黃海霞 符躍強(qiáng) 白 科 周 昉 陳應(yīng)富 黨紅星 李 靜

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科 兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 國(guó)家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 兒童發(fā)育重大疾病國(guó)家國(guó)際科技合作基地 兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（重慶 400014）

膠質(zhì)纖維酸性蛋白星形細(xì)胞?。╣lial fibrillary acidic protein astrocytopathy，GFAP-A）是一組累及腦膜、腦、脊髓和視神經(jīng)的神經(jīng)綜合征，臨床上常以發(fā)熱、頭痛、腦病、脊髓炎、視力異常等為主要表現(xiàn)。2016年美國(guó)梅奧醫(yī)院首次報(bào)道[1]，其后較多成人GFAP-A被報(bào)道[2-5]，但兒童病例報(bào)道少，其臨床特點(diǎn)有待進(jìn)一步明確。本文報(bào)道1 例GFAP-A 患兒的臨床資料，并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以探討兒童GAFP-A 的臨床特點(diǎn)。

1 臨床資料

患兒，女，10歲2個(gè)月，因發(fā)熱8天、意識(shí)障礙3天收入重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科。患兒于入院前8天出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫39.6 ℃，經(jīng)口服退熱藥及感冒藥仍反復(fù)發(fā)熱。入院前3天，患兒訴頭痛，能忍受，并出現(xiàn)嗜睡、幻覺(jué)。入院前2天因咳嗽、呼吸困難，于外院就診住院。查血常規(guī)白細(xì)胞9.88×109/L，紅細(xì)胞4.78×1012/L，血小板362×109/L，中性粒細(xì)胞61.4%，淋巴細(xì)胞28.5%，C反應(yīng)蛋白（CRP）＜0.5 mg/L；腦脊液白細(xì)胞60×106/L，淋巴細(xì)胞0.97，糖2.7 mmol/L，蛋白0.81 g/L，氯111.8 mmol/L。頭顱、胸部CT平掃未見(jiàn)異常。外院診斷為病毒性腦炎、上呼吸道感染，予以靜脈輸注甘露醇降顱壓，阿昔洛韋抗病毒，頭孢曲松抗感染，病情無(wú)改善。入院前1天患兒出現(xiàn)尿儲(chǔ)留，入院前8小時(shí)出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍、氧飽和度下降至80%，予鼻導(dǎo)管吸氧后緩解，心率、血壓無(wú)下降，轉(zhuǎn)入重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院急診科。當(dāng)時(shí)患兒昏迷狀，呼吸淺表、不規(guī)則，血?dú)夥治鍪径趸挤謮?3 mmHg，血鈉124 mmol/L，氧分壓93 mmHg。予氣管插管，并收入重癥醫(yī)學(xué)科。患兒G4P2，足月自然分娩，出生體質(zhì)量3.0 kg，母親孕期健康?；純杭韧】?，生長(zhǎng)發(fā)育同正常同齡兒；無(wú)自身免疫疾病及腫瘤家族史。

入院體格檢查：營(yíng)養(yǎng)好，體質(zhì)量30 kg，鎮(zhèn)靜狀態(tài)，面容未見(jiàn)異常，心肺腹無(wú)異常，頸抵抗陽(yáng)性，雙側(cè)巴氏征陰性，肌力無(wú)法評(píng)估，肌張力不高。實(shí)驗(yàn)室檢查：肝腎功能、心肌標(biāo)志物、血氨、乳酸、抗心磷脂抗體、補(bǔ)體C 3、補(bǔ)體C 4 均無(wú)異常；血游離三碘甲狀腺原氨酸2.53 pmol/L，抗甲狀腺球蛋白抗體85.1 IU/mL，抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體63.9 IU/mL，游離甲狀腺激素?zé)o異常。血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)及腦脊液培養(yǎng)未見(jiàn)異常。血及腦脊液病原學(xué)檢查（EB 病毒、單皰病毒、柯薩奇病毒、腸道病毒71、麻醉病毒、肺炎支原體、流感病毒）均陰性；結(jié)核干擾素陰性；抗核抗體1:100，抗SS-A抗體（+），抗Ro-52抗體（++），抗線粒體抗體M2型（+）。血及腦脊液血清水通道蛋白4（AQP4）抗體、抗髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體（MOG）抗體、抗髓鞘堿性蛋白（MBP）抗體均為陰性。血及腦脊液自身免疫性周?chē)窠?jīng)病抗體陰性。血抗谷氨酸受體（NMDA型）抗體，抗谷氨酸受體（AMPA1、AMPA2型）抗體、抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1（LGI 1）抗體、抗γ-氨基丁酸B型受體（GABAB）抗體、抗接觸蛋白關(guān)聯(lián)蛋白2（CASPR2）抗體為陰性，血免疫球蛋白G4無(wú)異常。胸片、肝膽胰脾超聲未見(jiàn)異常。

