[14]。

ADNFLE 多始于兒童時期，是一種引起夜間頻繁、劇烈、刻板且短暫發(fā)作的癲癇，可能合并認知障礙和精神疾病，自1995 年首次報道其第一個致病基因以來，目前已發(fā)現(xiàn)其與包括KCNT 1在內(nèi)的多個基因變異有關(guān)（CHRNA 4、CHRNB 2、CHRNA 2、KCNT 1、DEPDC 5、CRH等）[15]。有研究稱，KCNT 1變異的ADNFLE 患兒發(fā)病年齡較小，更易合并智力、運動及全面發(fā)育障礙，更易發(fā)展為難治性癲癇，且治療預后較差[16]。

KCNT 1基因變異所致癲癇對常規(guī)抗癲癇藥不敏感，生酮飲食控制癲癇發(fā)作的效果亦不理想。目前被用于抗心律失常和抗瘧疾的藥物奎尼丁，能夠抑制因KCNT 1變異導致鉀離子通道功能增益引起的癲癇發(fā)作，從而達到治療效果，可成為治療KCNT1相關(guān)癲癇的方法。研究者在非洲爪蟾卵母細胞的體外研究中已證明奎尼丁的作用；同時還發(fā)現(xiàn)，EIMFS 和ADNFLE分別起病于嬰兒早期和兒童中期，發(fā)病年齡差異導致變異產(chǎn)生的功能增益水平也出現(xiàn)差異，即EIMFS所引起鉀離子通道的功能增益大于ADFLE，這可能解釋為何EIMFS在早期就表現(xiàn)出難治性、多灶性的癲癇發(fā)作；而ADNFLE 所致的變化可能不足以引起早期癲癇發(fā)作，直到發(fā)育后期，更成熟的大腦可能將KCNT1功能增強的興奮信號潛在地將局限于額葉網(wǎng)絡(luò)，從而表現(xiàn)為夜間額葉癲癇[17]。在此類KCNT1基因變異相關(guān)癲癇的治療中，研究者們對奎尼丁治療的評價褒貶不一。曾有報道1 例KCNT 1錯義變異EIMFS 患兒經(jīng)奎尼丁7 個多月治療，癲癇發(fā)作頻率明顯降低（期間有4 個月以上沒有癲癇發(fā)作），且精神運動發(fā)育得到改善[18]。也有報道2 例KCNT 1變異癲癇患者，其中1 例診斷為EIMFS 患兒通過奎尼丁治療后發(fā)作頻率降低80%，而另1例起病年齡早且同時表現(xiàn)為嚴重夜間局灶性發(fā)作和繼發(fā)性全身性發(fā)作的患兒并沒有改善[19]。4例KCNT1變異癲癇患者經(jīng)奎尼丁治療后，僅1例EIMFS患兒的癲癇發(fā)作減少50%以上，其中1例患兒還出現(xiàn)心律失常[20]。6例KCNT1變異致ADNFLE患者行口服奎尼丁治療后，有2例QT間期延長（血清奎尼丁水平遠低于治療水平），4 例未出現(xiàn)不良反應，但癲癇發(fā)作無明顯減少[21]?？梢?，奎尼丁作用于多個鉀離子通道（包括心臟的鉀離子通道），可能導致長QT 間期并導致心臟驟停，即使在血清濃度較低的情況下，也能觀察到劑量限制性心臟不良反應。

研究認為，正是由于奎尼丁有使QT 間期延長的嚴重不良反應，會限制其使用劑量，從而不能達到治療性血清濃度[22]。即使達到治療血清水平，奎尼丁也可能不能很好地穿透血腦屏障，不能起到調(diào)節(jié)大腦中的通道活動的作用。但年齡或許是影響奎尼丁治療效果的因素之一。研究顯示，年齡越小可能對奎尼丁的治療反應越好；回顧分析8例接受奎尼丁治療的KCNT1變異相關(guān)癲癇患兒，發(fā)現(xiàn)4歲以下患兒對奎尼丁治療均有反應，而4歲以上患兒均無反應[23]。本例患兒自予奎尼丁治療后，每日發(fā)作次數(shù)減少，提示其對奎尼丁治療可能有反應。但目前患兒2歲7個月，不除外發(fā)作減少系EIMFS 自然病程發(fā)展至第三階段出現(xiàn)的放電耗竭所致[14]，故奎尼丁的療效評估值得考究。另外，還需進一步動態(tài)復查腦電圖客觀評估及監(jiān)測心電圖避免心律失常。

綜上，EOEE 起病早，對常規(guī)抗癲癇藥治療效果較差。近年來，高通量DNA 測序技術(shù)的進步極大地促進了癲癇潛在遺傳元兇的檢測，如能在早期對這類癲癇患兒行相關(guān)基因檢測，快速識別基因變異，則對其診斷、治療、預后及評估再生育風險均有重大意義。