胡恕香 黃燕茹 李 培 蔡慧強 李文潔 彭桂蘭

廈門大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院 1.兒童神經(jīng)康復(fù)科，2.中心實驗室 (福建廈門 361003)

關(guān)健詞：Segawa?。欢喟桶?；肌張力障礙；TH基因

多巴反應(yīng)性肌張力障礙（dopa-responsive dystonia，DRD）是一組臨床表現(xiàn)及基因表型均具有異質(zhì)性的遺傳病，其主要特征為肢體起病、具有日間波動性的肌張力障礙，對多巴胺治療反應(yīng)良好[1]。由三磷酸鳥苷環(huán)化水解酶l（guanosine triphosphate cyclohydrolase 1，GCH1）基因變異導(dǎo)致的Segawa病最為常見。酪氨酸羥化酶（tyrosine hvdroxvlase，TH）基因變異、墨蝶呤還原酶（sepiapterin reductase，SPR）基因變異等均可導(dǎo)致DRD[2-3]。

DRD 通常在嬰兒期至12 歲間發(fā)病，平均發(fā)病年齡6 歲。但早期，尤其是嬰幼兒期由于癥狀不典型易被誤診為腦癱、發(fā)育遲緩及其他類型的肌張力障礙，導(dǎo)致延誤疾病治療，經(jīng)受各種過度的長期康復(fù)治療，甚至遺留明顯的后遺癥[4]。目前相關(guān)文獻(xiàn)中絕大多數(shù)病例為成人、兒童或幼兒。本文報告4 例嬰兒期起病并獲得診斷的DRD，分析其臨床、遺傳特點以及治療和預(yù)后。

1 臨床資料

例1，男，3 個月23 天，因不會抬頭入院?；純喝朐簳r不會抬頭，伴異常姿勢，表現(xiàn)為雙上肢持續(xù)后伸、喜握拳、頭后仰，緊張激動時喜過度用力；追視、追聲差；偶有發(fā)作性動眼危象，表現(xiàn)為雙眼球向內(nèi)或偏向一側(cè)，持續(xù)數(shù)秒到半小時不等。出生史無特殊。無類似家族史。入院體格檢查：頭圍40 cm，體質(zhì)量5.5 kg，神志清，心、肺、腹無明顯異常；興奮時肌張力增高、安靜時肌張力正常或降低，握持反射、側(cè)彎反射陽性；膝腱反射強陽性，踝陣攣陽性，雙側(cè)巴氏征陰性、克氏征陰性，布氏征陰性。

例2，男，6個月28天，以發(fā)現(xiàn)運動發(fā)育落后4個月入院。入院前4個月，患兒肢體自主動作逐漸減少、無力漸加重。患兒入院時抬頭不穩(wěn)，不會翻身，頭易后仰；追視、追聲可。出生史無特殊。無類似家族史。入院體格檢查：頭圍42.5 cm，神清，心肺腹無明顯異常；肌張力障礙，膝腱反射陽性，病理反射未引出。

例3，女，6個月3天，以發(fā)現(xiàn)運動發(fā)育落后3個月入院。臨床表現(xiàn)與例2相似。

例4，男，11月齡，以運動倒退4個月入院?；純?月齡前生長發(fā)育與同齡兒相似，7月齡時已獨坐穩(wěn)。入院前4 個月，患兒肢體自主動作逐漸減少、無力漸加重，入院時已全身松軟、不能抬頭、手口不協(xié)調(diào)，上臉下垂，每次睡醒后癥狀略減輕，隨活動時間延長，無力有所加重；應(yīng)人應(yīng)物能力可。出生史無特殊。無類似家族史。入院體格檢查：頭圍46.5 cm，神清，心、肺、腹無明顯異常；肌張力障礙，膝腱反射陽性，踝陣攣陰性，雙側(cè)巴氏征陰性、克氏征陰性，布氏征陰性。

4 例患兒的血生化、血氨、血乳酸、血串聯(lián)質(zhì)譜、尿氣相質(zhì)譜、常規(guī)染色體檢查均無異常。腦干誘發(fā)電位、視頻腦電圖均無異常。例1 發(fā)作性動眼危象時的同期腦電圖示背景正常，未見癲癇波。4例患兒首次頭顱磁共振成像（MRI）僅表現(xiàn)為腦室稍擴大、腦外間隙略增寬。

為明確病因，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批，并取得家長知情同意后采集患兒的血液標(biāo)本進行全外顯子測序，余家系成員作一代驗證。采用QIAamp DNA 提取試劑盒（QIAGEN 公司）抽提基因組DNA，提取的DNA用Covairs 進行機械打斷并進行末端修復(fù)和A堿基的添加，隨后進行PCR 擴增并連接上接頭序列，經(jīng)Agencourt AMPure XP beads進行2次純化，純化后產(chǎn)物經(jīng)過PCR擴增及2次純化后獲得的最終文庫，對文庫進行定量后，進行雜交、捕獲及純化?；旌衔膸旌笤贜ovaseq 6000測序儀（Illumina Inc,USA）上對基因組外顯子區(qū)域進行測序。對可疑候選突變的位點設(shè)計PCR引物進行擴增及進行Sanger測序驗證。