患兒入院時(shí)有驚厥發(fā)作，表現(xiàn)為雙目凝視，牙關(guān)緊閉、四肢肌張力增高，予以止驚處理后緩解，未再發(fā)作。即刻查血鈉123 mmol/L，予補(bǔ)鈉后復(fù)查血鈉無(wú)異常。入院后患兒無(wú)發(fā)熱，血常規(guī)白細(xì)胞10.54×109/L，紅細(xì)胞4.22×1012/L，血小板403×109/L，中性粒細(xì)胞74%，淋巴細(xì)胞25%，CRP ＜ 8 mg/L；腦脊液細(xì)胞總數(shù)136×106/L，淋巴細(xì)胞0.42，糖2.18 mmol/L，蛋白0.9 g/L，氯117.6 mmol/L?；純河枰院粑鼨C(jī)輔助呼吸；5%甘露醇5 mL/(kg·次)，每6小時(shí)1次靜脈輸注；頭孢唑肟50 mg/(kg·次)，每天2次靜脈輸注抗感染。入院第3 天，患兒昏睡狀態(tài)，咳嗽、吞咽反射弱，四肢肌力0 級(jí)。入院第6 天頭顱MRI 示雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、丘腦異常信號(hào)，見(jiàn)圖1。腦電圖示鎮(zhèn)靜狀態(tài)下背景呈0.5～6.0 Hz混合活動(dòng)，時(shí)見(jiàn)兩側(cè)前額區(qū)高幅δ活動(dòng)。因考慮病毒性腦炎可能，予阿昔洛韋7 天抗病毒治療；靜脈滴注丙種球蛋白1 g/(kg·d)，連續(xù)4天支持治療；甲基潑尼松龍40 mg/d，每天1次抗炎治療。患兒病情有所緩解，入院第10 天，患兒意識(shí)狀態(tài)轉(zhuǎn)為嗜睡，呼之能睜眼，能點(diǎn)頭表達(dá)意愿，能聽(tīng)懂指令活動(dòng)上肢，肌力較前好轉(zhuǎn)，雙上肢肌力3～4級(jí)，雙下肢肌力1級(jí)。入院第21 天，脊髓MRI 示胸段部分脊膜及部分神經(jīng)根線狀強(qiáng)化，見(jiàn)圖2。腦脊液及血液膠質(zhì)纖維酸性蛋白IgG抗體（GFAP-immunoglobulin G，GFAP-IgG）均陽(yáng)性?；純涸\斷為自身免疫性GFAP-A。除外激素禁忌證后，予以靜脈輸注甲基潑尼松龍沖擊治療500 mg/d，連續(xù)3天；后改為口服醋酸潑尼松龍60 mg/d，qd?；純翰∏檩^前改善明顯。入院第28天，患兒呼吸機(jī)撤機(jī)成功。入院第30天，患兒轉(zhuǎn)入神經(jīng)內(nèi)科普通病房。改為口服醋酸潑尼松片，25 mg/次，每12小時(shí)1次；后逐漸減至35 mg/次，qd。住院第62天出院，出院時(shí)神清，咳嗽、吞咽功能可，大小便無(wú)異常，肌張力無(wú)異常，雙上肢肌力無(wú)異常，雙下肢肌力Ⅲ級(jí)。

圖1 患兒入院第6 天頭顱MRI 表現(xiàn)

圖2 患兒入院21 天脊髓MRI 表現(xiàn)

2 討論

2016 年梅奧醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)免疫實(shí)驗(yàn)室描述了一種新發(fā)現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病，即GFAP-A，并指出GFAP-IgG可以作為其特異性生物標(biāo)志物[1]。根據(jù)梅奧診所發(fā)布的數(shù)據(jù)，GFAP-A的發(fā)病率并不低于抗NMDAR腦炎及AQP4陽(yáng)性的視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病[5]。迄今為止，國(guó)際上已經(jīng)有不同研究者對(duì)自身免疫性GFAP-A的報(bào)道，但大多為成人。

本例GFAP-A 為10 歲女性兒童，以發(fā)熱起病，病程早期出現(xiàn)呼吸困難、尿儲(chǔ)留，其后出現(xiàn)進(jìn)行性意識(shí)障礙及驚厥，頭痛不明顯，病初考慮病毒性腦炎可能，給予抗感染治療無(wú)效，且相關(guān)病原學(xué)檢查未見(jiàn)異常，顱內(nèi)感染證據(jù)不足。患兒病程中有幻視表現(xiàn)，腦脊液示細(xì)胞總數(shù)及蛋白增高，而糖及氯化物正常，考慮免疫性因素或脫髓鞘疾病可能，故征得家屬同意后，經(jīng)驗(yàn)性地予以丙種球蛋白及小劑量激素治療，同時(shí)完善抗體及影像學(xué)檢查。頭顱MRI示雙側(cè)丘腦及基底節(jié)病變，脊髓平掃加增強(qiáng)示胸段部分脊膜及部分神經(jīng)根線狀強(qiáng)化，提示自身免疫性GFAP-A 可能。最終腦脊液及血清中均檢測(cè)到GFAP-IgG得以確診。

檢索國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2020年3月，以“GFAP astrocytopathy”為“Keywords/Abstract”檢索PubMed與Medline，以“自身免疫性膠質(zhì)纖維酸性蛋白星形膠質(zhì)細(xì)胞病”檢索萬(wàn)方及維普數(shù)據(jù)庫(kù)，仔細(xì)閱讀文獻(xiàn)后篩選出 7篇英文文獻(xiàn)[4-10]、1篇中文文獻(xiàn)[11]，共18例血清或腦脊液GFAP-IgG陽(yáng)性患兒，但文獻(xiàn)中1例患兒無(wú)具體描述，4例患兒僅血清GFAP-IgG陽(yáng)性，而腦脊液GFAP-IgG陰性，結(jié)合其臨床表現(xiàn)、影像學(xué)結(jié)果，不符合GFAP-A診斷，故排除。余13例加本例患兒，共14例GFAP-A兒童患者。

14 例患兒中男性8 例、女性6 例，發(fā)病年齡為6～15 歲。其中1 例（7.1%）為單純皰疹病毒性腦炎數(shù)月后出現(xiàn)精神病癥狀，13 例（92.8%）有腦膜腦炎癥狀，5例（35.7%）合并有脊髓炎癥狀，1例（7.1%）有視力模糊，提示兒童GFAP-A 最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)為腦膜腦炎伴或不伴脊髓炎，與成人相似[1]。14例患兒中有13 例獲得腦脊液標(biāo)本。腦脊液檢測(cè)顯示，大多為炎性改變（11例，84.6%），蛋白水平升高，嚴(yán)重者＞250 mg/dL，細(xì)胞總數(shù)也有不同程度的增高。GFAP-A患者M(jìn)RI 顯示為多發(fā)病灶，最常見(jiàn)的是沿中線結(jié)構(gòu)分布T 2 加權(quán)像上高信號(hào)的病灶，增強(qiáng)后可見(jiàn)病灶強(qiáng)化[1,10]。而本組14例患兒中，10例MRI提示異常，其中最常見(jiàn)的是腦膜脊膜強(qiáng)化（7例50%），其次為腦實(shí)質(zhì)或脊髓病灶強(qiáng)化（4例28.6%）。GFAP-A患者最特異性的MRI 改變?yōu)榇怪庇谀X室的腦白質(zhì)血管樣放射強(qiáng)化，成人可見(jiàn)于40%～50%的患者[2]，與之不同的是，本組14例患兒中僅1例（7.1%）顯示腦室周?chē)派錉顝?qiáng)化。由于本組患兒數(shù)量過(guò)少，因此成人與兒童GFAP-A患者是否在影像學(xué)方面存在一定的差異仍需進(jìn)一步研究。