基因檢測結(jié)果顯示，例1的TH變異位點c.457C＞T遺傳自父親，導(dǎo)致編碼該蛋白的第153 位氨基酸由精氨酸變?yōu)榻K止密碼子，可能造成蛋白提前截短；c.1196C＞T遺傳自母親，導(dǎo)致編碼該蛋白的第399位氨基酸由蘇氨酸變?yōu)榧琢虬彼?；HGMD 中均已有收錄，根據(jù)ACMG 變異致病性判讀指南，均為致病性變異。例2患兒TH變異位點c.698G＞A遺傳自父親，導(dǎo)致編碼該蛋白的第233 位氨基酸由精氨酸變?yōu)榻M氨酸；c.1293+5 G＞C 遺傳自母親，預(yù)計會引起剪接位點發(fā)生改變，使所編碼的蛋白質(zhì)發(fā)生紊亂而喪失其正常功能；HGMD 中均已有收錄，均為致病性變異。例3患兒TH變異位點c.690C＞A遺傳自母親，導(dǎo)致編碼該蛋白的第230位氨基酸由酪氨酸變?yōu)榻K止密碼子，可能導(dǎo)致蛋白提前截短；HGMD 中未見收錄，根據(jù)ACMG 指南為致病性變異；c.880 G＞C 遺傳自父親，導(dǎo)致編碼該蛋白的第294位氨基酸由甘氨酸變?yōu)榫彼幔琀GMD中已收錄，為致病性變異。例4患兒TH變異位點c.739G＞A遺傳自父親，導(dǎo)致編碼該蛋白的第247位氨基酸由甘氨酸變異絲氨酸；c.1293+5G＞C遺傳自母親，同例2；HGMD中均已有收錄，均為致病性變異。見圖1。最終4例患兒均確診為DRD。

患兒確診后均予多巴絲肼片（每片含左旋多巴200 mg，芐絲肼50 mg）口服，初始劑量為每天25 mg，分3～4次，漸加量，即使緩慢加量，每周加12.5～25 mg，仍容易出現(xiàn)易動癥，表現(xiàn)為肢體無目的亂動、扭動，伴或不伴張嘴伸舌。因家長擔(dān)心不良反應(yīng)，依從性欠佳，故前4個月加量緩慢。服藥2周左右，患兒追視、追聲反應(yīng)漸靈敏，每天總量達(dá)到125 mg時，逐漸出現(xiàn)眼手口協(xié)調(diào)動作，抬頭、扶坐、扶站等抗重力運動慢慢改善，易動癥漸消失。例1用藥1個月后動眼危象消失。例1、2、3目前每天總量250 mg，分4次口服。例1、例2已正常上幼兒園，例3運動協(xié)調(diào)能力略差于同齡兒，例3 在19.8 個月時行0～6 歲小兒神經(jīng)心理測試：大運動發(fā)育商（DQ）61，精細(xì)運動DQ 68，適應(yīng)能力DQ 68，語言DQ 83，社會行為DQ 61，總DQ 68。例4服藥第3 天即見效，出現(xiàn)眼手口動作，隨訪到1 歲6 個月，多巴絲肼用量12 mg/(kg·d)，激動時仍有輕微肌張力障礙表現(xiàn)，如左足稍外翻、左上肢稍后伸，繼續(xù)緩慢加量中。例1、例2、例3于2周歲時復(fù)查MRI均無異常。

圖1 4 例患兒基因測序圖

2 討論

DRD 主要表現(xiàn)為癥狀波動性的進行性肌張力障礙，但其表型譜廣泛，許多患者臨床表現(xiàn)不典型，尤其是嬰兒，給診斷帶來一定困難。1998年，DRD被分為兩型：經(jīng)典型DRD和DRD附加癥（DRD-plus）。經(jīng)典型DRD常在10歲內(nèi)發(fā)病，女性多于男性?；純褐橇φ?，常以雙下肢姿勢性肌張力障礙為首發(fā)癥狀，有左側(cè)優(yōu)先受累傾向，可有痙攣性斜頸及帕金森樣表現(xiàn)。DRD-plus 型涵蓋了具有各種不典型癥狀的DRD[5]。DRD-plus在起病年齡、運動系統(tǒng)癥狀及非運動系統(tǒng)癥狀方面均具有不典型性，患兒可早至嬰兒期起病，病情重，具有類似于中樞性癱的體征，如肌張力障礙導(dǎo)致的假性巴彬斯基征，肌張力低下顯著，可有咀嚼、吞咽、構(gòu)音障礙，發(fā)育顯著落后，可有動眼危象，上瞼下垂、刻板樣動作、驚厥（全面性強直-陣攣發(fā)作或肌陣攣發(fā)作），不伴感染的反復(fù)高熱等。相同的基因變異可引起不同的表型，目前認(rèn)為與酶缺乏程度有關(guān)[6]。本組4 例患兒均于嬰兒期起病，前3 例無晝夜波動的進行性肌張力障礙，初期僅肌張力低下，漸出現(xiàn)肌張力障礙表現(xiàn)，因小嬰兒對肌張力的測查不配合，臨床判斷有一定的困難。本組患兒的臨床表現(xiàn)均為全面性發(fā)育落后，大運動發(fā)育落后顯著；例4 略有晝夜波動的規(guī)律，但不典型，主要表現(xiàn)為運動發(fā)育倒退，左側(cè)受累重于右側(cè)；例1 存在動眼危象，表現(xiàn)為眼球固定偏向一側(cè)或均向內(nèi)側(cè)，持續(xù)數(shù)秒到半小時不等，但同期腦電圖未見癲癇波。本組4例患兒隨訪至今均無癲癇及反復(fù)高熱表現(xiàn)。