約1/3的GFAP-A成人患者重疊其他自身免疫性疾病相關(guān)的抗體，包括NMADR 抗體、AQP 4 抗體及MOG抗體等[1,10]。在梅奧診所報(bào)道的102例患者中，41例（40.2%）在血清或腦脊液中發(fā)現(xiàn)1種或多種其他共存抗體[5]。本組有4例（28.5%）GFAP-A患兒重疊其他免疫性疾病相關(guān)抗體，與成人患者接近。在本例患兒及另1例國(guó)內(nèi)病例中，血抗核抗體、抗SS-A抗體或類(lèi)風(fēng)濕因子陽(yáng)性，但無(wú)相關(guān)臨床表現(xiàn)支持合并其他自身免疫性疾病[11]。另發(fā)現(xiàn)2 例患兒共存NMDA抗體；余10例未重疊其他自身免疫性疾病相關(guān)抗體[4]。此外，約1/3的成人患者合并腫瘤，如前列腺癌、畸胎瘤等。在梅奧診所報(bào)道的102例患者中發(fā)現(xiàn)35例（34%）患有腫瘤；且在合并腫瘤的患者中66%是在癥狀發(fā)作的2年內(nèi)發(fā)現(xiàn)[5]。本組14例患兒中只有3例提及腫瘤篩查但未見(jiàn)異常，其中1 例患兒隨訪1 年后腫瘤篩查仍為陰性。故確診兒童GFAP-A 后，需要注意自身免疫性疾病及腫瘤疾病的篩查且至少需要超過(guò)2年的隨訪。

目前，GFAP-A 的標(biāo)準(zhǔn)治療方案尚未制定。14 例GFAP-A 患兒大部分接受丙種球蛋白加激素的治療，反應(yīng)良好；病情改善不明顯者，在行血漿置換治療后好轉(zhuǎn)。但仍有少數(shù)患兒對(duì)以上治療反應(yīng)差，需行免疫抑制劑治療。有報(bào)道2例患兒應(yīng)用利妥昔單抗療效良好[4]。但也有報(bào)道1例患兒對(duì)丙種球蛋白加激素治療反應(yīng)差，繼續(xù)每月行丙種球蛋白及口服激素、霉酚酸酯治療，隨訪10 個(gè)月后，病情改善仍不明顯[8]。本組14例GFAP-A患兒中，11例（78.6%）對(duì)一線免疫治療有效，如甲基潑尼松龍、丙種球蛋白、血漿置換；2例（14.2%）對(duì)二線免疫治療有效，如利妥昔單抗、霉酚酸酯等免疫抑制劑?？傮w兒童GFAP-A患者大多治療效果好。另外，約20%～50%患者可能復(fù)發(fā)，需要長(zhǎng)時(shí)間免疫抑制治療，如長(zhǎng)期口服糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑（如霉酚酸酯、硫銼嘌呤、利妥昔單抗和環(huán)磷酰胺等）[2-5,10]。14 例患兒中，僅6 例有隨訪數(shù)據(jù)；其中2 例出院后僅接受口服激素治療，2 例口服激素和利妥昔單抗治療，1 例口服激素和霉酚酸酯治療，1例無(wú)具體描述。隨訪時(shí)間為5～60個(gè)月，中位數(shù)為12個(gè)月，大多預(yù)后好。14例患兒中，13例（92.8%）未復(fù)發(fā)，僅1 例遺留神經(jīng)精神癥狀。兒童GFAP-A 是否復(fù)發(fā)率偏低以及長(zhǎng)期免疫抑制劑的使用方案，需要適當(dāng)臨床研究以評(píng)估。

綜上所述，GFAP-A 是一種新型的神經(jīng)系統(tǒng)免疫疾病。兒童患者以伴或不伴脊髓炎的腦膜腦炎為主要表現(xiàn)；MRI 示腦膜脊膜強(qiáng)化、多發(fā)高信號(hào)病灶、腦室周?chē)派錉顝?qiáng)化，或神經(jīng)根強(qiáng)化；需在除外顱內(nèi)感染的同時(shí)，完善腦脊液GFAP-IgG 檢查以明確診斷。GFAP-A可用丙種球蛋白、激素沖擊治療，若改善不明顯，可考慮使用血漿置換或免疫抑制劑，大多預(yù)后良好。另外，GFAP-A 患兒需要篩查并隨訪有無(wú)其他自身免疫性疾病或腫瘤性疾病，且至少2年。