參與多巴胺合成及循環(huán)的多個酶缺陷都可引起經(jīng)典型DRD 或DRD-plus 型，其編碼基因包括GCH 1基因、TH基因、PTS基因（編碼6-丙酮四氫生物蝶呤合成酶），SPR基因（編碼墨蝶呤還原酶），PCBD基因（編碼蝶呤-4 ɑ-甲胺醇脫氫酶），QDPR基因（編碼二氫蝶呤還原酶）等[7-8]。本組4例患兒均為TH基因復(fù)合雜合變異。

TH基因定位于11p55，包含14個外顯子，其變異導(dǎo)致的DRD 呈常染色體隱性遺傳。TH基因編碼的酪氨酸羥化酶可將酪氨酸轉(zhuǎn)換為多巴胺，參與多巴胺合成。而多巴胺可進一步代謝成高香草酸及3-甲基-4-羥基苯氧乙醇，多巴胺合成減少進一步導(dǎo)致腦脊液中高香草酸及3-甲基-4 羥基苯氧乙醇濃度降低，而酪氨酸和5-羥吲哚乙酸濃度正常。另外，酪氨酸羥化酶還是兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)合成的限速酶[9]，故該酶缺陷可導(dǎo)致廣泛性神經(jīng)功能異常，引起以下臨床表現(xiàn)：①進展性嬰幼兒腦病，表現(xiàn)為運動發(fā)育落后，波動性錐體外系癥狀，動眼危象及植物神經(jīng)癥狀，左旋多巴可減輕上述癥狀，但不一定能完全緩解；②左旋多巴反應(yīng)性嬰幼兒帕金森病，表現(xiàn)為嬰幼兒期起病的嚴(yán)重運動障礙，如帕金森樣癥狀、非癲癇性肌陣攣發(fā)作以及上瞼下垂，左旋多巴對帕金森樣癥狀效果顯著，而2.5%的去氧腎上腺素眼部應(yīng)用后可使上瞼下垂明顯好轉(zhuǎn)；③經(jīng)典型DRD[6-7，10-12]。前兩型歸類于DRDplus型。本組患兒均為DRD-plus型，例1存在動眼危象，例4上眼瞼下垂，對多巴絲肼治療均效果顯著。

治療上，小劑量左旋多巴1～5 mg/(kg·d)對于DRD治療有顯著穩(wěn)定的效果，尤其對于肌張力障礙效果顯著，但對于DRD-plus型的非運動系統(tǒng)臨床表現(xiàn)效果欠佳[13]。在確診的DRD 患兒中多巴胺最大劑量為20 mg/(kg·d)[14]。推薦在服用多巴胺的同時服用多巴胺脫羧酶抑制劑。本組4例患兒均從0.2 mg/(kg·d)左右開始服用多巴絲肼治療，加量過程中，惡心等不良反應(yīng)不明顯，加量到3周左右，均出現(xiàn)張嘴、肢體亂動等異動癥，影響家長信心，對臨床用藥量的精準(zhǔn)判斷困難，肌張力障礙改善慢，但經(jīng)過4個月左右適應(yīng)，異動漸消失，臨床根據(jù)肌張力障礙表現(xiàn)繼續(xù)加量，目前恢復(fù)到正常運動水平的患兒均用量達(dá)20～25 mg/(kg·d)，如有漏服2次，即可表現(xiàn)無力癥狀，呈現(xiàn)明顯的依賴性。文獻(xiàn)報道，隨年齡增加，DRD 患者對左旋多巴的依賴性減少[14]。本組患兒對左旋多巴的依賴性有待進一步隨診觀察。

總之，DRD 雖屬罕見病，但針對基因變異及發(fā)病機制的小劑量多巴胺靶向治療效果好，早診斷、早治療是關(guān)鍵。兒科醫(yī)師尤其是神經(jīng)康復(fù)科醫(yī)師針對全面發(fā)育落后嬰兒需警惕該病，仔細(xì)測查肌張力，如存在肌張力障礙表現(xiàn)，盡早給予遺傳學(xué)檢測便于早期識別該病，避免延誤診斷及過度的康復(fù)干預(yù)，甚至遺留后遺癥。